US EPA

Trin 2

formålet med trin 2 er at dokumentere forholdet mellem dosis og toksisk virkning.

hjælp dosis-responsforholdde resulterende biologiske reaktioner i et organ eller en organisme udtrykt som en funktion af en række doser. beskriver, hvordan sandsynligheden og sværhedsgraden af skadelige helbredseffekter (svarene) er relateret til mængden og tilstanden af eksponering for et middel (den angivne dosis). Selvom denne hjemmeside henviser til forholdet” dosis-respons”, gælder de samme principper generelt for undersøgelser, hvor eksponeringen er for en koncentration af midlet (f. eks. i inhalationseksponeringsundersøgelser), og den resulterende information kaldes ” koncentrationsresponskoncentrationsresponsen model for dette forhold. Dette udtryk ligner, men mere generelt end stressor-respons og eksponeringsrespons.” forhold.

udtrykket ” eksponeringsresponseksponeringsresponsforholdet mellem intensiteten, frekvensen eller varigheden af eksponeringen for en stressor og intensiteten, frekvensen eller varigheden af det biologiske respons.”forholdet kan bruges til at beskrive enten et dosisrespons eller et koncentrationsrespons eller andre specifikke eksponeringsbetingelser.

typisk øges det målte respons også, når dosis øges. Ved lave doser kan der ikke være noget svar. På et eller andet niveau af dosis begynder responserne at forekomme i en lille brøkdel af studiepopulationen eller med en lav sandsynlighedsrate. Både den dosis, ved hvilken respons begynder at vises, og den hastighed, hvormed den øges givet stigende dosis, kan variere mellem forskellige forurenende stoffer, individer, eksponeringsveje osv.

formen på dosis-responsforholdet afhænger af midlet, typen af respons (tumor, forekomst af sygdom, død osv.) og det pågældende eksperimentelle emne (menneske, dyr). For eksempel kan der være et forhold til et svar som ‘vægttab’ og et andet forhold til et andet svar som ‘død’. Da det er upraktisk at studere alle mulige forhold for alle mulige reaktioner, toksicitetsforskning fokuserer typisk på test for et begrænset antal bivirkninger.

typisk øges det målte respons også, når dosis øges.

efter overvejelse af alle tilgængelige undersøgelser vælges responsen (negativ effekt) eller et mål for respons, der fører til en negativ effekt (kendt som en ‘forløber’ for effekten), der forekommer ved den laveste dosis som den kritiske effekt til risikovurdering. Den underliggende antagelse er, at hvis den kritiske effekt forhindres i at forekomme, vil der ikke forekomme andre virkninger af bekymring.

som ved fareidentifikation mangler der ofte data om dosis-respons for mennesker. Når data er tilgængelige, dækker de ofte kun en del af det mulige interval for dosis-respons-forholdet, i hvilket tilfælde der skal udføres en vis ekstrapolering for at ekstrapolere til dosisniveauer, der er lavere end det dataområde, der er opnået fra videnskabelige undersøgelser. Som med fareidentifikation udføres dyreforsøg ofte for at udvide de tilgængelige data.

undersøgelser med dyrefag tillader brug af undersøgelsesdesign til at kontrollere antallet og sammensætningen (alder, køn, art) af forsøgspersoner, niveauerne af testet dosis og måling af specifikke responser. Brug af en designet undersøgelse fører typisk til mere meningsfulde statistiske konklusioner end en ukontrolleret observationsundersøgelse, hvor yderligere forvirrende faktorer også skal overvejes for deres indvirkning på konklusionerne.

imidlertid, dosis-respons-forhold observeret fra dyreforsøg er ofte i meget højere doser, der forventes for mennesker, så skal ekstrapoleres til lavere doser, og dyreforsøg skal også ekstrapoleres fra den dyreart til mennesker for at forudsige forholdet for mennesker. Disse ekstrapoleringer indfører blandt andet usikkerhed i dosis-responsanalysen.

Basisdosis-Responsberegninger & begreber

som en komponent i det første trin i processen, der diskuteres nedenfor, evalueres den videnskabelige information for en bedre biologisk forståelse af, hvordan hver type toksicitet eller respons (negativ effekt) forekommer; forståelsen af, hvordan toksiciteten forårsages, kaldes “virkningsmåde” (som defineres som en sekvens af nøglehændelser og processer, der starter med interaktion mellem et middel og en celle, der går gennem operationelle og anatomiske ændringer og resulterer i effekten, for eksempel kræftdannelse).

baseret på denne virkningsmåde bestemmer agenturet arten af den ekstrapolering, der anvendes i det andet trin i den ovenfor beskrevne proces, enten gennem ikke-lineær eller lineær dosis-respons-vurdering.

