Virkning af direktevirkende antivirale midler ved Hepatitis C-virusinfektion hos hæmodialysepatienter | nefrologi Larra (engelsk udgave)

introduktion

kronisk hepatitis C–virus (HCV) infektion er et alvorligt helbredsproblem, der rammer mere end 170 millioner mennesker over hele verden1-3 og kan forårsage levercirrhose og hepatocellulært carcinom. Prævalensen af HCV hos hæmodialysepatienter er endnu større. Data fra dialyse Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) viser en meget bred vifte af prævalens blandt de forskellige undersøgte lande, som i nogle lande som Spanien når så højt som 8,9%.4 desuden falder overlevelsen af inficerede patienter med hensyn til dem uden infektionen.5-7

i begyndelsen af dette århundrede blev kombinationen af pegyleret interferon og ribavirin standarden for behandling af HCV-infektion.8-10 bivirkningerne af interferonbehandling hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD), forstærket af ribavirin-behandlingen sammen med deres dårlige respons,10 har imidlertid vist sig at være en væsentlig begrænsning for deres udbredte anvendelse. Den nylige udvikling af antivirale midler, der virker direkte på viral replikation (direktevirkende antivirale midler), har fuldstændigt ændret prognosen for infektionen og opnået en vedvarende viral respons (SVR) på over 90% blandt den generelle befolkning.11-15 erfaring med DAAs hos HCV-positive hæmodialysepatienter er ringe og er relateret til små patientserier. Ikke desto mindre er resultaterne meget lovende og når en SVR hos langt de fleste patienter.16-20

formålet med vores undersøgelse er at analysere den aktuelle prævalens af HCV-infektion i hæmodialyseenhederne på to hospitaler og deres tilknyttede steder og at vurdere behandlingsrespons med forskellige daa-regimer.

materialer og metoder

et multicenter, retrospektiv, observationsstudie, hvor vi analyserede alle udbredte hæmodialysepatienter, der tilhører to hospitalsområder i Madrid (Spanien). Patienter med HCV-antistoffer blev identificeret, og de, der blev behandlet med DAA ‘ er, blev adskilt fra dem, der ikke havde modtaget nogen specifik behandling. HCV antistof detektion blev udført under anvendelse af en kemiluminescerende mikropartikel immunoassay på en arkitekt i4000 SR autoanalyser (Abbott, Chicago, IL, USA).

alle behandlede patienter havde tidligere gennemgået impulselastografi (FibroScan) med resultater udtrykt i kilopascal (KPa), når HCV-RNA (polymerasekædereaktion (PCR) og HCV-genotype blev bestemt. Den virale belastning, HCV-RNA (PCR), blev bestemt ved anvendelse af en kvantitativ analyse (Cobas Ampliprep/Cobas Takman HCV ) og udtrykt i IE/mL (kvantificeringsområde mellem 15 og 7 liter 107iu/mL). HCV-genotypen blev bestemt med HCV GT CTLS-analysen på Cobas 4800-systemet (Roche).

følgende blev oprindeligt registreret i alle tilfælde: personlige data, historie med comorbiditeter, tid på nyreerstatningsterapi med dialyse eller transplantation og laboratorieundersøgelser (hæmoglobin, hæmatokrit, blodplader, INR, aspartataminotransferase , alaninaminotransferase , gamma-glutamyltransferase og bilirubin). Laboratorieresultater efter behandling, håndtering af anæmi under opfølgning og behandlingsrelaterede bivirkninger blev registreret hos patienter behandlet med DAAs. Epoetin-og darbepoetin-doser blev registreret i IE / uge. En konverteringsfaktor på 1:200 blev anvendt til at sammenligne epoetindosis (IE) med darbepoetindosis (mcg) som angivet i lægemidlets resume af produktegenskaber, så darbepoetindosis udtrykt i mcg blev multipliceret med 200.

