Tenofoviralafenamidfumarat: et nyt Tenofovirprodrug til behandling af kronisk Hepatitis B-infektion

abstrakt

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), et nyt prodrug af tenofovir og en potentiel efterfølger af tenofovir, er blevet godkendt i USA og Europa til behandling af unge og voksne med kronisk hepatitis B-infektion. TAF er formuleret til at levere den aktive metabolit til målceller mere effektivt end TDF ved lavere doser og derved reducere systemisk eksponering for tenofovir. Hos patienter med kronisk hepatitis B synes TAF at være lige så effektiv som TDF med lavere knogle-og nyretoksicitet. TAF har de potentielle fordele, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, og monitoreringen kan være mindre intens på grund af den bedre sikkerhedsprofil. Resultater fra 2 store, randomiserede fase 3-undersøgelser efter 48 ugers behandling har vist, at TAF kan være et godt alternativ til TDF til behandling af kronisk hepatitis B. hvorvidt de kortsigtede fordele, der er observeret i disse 48-ugers forsøg, vil oversættes til forbedringer i knogle-og nyresundhed hos patienter, der får langvarig behandling, er stadig uvist.

kronisk hepatitis B (CHB) infektion er et alvorligt globalt sundhedsproblem og en af hovedårsagerne til kronisk leversygdom, cirrose og hepatocellulært carcinom (HCC). Det er blevet estimeret, at 250-350 millioner individer er positive over for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hvilket giver en verdensomspændende prævalens på 3,6% med betydelig geografisk variation .

personer, der udvikler CHB, har en betydelig risiko for cirrose, hepatisk dekompensation og HCC, som rammer 15% -40% af patienterne med CHB i mangel af effektiv behandling . Globalt er HCC den tredje førende årsag til kræftdødsfald, og den højeste sygdomsbyrde findes i regioner, hvor hepatitis B-virus (HBV) er endemisk . I 2013 skyldtes anslået 686 000 dødsfald HBV-infektion og tilhørende komplikationer, hvilket placerede den blandt de 20 største årsager til dødelighed over hele verden . På trods af implementeringen af HBV-vaccinationsprogrammer i mange lande er nye tilfælde af HBV-infektion stadig almindelige, selv i områder med lav prævalens. Verdenssundhedsorganisationen estimerer, at der er >4 millioner akutte kliniske tilfælde af HBV-infektion over hele verden hvert år .

i øjeblikket er der 2 muligheder for behandling af CHB: interferoner og orale antivirale midler. Af disse har behandling med orale antivirale midler været mere vellykket med at opnå opretholdt viral undertrykkelse hos CHB-patienter, en effekt forbundet med et fald i langvarige komplikationer . To orale antivirale midler, entecavir (ETV) og tenofovir (TDF), er i øjeblikket HBV-standarden for pleje på grund af deres høje antivirale styrke og minimal eller fraværende risiko for udvikling af resistente HBV-stammer. Hos naive hepatitis B E-antigen (HBeAg)–positive og HBeAg-negative patienter med CHB opnår begge lægemidler høje virale undertrykkelseshastigheder, men hos dem, der tidligere blev behandlet med lamivudin, har ETV-terapi været forbundet med udviklingen af resistens og lave hastigheder for opretholdt virologisk undertrykkelse . Selvom begge lægemidler har en tilfredsstillende sikkerhedsprofil, er der anmodet om en igangværende langsigtet sikkerhedsundersøgelse af US Food and Drug Administration (FDA) for ETV, og TDF-brug er forbundet med nefrotoksicitet og reduktioner i knoglemineraltæthed (BMD) hos nogle patienter. Således er alternative terapier med høj antiviral styrke, en høj genetisk barriere for resistens og forbedret langsigtet sikkerhed og tolerabilitet nødvendig for yderligere fremskridt inden for CHB-behandling. Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) er et nyt lægemiddel, der for nylig er godkendt af FDA og Det Europæiske Lægemiddelagentur til dette formål.

