der er flere forskellige former for højspænding-gated calciumkanaler (HVGCCs). De er strukturelt homologe blandt forskellige typer; de er alle ens, men ikke strukturelt identiske. I laboratoriet er det muligt at skelne dem fra hinanden ved at studere deres fysiologiske roller og/eller inhibering af specifikke toksiner. Højspændingsledede calciumkanaler omfatter den neurale N-type kanal, der er blokeret af Lars-conotoksin GVIA, den R-type kanal (R står for resistent over for de andre blokkere og toksiner, undtagen SNS-482), der er involveret i dårligt definerede processer i hjernen, den nært beslægtede P/K-type kanal, der er blokeret af Lars-agatoksiner, og de dihydropyridinfølsomme L-type kanaler, der er ansvarlige for eksitations-sammentrækningskobling af skelet -, glat-og hjertemuskel og for hormonsekretion i endokrine celler.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
Reference til tabellen findes på Dunlap, Luebke and Turner (1995).
underenhed af lus1edit
det lus1 underenhed pore (~190 kDa i molekylvægt) er den primære underenhed, der er nødvendig for kanalfunktion i HVGCC, og består af de karakteristiske fire homologe i–IV-domæner, der indeholder seks transmembrane kus-helices hver. Underenheden af karrus1 danner den selektive Ca2 + pore, som indeholder spændingsfølende maskiner og lægemiddel-/toksinbindingsstederne. I alt ti underenheder af korp1, der er blevet identificeret hos mennesker: underenheden af lus1 indeholder 4 homologe domæner (mærket I-IV), der hver indeholder 6 transmembrane spiraler (S1–S6). Dette arrangement er analogt med en homo-tetramer dannet af enkeltdomæne underenheder af spændingsstyrede kaliumkanaler (som også hver indeholder 6 TM-spiraler). 4-domænearkitekturen (og flere vigtige reguleringssteder, såsom EF-hånden og ik-domænet ved C-terminalen) deles også af de spændingsstyrede natriumkanaler, som menes at være evolutionært relateret til VGCC ‘ er. Transmembranhelices fra de 4 domæner stiller op for at danne den rigtige kanal; S5–og S6-spiraler menes at beklæde den indre poreoverflade, mens S1-4-spiraler har roller i gating-og spændingsføling (især S4). VGCC ‘ er udsættes for hurtig inaktivering, som menes at bestå af 2 komponenter: spændingsgated (VGI) og calciumgated (CGI). Disse skelnes ved at bruge enten Ba2 + eller Ca2+ som ladningsbærer i den eksterne optagelsesopløsning (in vitro). CGI-komponenten tilskrives bindingen af det Ca2 + – bindende signalprotein calmodulin (CaM) til mindst 1 sted på kanalen, da Ca2+-nul CaM-mutanter afskaffer CGI i L-type kanaler. Ikke alle kanaler udviser de samme regulatoriske egenskaber, og de specifikke detaljer i disse mekanismer er stadig stort set ukendte.
| Type | spænding | List1 underenhed (gen navn) | tilknyttede underenheder | oftest fundet i |
| L-type calciumkanal (“langvarig” aka “DHP-receptor”) | hva (højspændingsaktiveret) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (cacna1c) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel (“Purkinje”) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, eventuelt γ | Purkinje neuroner i lillehjernen / Cerebellar granula celler |
| N-type calcium kanal (“Neurale”/”Ikke-L”) | HVA (høj spænding aktiveret) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, eventuelt γ | i Hele hjernen og i det perifere nervesystem. |
| R-Type calciumkanal (“Rest”) | mellemspænding aktiveret | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, eventuelt γ | Cerebellar granula celler, andre neuroner |
| T-type calcium kanal (“Forbigående”) | lav spænding aktiveret | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
neuroner, celler, der har pacemaker aktivitet, knogle (osteocytter) |
α2δ SubunitEdit
α2δ gen danner to underenheder: α2 og δ (der er både et produkt af det samme gen). De er bundet til hinanden via en disulfidbinding og har en kombineret molekylvægt på 170 kDa. Det er den ekstracellulære glycosylerede underenhed, der interagerer mest med den ekstracellulære glycosylerede underenhed. Underenheden har en enkelt transmembran region med en kort intracellulær del, som tjener til at forankre proteinet i plasmamembranen. Der er 4 liter 2 kg gener:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2(CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
Co-ekspression af kurt2 øger ekspressionsniveauet for underenheden af kurt1 og forårsager en stigning i strømamplitude, hurtigere aktivering og inaktiveringskinetik og et hyperpolariserende skift i spændingsafhængigheden af inaktivering. Nogle af disse virkninger observeres i fravær af beta-underenheden, mens der i andre tilfælde kræves co-ekspression af beta.
underenhederne til LP2-LP1 og LP2-LP2 er bindingsstedet for gabapentinoider. Denne lægemiddelklasse inkluderer to antikonvulsive lægemidler, gabapentin (Neurontin) og pregabalin (Lyrica), der også finder anvendelse til behandling af kronisk neuropatisk smerte. Den karrus2 karrus underenhed er også et bindingssted for den centrale depressiv og angstdæmpende phenibut, ud over handlinger på andre mål.