behandlingsregimer var baseret på anbefalingerne fra American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), da patienten blev henvist til Hepatologiklinikken. Dataindsamlingen begyndte i Februar 2015. Behandlingsregimen for patienter med genotype 4 omfattede kombinationen af paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) og ombitasvir (25 mg) i en enkelt daglig dosis (COMBO 2D) sammen med ribavirin (200 mg/dag); for patienter med genotype 1b blev COMBO 2D kombineret med dasabuvir (250 mg) to gange dagligt (COMBO 3d); patienter med genotype 1a blev behandlet med COMBO 3d-regimen kombineret med ribavirin; en patient blev behandlet med et sofosbuvir-regime (400 mg) og ledipasvir-regime (90 mg) (Harvoni-kur); en anden med kombinationen af sofosbuvir (400 mg) og simeprevir (150 mg); og en anden med kombinationen af simeprevir og daclatasvir (60mg). I alt 15 tilfælde modtog ribavirin i en dosis på 200 mg/dag. Behandlingen blev opretholdt i 12 eller 24 uger for alle regimer i henhold til anbefalingerne fra Hepatologiafdelingen baseret på aasld-retningslinjer. Patienten blev anset for at have en SVR, når HCV-RNA (PCR) var negativ 24 uger efter afsluttet behandling.

grunde til at beslutte ikke-behandling var: kort forventet levetid, alder over 80 år, ikke detekterbar HCV-RNA (PCR), genotype 3 og klinisk stabilitet uden ændringer i laboratorieundersøgelser eller abnormiteter på FibroScan.

statistisk analyse

kvantitative variabler udtrykkes som en middel-og standardafvigelse og sammenlignes ved hjælp af den studerendes t-test. Kvalitative variabler udtrykkes i procent og sammenlignes ved hjælp af Chi-kvadrattesten. Forskelle blev anset for at være signifikante, når p

0,05. SPSS version 17 (Chicago, IL, USA) blev brugt til alle beregninger.Resultater

HCV-antistoffer blev analyseret hos 465 hæmodialysepatienter fra to hospitalsområder, og 54 (11,6%) viste sig at være positive. Blandt disse blev 29 (53,7%) behandlet med forskellige daa-regimer. Tabel 1 viser karakteristika for de behandlede og ubehandlede patienter. Kun forskellen i alder var signifikant mellem grupper. I den ubehandlede patientgruppe omfattede årsager til ikke-behandling høj comorbiditet med en kort forventet levetid i 5 tilfælde, alder over 80 år i 4 tilfælde, klinisk stabilitet uden ændringer i laboratorieundersøgelser eller abnormiteter på FibroScan i 5 tilfælde, med genotype 3 i 2 tilfælde og på grund af en ikke-detekterbar viral belastning hos 9 patienter (6 spontant og 3 på grund af tidligere behandling med interferon og ribavirin).

den virale belastning af patienter før DAA-behandling var 1.283.288 g 2.165.432 IE / mL. Efter behandling, uanset det ordinerede regime, havde alle patienter en negativ viral belastning og SVR efter 24 uger. Tabel 2 viser ændringer i laboratorieværdier før og efter behandling, hvor et signifikant fald i GGT-niveauer alene kan ses.

tabel 3 viser behandlingsrelaterede bivirkninger. Asteni og muskelkramper/smerter var de mest almindelige. Der var ingen forskelle mellem de forskellige regimer. Serumhæmoglobinniveauerne ændrede sig ikke signifikant (tabel 2), men det skal tages i betragtning, at doserne af erytropoiesestimulerende midler (ESA) blev øget, skønt ændringerne ikke nåede statistisk signifikans (4894-4689-vs. 7789-6721iu/uge). Transfusion af pakkede røde blodlegemer eller seponering af behandlingen på grund af bivirkninger var under ingen omstændigheder nødvendig.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g/dL, til trods for at have øget den gennemsnitlige dosis af ESA ‘ er (5300 og 6864iu/uge), mens ESA-dosis hos dem, der ikke havde fået ribavirin, blev øget med en mindre mængde (1750 og 3412iu/uge) med en let stigning i hæmoglobinniveauet (0, 16 og 1, 3 g / dl).