TAF er et phosphonamidatprodrug af tenofovir, en nukleotidanalog med begrænset oral biotilgængelighed, der hæmmer HBV og human immundefektvirus type 1 (HIV-1) revers transkription. TAF og TDF er begge prodrugs af tenofovir, der deler den samme intracellulære aktive metabolit (tenofovirdiphosphat ) . TAF er mere stabil i plasma end TDF, giver højere intracellulære niveauer af den aktive phosphorylerede metabolit TFV-DP til målceller (HBV-inficerede hepatocytter og HIV-inficerede lymfoide celler) og er forbundet med cirka 90% lavere cirkulerende tenofovirniveauer i forhold til TDF ved terapeutisk aktive doser . TAF-metabolisme adskiller sig fra TDF og giver potentialet for en bedre sikkerhedsprofil; det vil sige færre bivirkninger på nyrefunktionen og BMD på grund af den lavere systemiske tenofovir-eksponering .

virkningsmekanisme

tenofoviralafenamid trænger ind i primære hepatocytter ved passiv diffusion og ved hepatiske optagelsestransportører OATP1B1 og OATP1B3 og hydrolyseres derefter primært af carboksylesterase 1 til dannelse af tenofovir. Intracellulær tenofovir phosphoryleres efterfølgende til den farmakologisk aktive metabolit TFV-dp. Denne metabolit er en svag hæmmer af pattedyrs DNA-polymeraser, herunder mitokondrie-DNA-polymerase-release, og der har ikke været tegn på mitokondrie-toksicitet in vitro baseret på flere analyser, herunder mitokondrie-DNA-analyse .

TAF er en potent hæmmer af HBV-replikation, der udviser in vitro-aktivitet, der kan sammenlignes med TDF, med en HALVMAKSIMAL effektiv koncentrationsværdi (EC50) på 18 nM. TAF udviser også potent anti-HIV-aktivitet i lymfoide T-celler, primære humane perifere mononukleære blodceller og makrofager med EC50-værdier i området fra 3 nM til 14 nM . In vitro har TAF vist fremragende anti-HBV-aktivitet mod alle LAM-resistente og ETV-resistente rekombinanter og de fleste ADV-resistente rekombinanter med gennemsnitlige ændringer i EC50-værdier på <2,0 gange sammenlignet med den vilde type .

TENOFOVIRALAFENAMIDFUMARAT hos HIV-patienter

TAF blev oprindeligt evalueret hos HIV–1-inficerede patienter. Det er blevet coformuleret med andre antiretrovirale midler til behandling af HIV-sygdom, herunder nye kombinationer med fast dosis. I 2 kontrollerede, dobbeltblinde fase 3-studier blev 1744 patienter tilfældigt tildelt (1:1) at modtage orale tabletter indeholdende 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin og 10 mg TAF (E/C/F/TAF) eller 300 mg TDF (E/C/F/TDF). De 2 behandlinger viste lignende effekt i uge 48, men forekomsten af bivirkninger i nyrer og knogler var signifikant lavere hos patienter, der fik E/C/F/TAF end hos dem, der fik det TDF-holdige regime . Lignende reduktioner i nyre-og knogleeffekter efter 48 ugers behandling blev observeret hos HIV–1-inficerede, behandlingserfarne patienter randomiseret til at modtage enten f/TAF (n = 333) eller E/C/F/TAF (n = 959) behandling sammenlignet med dem, der fik et TDF-holdigt regime .