underenhed af baseline
den intracellulære baseline-underenhed (55 kDa) er et intracellulært MAGUK-lignende protein (Membranassocieret Guanylatkinase) indeholdende et guanylatkinase (GK) domæne og et SH3 (src homology 3) domæne. Guanylatkinasedomænet for den russiske underenhed binder sig til den russiske underenhed I-II cytoplasmatiske sløjfe og regulerer HVGCC-aktivitet. Der er fire kendte gener for den såkaldte underenhed:
- CACNB1 (CACNB1),
- CACNB2 (CACNB2),
- CACNB3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
det er en hypotese, at den cytosoliske immun-underenhed har en vigtig rolle i stabiliseringen af den endelige bas-underenhed og levering af den til cellemembranen ved dens evne til at maskere et endoplasmatisk retikulumretentionssignal i bas-1-underenheden. Den endoplasmatiske retentionsbremse er indeholdt i I–II-sløjfen i den underenhed, der bliver maskeret, når den binder. Derfor fungerer Chr-underenheden oprindeligt til at regulere strømtætheden ved at kontrollere mængden af chr1-underenhed udtrykt ved cellemembranen.
ud over denne menneskehandelsrolle har krorus-underenheden de ekstra vigtige funktioner til regulering af aktiverings-og inaktiveringskinetikken og hyperpolarisering af spændingsafhængigheden for aktivering af underenhedens poreenhed, så mere strøm passerer for mindre depolariseringer. Det er en af de mest almindelige årsager til, at der er tale om en kronisk sygdom, der kan føre til en alvorlig sygdom. En vigtig modulator af kanalens elektrofysiologiske egenskaber fungerer som en underenhed af Den Russiske Føderation.
indtil for ganske nylig blev interaktionen mellem en stærkt konserveret 18-aminosyreregion på den intracellulære linker til den intracellulære linker til den intracellulære forbindelse mellem domæner i og II (Alfa-Interaktionsdomænet, AID) og en region på GK-domænet for den primære underenhed (Alfa-Interaktionsdomæne bindende lomme) anset for at være eneansvarlig for de regulatoriske virkninger af den regulerende underenhed. For nylig, det er blevet opdaget, at SH3-domænet for karrus-underenheden også giver ekstra regulatoriske effekter på kanalfunktionen, åbner muligheden for, at karrus-underenheden har flere regulatoriske interaktioner med karrus1-underenhedens pore. STØTTESEKVENSEN ser desuden ikke ud til at indeholde et endoplasmatisk retikulumretentionssignal, og dette kan være placeret i andre regioner i I–II-underenhedslink til I-II-underenheden.
underenhed af karrusel
underenheden af karrusel er kendt for at være forbundet med VGCC-komplekser i skeletmuskulaturen, men beviserne er ikke entydige med hensyn til andre undertyper af calciumkanal. Den karrus1 underenhed glycoprotein (33 kDa) er sammensat af fire transmembrane spænder helices. Underenheden af karrus1 påvirker ikke menneskehandel og er for det meste ikke forpligtet til at regulere kanalkomplekset. Imidlertid er der også forbundet med AMPA-glutamatreceptorer i forbindelse med 2, 3, 4 og 8.
der er 8 gener til gamma-underenheder:
- L1 (CACNG1),
- L2 (CACNG2),
- L3 (CACNG3),
- L4 (CACNG4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) og
- (CACNG8).
Muskelfysiologidit
når en glat muskelcelle depolariseres, forårsager den åbning af de spændingsstyrede (L-type) calciumkanaler. Depolarisering kan frembringes ved strækning af cellen, agonistbinding af dens G-proteinkoblede receptor (GPCR) eller stimulering af det autonome nervesystem. Åbning af L-type calciumkanal forårsager tilstrømning af ekstracellulær Ca2+, som derefter binder calmodulin. Det aktiverede calmodulinmolekyle aktiverer myosin-lyskædekinase (mlck), som phosphorylerer myosinet i tykke filamenter. Phosphoryleret myosin er i stand til at danne tværbroer med actin tynde filamenter, og den glatte muskelfiber (dvs.celle) sammentrækkes via glidende filamentmekanisme. (Se reference for en illustration af signalkaskaden, der involverer L-type calciumkanaler i glat muskel).
L-type calciumkanaler er også beriget i t-tubuli af strierede muskelceller, dvs.skelet-og hjertemyofibre. Når disse celler depolariseres, åbnes L-type calciumkanaler som i glat muskel. I skeletmuskulatur, den faktiske åbning af kanalen, som mekanisk er lukket til en calciumfrigivelseskanal (aka ryanodinreceptor, eller RYR) i det sarkoplasmatiske retikulum (SR), forårsager åbning af RYR. I hjertemuskel tillader åbning af L-type calciumkanal tilstrømning af calcium ind i cellen. Calcium binder til calciumfrigivelseskanalerne (RYRs) i SR og åbner dem; dette fænomen kaldes “calciuminduceret calciumfrigivelse” eller cicr. Imidlertid åbnes RYR ‘ erne, enten gennem mekanisk gating eller CICR, Ca2+ frigøres fra SR og er i stand til at binde til troponin C på actinfilamenterne. Musklerne trækker sig derefter sammen gennem den glidende filamentmekanisme, hvilket forårsager forkortelse af sarkomerer og muskelsammentrækning.
ændringer i ekspression under udviklingredit
tidligt i udviklingen er der en høj mængde ekspression af T-type calciumkanaler. Under modning af nervesystemet bliver udtrykket af n-eller L-type strømme mere fremtrædende. Som et resultat udtrykker modne neuroner flere calciumkanaler, der kun aktiveres, når cellen er signifikant depolariseret. De forskellige ekspressionsniveauer for lavspændingsaktiverede (LVA) og HØJSPÆNDINGSAKTIVEREDE (HVA) kanaler kan også spille en vigtig rolle i neuronal differentiering. LVA-calciumkanaler bærer en spontan calciumovergang, der kan være nødvendig for, at neuronen kan vedtage en Gabaergisk fænotype såvel som procesudvækst.