Diskussion

vores undersøgelse viser, at behandling af HCV-positive hæmodialysepatienter med forskellige DAA-regimer er sikker og effektiv: en SVR blev opnået i alle tilfælde med få bivirkninger. Meget få undersøgelser er hidtil blevet offentliggjort om behandling af hæmodialysepatienter, og langt de fleste svarer til serier med små patientantal; vores fund er i overensstemmelse med den beskrevne serie.17-21 nylige undersøgelser viser, at hæmodialysepatienternes respons på DAAs er bedre end det, der opnås hos patienter uden nyresygdom.22 vores resultater bekræfter behovet for at behandle alle hæmodialysepatienter med denne infektion, forudsat at der ikke er kontraindikationer. Denne anbefaling er især vigtig hos patienter på ventelisten for nyretransplantation, da HCV-infektion ledsages af en øget risiko for afvisning, proteinuri, infektioner og udvikling af diabetes, HCV-associeret glomerulopati og leverkomplikationer efter transplantation.23,24

i vores serie var forekomsten af HCV-infektion 11,6%, noget højere end den, der blev rapporteret i DOPPS V-undersøgelsen for Spanien i 2015, hvilket var 8,9% 4; Det kan være, at nosokomial transmission er faldende som følge af isolationsforanstaltninger og faldet i antallet af transfusioner.25

Aasld and Infectious Diseases Society of America (IDSA),26 i deres retningslinjer dateret 24/02/2016, anbefaler daglig behandling med elbasvir (50 mg) og grasoprevir (100 mg) i 12 uger hos patienter med avanceret CKD eller i dialyse med genotyper 1a, 1b eller 4, baseret på resultaterne af den nyligt offentliggjorte C-SURFER-undersøgelse.16 ingen af disse lægemidler er dog endnu ikke godkendt i Spanien. Af de lægemidler, der er tilgængelige i Spanien, til vores hæmodialysepopulation, hos patienter med genotype 1b, anbefales behandling med kombinationen paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) og ombitasvir (25 mg) i en enkelt daglig dosis sammen med dasabuvir (250 mg) to gange dagligt i 12 uger; i tilfælde af infektion med genotype 1a, som er mere resistent over for DAAs end genotype 1b, bør justerede doser af ribavirin tilføjes (200mg/3 gange om ugen eller endda dagligt). Behandlingen bør seponeres, hvis hæmoglobinniveauet falder med mere end 2 g/dl på trods af brug af ESA ‘ er.19 hos patienter inficeret med genotype 2, 3, 5 eller 6 anbefales pegyleret interferon og justerede doser af ribavirin (200 mg/dag).26

Der er ingen enighed om det bedste DAA-regime til behandling af HCV-infektion hos hæmodialysepatienter. Talrige kombinationer er blevet beskrevet, som synes at være relateret til de antivirale midler, der er godkendt i de forskellige involverede lande. Evidens tyder på, at simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir og daclatasvir er sikre hos patienter i dialyse.22 i vores tilfælde var det mest almindeligt anvendte regime kombinationen af paritaprevir / ritonavir, ombitasvir og dasabuvir, skønt andre regimer med forskellige kombinationer af Daas, herunder sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir og daclatasvir, blev anvendt i mindre grad. Under alle omstændigheder var en SVR normen i alle tilfælde, uanset den modtagne DAA-kombination.

Sofosbuvir er den første pan-genotypiske DAA, men anbefales ikke til avanceret CKD (estimeret glomerulær filtreringshastighed mindre end 30 ml / min) på grund af risikoen for forringelse af nyrefunktionen.17,20,27 denne bivirkning er irrelevant hos hæmodialysepatienter, da patienterne i de fleste tilfælde er anuriske. Ikke desto mindre er erfaringerne med dette lægemiddel i disse tilfælde ringe, og dets sikkerhed afventer bekræftelse. To af vores patienter blev behandlet med sofosbuvir i kombination med ledipasvir eller simeprevir, hvilket viste resultater svarende til de mere almindeligt anvendte regimer samt en god tolerance. Disse fund bekræfter dem, der er rapporteret af andre forfattere i korte patientserier,18,28,29, men større undersøgelser er nødvendige, så der kan drages konklusioner. Andre DAA-kombinationer i afventning af inkorporering i det terapeutiske arsenal, såsom grasoprevir/elbasvir og daclatasvir/asunaprevir/beclavubir, kunne åbne nye muligheder for disse typer patienter.16