ikke-lineær dosisresponsvurdering

ikke-lineær dosisresponsikke-lineær dosisresponset mønster af frekvens eller sværhedsgrad af biologisk respons, der ikke varierer direkte med mængden af dosis af et middel. vurdering har sin oprindelse i tærskelhypotesen, som hævder, at en række eksponeringer fra nul til en endelig værdi kan tolereres af organismen uden i det væsentlige nogen chance for udtryk for den toksiske virkning, og tærsklen for toksicitet er, hvor virkningerne (eller deres forstadier) begynder at forekomme. Det er ofte klogt at fokusere på de mest følsomme medlemmer af befolkningen; derfor gøres regulatoriske bestræbelser generelt for at holde eksponeringer under befolkningstærsklen, som defineres som den laveste af tærsklerne for enkeltpersoner i en befolkning.

Hvis oplysningerne om” virkemåde “(diskuteret ovenfor) antyder, at toksiciteten har en tærskel, der er defineret som den dosis, under hvilken der ikke forventes nogen skadelig virkning, betegnes typen af vurdering af agenturet som en” ikke-lineær ” dosis-respons-vurdering. Udtrykket” ikke-lineær ” bruges her i en snævrere forstand end dets sædvanlige betydning inden for matematik; en ikke-lineær vurdering bruger et dosis-responsforhold, hvis hældning er nul (dvs.intet svar) ved (og måske over) en dosis på nul.

et niveau uden observeret negativ effekt (NOAELNoaeldet højeste eksponeringsniveau, hvor der ikke er nogen biologisk signifikante stigninger i hyppigheden eller sværhedsgraden af negativ effekt mellem den eksponerede population og dens passende kontrol; nogle virkninger kan frembringes på dette niveau, men de betragtes ikke som negative eller forstadier til bivirkninger.) er det højeste eksponeringsniveau, hvor der ikke ses statistisk eller biologisk signifikante stigninger i hyppigheden eller sværhedsgraden af bivirkninger mellem den eksponerede population og dens passende kontrolpopulation. I et eksperiment med flere NOAEL ‘ er er det lovgivningsmæssige fokus normalt på det højeste, hvilket fører til den almindelige anvendelse af udtrykket NOAEL som den højeste eksperimentelt bestemte dosis uden en statistisk eller biologisk signifikant negativ effekt. I tilfælde, hvor en NOAEL ikke er påvist eksperimentelt, anvendes udtrykket “laveste observerede negative effektniveau (LOAEL)”, som dette er den laveste testede dosis.matematisk modellering, som kan inkorporere mere end et effektniveau (dvs.evaluerer flere data end en enkelt NOAEL eller LOAEL), bruges undertiden til at udvikle et alternativ til en NOAEL kendt som en Benchmark dosis (BMD) eller Benchmark dosis lavere konfidensgrænse (BMDL). Ved udvikling af BMDL, en forudbestemt ændring i responsraten for en negativ effekt (kaldet benchmark respons eller BMR; generelt i området fra 1 til 10% afhængigt af effekten af en toksicitetsundersøgelse) er valgt, og BMDL er en statistisk lavere konfidensgrænse for den dosis, der producerer det valgte respons. Når den ikke-lineære tilgang anvendes, anvendes LOAEL, NOAEL eller BMDL som udgangspunkt for ekstrapolering til lavere doser.

referencedosis (RFDrfdan estimat (med usikkerhed, der måske spænder over en størrelsesorden) af en daglig oral eksponering for den menneskelige befolkning (inklusive følsomme undergrupper), der sandsynligvis vil være uden en mærkbar risiko for skadelige virkninger i løbet af en levetid. Det kan udledes af en NOAEL -, LOAEL-eller benchmarkdosis, hvor usikkerhedsfaktorer generelt anvendes for at afspejle begrænsninger af de anvendte data. Generelt brugt i EPA ‘ s ikke-kræft sundhedsvurderinger. .) er en oral eller dermal dosis afledt af NOAEL, LOAEL eller BMDL ved anvendelse af generelt størrelsesorden usikkerhedsfaktorer (UFs). Disse usikkerhedsfaktorer tager højde for den variation og usikkerhed, der afspejles i mulige forskelle mellem forsøgsdyr og mennesker (generelt 10 gange eller 10 gange) og variabilitet inden for den menneskelige befolkning (generelt en anden 10 gange); UFs multipliceres sammen: 10 gange 10 = 100 gange.