kliniske studier ved kronisk HEPATITIS B

tidlige Fasestudier

i et fase 1B-studie blev 51 noncirrhotiske behandlingsnaive patienter med CHB-infektion randomiseret (1:1:1:1:1) at modtage forskellige doser af TAF (8, 25, 40 eller 120 mg) eller TDF 300 mg i 28 dage og vurderet for sikkerhed, antiviralt respons og farmakokinetik med en opfølgning uden behandling på 4 uger . Grupper var generelt godt matchede (67% mandlige, 57% asiatiske, 53% HBeAg-negative, gennemsnitligt HBV-DNA ca.6,0 log10 IE/mL) og havde HBV-genotyper, der afspejlede den generelle population. Ingen af deltagerne oplevede alvorlige eller alvorlige (grad 3/4) bivirkninger. På tværs af TAF-grupperne blev der fundet lignende gennemsnitlige ændringer i serum HBV DNA i uge 4 af undersøgelsen (-2,81, -2,55, -2,19 og -2.76 log10 IE/mL for henholdsvis 8-, 25-, 40-og 120 mg-grupperne), og disse var også sammenlignelige med TDF-kontrolværdierne (-2, 68 log10 IE/mL). Kinetikken for viral tilbagegang var også ens på tværs af grupperne. TAF ‘ s farmakokinetik var lineær og proportional med dosis; doser på 25 mg var forbundet med reduktioner på 92% i det gennemsnitlige tenofovir-område under kurven i forhold til TDF 300 mg . Baseret på størrelsen af HBV-DNA-tilbagegang, systemisk tenofovir-eksponering og sikkerhedsprofil for lægemidlet set i denne undersøgelse blev en 25 mg TAF-dosis valgt til brug i 2 Fase 3-forsøg.

fase 3-studier

TAF ‘ s kliniske udviklingsprogram for CHB inkluderer 2 igangværende fase 3-studier med HBeAg-negative og HBeAg-positive CHB-patienter. De 2 undersøgelser har lignende designs. Patienter blev tilfældigt tildelt (2: 1) til at modtage orale doser en gang dagligt af TAF 25 mg eller TDF 300 mg i 3 år og opfordres til at deltage i en åben fase med TAF op til år 8 .

studie med HBeAg-Negative patienter med CHB

der er en igangværende randomiseret, dobbeltblind fase 3, noninferiority undersøgelse inklusive patienter med HBeAg-negativ CHB. I alt blev 426 patienter stratificeret ved plasma HBV DNA-koncentration og tidligere behandlingsstatus tilfældigt tildelt (2:1) til at modtage orale doser en gang dagligt TAF 25 mg (n = 285) eller TDF 300 mg (n = 141) . Kvalificerede patienter var mindst 18 år og havde plasma HBV DNA-niveauer >20 000 IE/mL, serum alaninaminotransferase (alat) niveauer >60 U/L hos mænd eller >38 U/L hos kvinder, og estimeret kreatininclearance på 50 ml/minut (Cockcroft-Gault-metode) .

det primære endepunkt for TAF noninferiority til TDF var baseret på procentdelen af patienter med plasma HBV DNA< 29 IE/mL ved uge 48, hvilket blev opnået hos 94% af patienterne i TAF-armen og 93% i TDF-armen (forskellen i procent justeret efter baseline-stratum var 1,8%; 95% konfidensinterval , -3,6% til 7,2%). Desuden var procentdelen af patienter med HBV DNA <29 IE/mL i uge 48 ikke forskellig statistisk mellem TAF-og TDF-behandling på tværs af alle de store undergruppeevalueringer, inklusive alder (<50 år mod 50 år), køn, race (Asiatisk vs ikke-Asiatisk), baseline HBV DNA-niveau (<7 log10 IU/ml vs. kur 7 log10 IU/ml), behandlingsstatus (behandlingserfaret vs. behandling-naiv), Region (Østasien, Europa, Nordamerika, andet), HBV-genotype eller baseline-alat-niveau (kur vs > den øvre grænse for normal i henhold til det centrale laboratoriums normale interval, defineret som alt-kar 43 U/L for mænd og 34 U/L for kvinder i alderen <69 år og 35 U/L for mænd og 32 U/L for kvinder i alderen 69 år).

Med hensyn til det biokemiske respons opnåede en konsekvent højere procentdel af patienterne ALT-normalisering ved hjælp af centrale laboratoriekriterier over 48 uger i TAF-gruppen sammenlignet med TDF-gruppen (henholdsvis 83,1% mod 75,2%; P = .076) . Når patienter blev evalueret ved hjælp af American Association for the Study of Liver Diseases (aasld) kriterier (ULN-kur 30 U/L for mænd og kur 19 U/L for kvinder) (alat-niveauer) (2), var procentdelen med normaliseret AlAt i uge 48 signifikant højere i TAF-gruppen (49,6%) end hos dem, der fik TDF (31,9%) (P < .001). Data vedrørende effekt og sikkerhed af TAF vs TDF hos HBeAg-negative og-positive patienter er opsummeret i tabel 1.