blandt de forskellige HCV-genotyper er undertyperne 1a og 1b de mest almindelige i den generelle befolkning og i vores dialysepopulation efterfulgt af genotyper 3, 2 og 4. Behandlingsresponset med de forskellige anvendte DAA-regimer var SVR i næsten 100% af tilfældene, både hos patienter med og uden cirrose. I modsætning hertil er anbefalingen for genotype 2, 3, 5 og 6 fortsat den traditionelle behandling med interferon og ribavirin ved justerede doser.26 i betragtning af den dårlige tolerance over for interferon hos hæmodialysepatienter, som er endnu værre,når de kombineres med ribavirin,10,30, 31 forbliver de få tilfælde i vores serie med disse genotyper dog stadig ubehandlede og afventer godkendelse af nye DAA ‘ er.

Ribavirin blev anvendt til nogle af vores patienter med dosisjustering. Det var generelt veltolereret, selv om faldet i hæmoglobinniveauet var mere markant end hos patienter, der ikke blev behandlet med dette lægemiddel, som beskrevet i andre serier.32 i princippet synes det rimeligt at tillade, at dette middel kombineres med de andre DAA ‘ er i mere alvorlige tilfælde, dem med HIV-coinfektion, genotype 1a og i tilfælde af cirrose.26 i betragtning af den hyppige tendens til anæmi,32,33 synes det desuden rimeligt at øge ESA-dosis som en forebyggende foranstaltning, før hæmoglobinniveauet falder, som en måde at undgå potentielle transfusioner og behovet for at afbryde lægemidlet.

alle behandlede patienter præsenterede en SVR i slutningen af 24 uger. Mens man måske tror, at dette vil blive opretholdt over lang tid, ville det være tilrådeligt at bestemme den virale belastning hver 3-4 måned til at begynde med og årligt derefter, indtil mere erfaring med langsigtede resultater er tilgængelig.

på grund af risikoen for nosokomial transmission af HCV i hæmodialyseenheder,dialyseres 34 mange HCV-positive patienter i separate enheder eller med skift eller monitor isolation. De resultater, der er opnået med DAAs, tyder på, at disse foranstaltninger skal tages op til fornyet overvejelse. Det forekommer rimeligt at antyde, baseret på vores erfaring, at patienter med anti-HCV-antistoffer og en SVR fortsat skal dialyseres i den generelle enhed sammen med patienter, der er anti-HCV-antistof-negative, i betragtning af at risikoen ved at efterlade dem hos andre ubehandlede patienter og patienter med andre genotyper kan være større og komplicere deres prognose. Efterhånden som flere og flere HCV-positive patienter behandles, kan isolationsrum for patienter med HCV have tendens til at forsvinde. Under alle omstændigheder bør udviklingen af en effektiv vaccine mod HCV være det ultimative mål.35-37

en af de største begrænsninger ved DAA-behandling er omkostningerne. Data fra det spanske finansministerium og Offentlig Administration viser, at de årlige årlige påløbne udgifter i forbindelse med disse typer hospitalsbehandlinger for 2015 steg med 25,8% i Spanien.38 cost-benefit på længere sigt skal dog vurderes under hensyntagen til indlæggelser, ascitiske dekompensationer, komplementære behandlinger og den potentielle effekt på udviklingen af cirrose og dødelighed. Desuden har vi formodentlig i løbet af denne tid oplevet et højdepunkt med massebehandling af patienter, som forventes at blive efterfulgt af et trug på grund af et fald i antallet af patienter. Som sådan bør omkostningerne logisk falde.

vores undersøgelse præsenterer nogle begrænsninger, såsom det lille antal inkluderede patienter, den korte opfølgning og manglende ensartethed i behandlingsregimer, men det har styrken ved at være den første serie hæmodialysepatienter behandlet med DAA ‘ er i Spanien, og giver os mulighed for at konkludere, at resultatet opnået inden for opfølgningstiden er fremragende.

sammenfattende kan vi konkludere, at brugen af nye DAA ‘ er til behandling af HCV hos hæmodialysepatienter giver stor effekt med minimale bivirkninger og udgør et stort fremskridt i behandlingen af disse patienter.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter med hensyn til indholdet af dette manuskript.