Hvis der anvendes en LOAEL, anvendes også en anden usikkerhedsfaktor, generelt 10 gange. I mangel af nøgletoksicitetsdata (varighed eller nøgleeffekter) kan der også anvendes en eller flere ekstra usikkerhedsfaktorer. Nogle gange anvendes en delvis UF i stedet for standardværdien på 10 gange, og denne værdi kan være mindre end eller større end standardværdien. Ofte er den delvise værdi en log enhed (kvadratroden af 10) eller 3,16 (afrundet til 3 gange i risikovurdering). Bemærk, at når to UF ‘ er, der er afledt af log-enheder med en log, multipliceres sammen (3 gange 3), er resultatet en 10 (svarende til den fulde UF, hvorfra de to partielle faktorer blev afledt).

således bestemmes RfD ved anvendelse af følgende ligning: RfD = NOAEL (eller LOAEL eller BMDL)/UFs

generelt defineres RfD som et skøn (med usikkerhed, der måske spænder over en størrelsesorden) af en daglig oral eksponering for den menneskelige befolkning (inklusive følsomme grupper, såsom astmatikere eller livsstadier, såsom børn eller ældre), der sandsynligvis vil være uden en mærkbar risiko for skadelige virkninger i løbet af en levetid.

RfD udtrykkes generelt i enheder på milligram pr.kg legemsvægt pr. dag: mg/kg / dag.

et lignende udtryk, kendt som referencekoncentration (RfCRfkan estimere (med usikkerhed, der spænder over måske en størrelsesorden) af en kontinuerlig inhalationseksponering for den menneskelige befolkning (inklusive følsomme undergrupper), der sandsynligvis vil være uden en mærkbar risiko for skadelige virkninger i løbet af en levetid. Det kan udledes af en NOAEL -, LOAEL-eller benchmarkkoncentration, hvor usikkerhedsfaktorer generelt anvendes for at afspejle begrænsninger af de anvendte data. Generelt brugt i EPA ‘ s ikke-kræft sundhedsvurderinger. .), bruges til at vurdere inhalationsrisici, hvor koncentration refererer til niveauer i luften (generelt udtrykt i enhederne milligram middel pr.kubikmeter luft: mg/m3).

• For mere information, se en gennemgang af referencedosis-og Referencekoncentrationsprocesserne.

lineær dosis-respons vurdering

Hvis “virkningsmåde”-Informationen (diskuteret ovenfor) antyder, at toksiciteten ikke har en tærskel, henvises denne type vurdering af agenturet som en “lineær” dosis-respons vurdering. I tilfælde af kræftfremkaldende stoffer, hvis “virkningsmåde”-oplysninger er utilstrækkelige, anvendes lineær ekstrapolering typisk som standardmetode til dosisresponsvurdering.

• For mere detaljerede oplysninger, se EPA ‘ s retningslinjer for risikovurdering af kræftfremkaldende stoffer.

i denne type vurdering er der teoretisk intet eksponeringsniveau for et sådant kemikalie, der ikke udgør en lille, men endelig Sandsynlighed for at generere et kræftfremkaldende respons. Ekstrapoleringsfasen af denne type vurdering bruger ikke UFs; snarere trækkes en lige linje fra udgangspunktet for de observerede data (typisk BMDL) til oprindelsen (hvor der er nul dosis og nul respons).

hældningen af denne lige linje, kaldet hældningsfaktoren eller kræfthældningsfaktoren, bruges til at estimere risiko ved eksponeringsniveauer, der falder langs linjen. Når lineær dosis-respons bruges til at vurdere kræftrisiko, EPA beregner overskydende levetid kræftrisiko (dvs., Sandsynlighed for, at en person får kræft over en levetid) som følge af eksponering for et forurenende stof ved at overveje, i hvilken grad individer blev udsat sammenlignet med hældningsfaktoren.

således bestemmes kræftrisikoen ved anvendelse af følgende ligning: kræftrisiko = eksponering for Hældningsfaktor

Total kræftrisiko beregnes ved at tilføje de individuelle kræftrisici for hvert forurenende stof i hver bekymringsvej (dvs.Indånding, Indtagelse og dermal absorption) og derefter opsummere risikoen for alle veje.

et lignende udtryk, kendt som inhalationsenhed risikoinhalationsenhed risikoden øvre bundne overskydende levetid kræftrisiko estimeres at skyldes kontinuerlig eksponering for et middel i en koncentration på 1 liter/m3 i luft i en levetid. (IUR), bruges til at vurdere inhalationsrisici, hvor eksponerings-responsforholdet refererer til koncentrationer i luften.

Bemærk: Når der er alternative procedurer med betydelig biologisk støtte, opfordrer agenturet til, at der foretages vurderinger ved hjælp af disse alternative procedurer, hvis det er muligt, for at kaste lys over usikkerheden i vurderingen, idet det erkender, at agenturet kan beslutte at lægge større vægt på et sæt procedurer end et andet i en specifik vurdering eller ledelsesbeslutning.

øverst på siden