Allgemeine Fragen in der klinischen Forschung zu Akupunktur und In-vitro-Fertilisation

Zusammenfassung

In-vitro-Fertilisation-Embryotransfer (IVF-ET), eine gut entwickelte Technologie, bietet unfruchtbaren Frauen die letzte Möglichkeit oder Hoffnung. Die Lebendgeburtenrate pro IVF-Zyklus ist jedoch immer noch nicht zufriedenstellend. Akupunktur ist eine häufig verwendete Zusatztherapie, die große Aufmerksamkeit auf die Verbesserung der IVF lenkt. Obwohl in den letzten 20 Jahren so viele randomisierte kontrollierte Studien die Wirkung der Akupunktur auf IVF untersucht haben, ist die genaue Wirksamkeit der Akupunktur bei IVF immer noch umstritten, hauptsächlich weil kein Konsens über die Placebokontrolle und das Akupunkturschema besteht. Dieses Papier konzentrierte sich auf die allgemeinen Fragen in der klinischen Forschung von Akupunktur und IVF und gab einige Vorschläge für zukünftige Richtungen.

1. Einleitung

Unfruchtbarkeit ist ein wachsendes Problem mit rascher wirtschaftlicher Entwicklung, Veränderungen des Lebensstils und Verschlechterung der Umweltverschmutzung. In-vitro-Fertilisation-Embryotransfer (IVF-ET), eine gut entwickelte Technologie, bietet die letzte Möglichkeit oder Hoffnung auf eine Schwangerschaft. Die Lebendgeburtenrate pro IVF-Zyklus ist jedoch immer noch nicht zufriedenstellend, da viele Patienten auch nach mehreren ETs keinen Erfolg haben können . In der Zwischenzeit können die latenten Sicherheitsprobleme, die mit der Verwendung großer Dosen von Ovulationsstimulanzien verbunden sind, um mehr Eier für IVF zu erhalten, nicht ignoriert werden . Darüber hinaus ist IVF ein teures Verfahren, bei dem wiederholte Zyklen einen enormen wirtschaftlichen Druck auf die Patienten und ihre Familien ausüben. Daher ist es notwendig, die Effizienz des IVF-Verfahrens zu maximieren.Komplementäre und alternative medizinische (CAM) Behandlungen können gute Optionen für Patienten sein, um die Erfolgsrate von IVF zu erhöhen. Unter diesen CAM-Behandlungen ist Akupunktur eine häufig verwendete Zusatztherapie, die große Aufmerksamkeit auf die Verbesserung der IVF lenkt. Obwohl in den letzten 20 Jahren so viele randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) die Akupunktur bei IVF untersucht haben, ist die genaue Wirksamkeit bei IVF immer noch umstritten, hauptsächlich weil kein Konsens über die Placebokontrolle und das Akupunkturschema besteht. Einige Studien deuteten auf einen positiven Einfluss der Akupunktur auf die IVF hin , andere jedoch nicht . Widersprüchliche Ergebnisse wurden auch in Linien von systematischen Reviews und Meta-Analysen gezeigt, die die Komplexität der Akupunktur auf IVF hinzufügen . Insbesondere in den letzten Jahren berichteten einige klinische Studien, die im Journal der American Medical Association (JAMA) erschienen, über keinen Unterschied in der Wirkung zwischen der echten Akupunktur und der Scheinakupunktur , was Zweifel aufkommen lässt, ob Akupunktur die IVF-Schwangerschaft beeinflusst oder nicht.

In Anbetracht der unterschiedlichen Schlussfolgerungen zur Akupunktur in IVF wird sich dieses Papier auf die allgemeinen Fragen im Design der klinischen Akupunkturforschung konzentrieren, insbesondere für Subfertilität oder IVF, und einige Vorschläge für zukünftige Richtungen in Akupunktur und IVF geben.

2. Allgemeine Fragen in der klinischen Forschung von Akupunktur und IVF

2.1. Schwierigkeit der Placebo-Akupunktur

Doppelblind-RCTs gelten als Goldstandard der evidenzbasierten Medizin für pharmazeutische Studien, da sie die Kausalität zwischen Intervention und Ergebnis bestimmen können. Es ist jedoch sehr schwierig, ein ideales Placebo zu entwerfen oder Scheinkontrolle in den klinischen Studien zur Akupunktur. Erstens ist es nicht möglich, Akupunkteure zu blenden. Akupunkteure müssen wissen, welche Gruppe die eigentliche Akupunkturbehandlung und welche Gruppe die Kontrollbehandlung ist, um die Akupunkturoperation korrekt durchzuführen. Zweitens muss die Kontrollbehandlung ununterscheidbar und des vollen Vertrauens würdig sein. In der Zwischenzeit kann die Kontrolle keinen Behandlungseffekt erzeugen.

Gegenwärtig enthält Placebo-Akupunktur hauptsächlich tiefe Akupunktur an nicht krankheitsbezogenen Akupunkturpunkten oder Nicht Akupunkturpunkten, oberflächliche Akupunktur an bestimmten Akupunkturpunkten, nicht krankheitsbezogene Akupunkturpunkte oder Nicht Akupunkturpunkte und Hautoberflächenstimulation an Akupunkturpunkten oder Nicht Akupunkturpunkten . Welche Art von Placebo-Akupunktur ist ideal? Tatsächlich erfüllt keine aktuelle Placebo-Akupunktur die Standardanforderungen der Placebo-Methoden. Es gibt verschiedene unangemessene Standpunkte zu Akupunktur oder Meridianen.Zunächst ignorierten die meisten klinischen Studien zur Akupunktur die Tatsache, dass das Meridiansystem den Teil der Haut umfasst, und verwechselten dann, dass oberflächliche Akupunktur oder Hautoberflächenstimulation an Akupunkturpunkten keine therapeutische Wirkung hat. Tatsächlich ist oberflächliche Akupunktur ein wesentlicher Bestandteil der Akupunktur. Das alte Buch „Suwen“ hat eine Aufzeichnung von „Krankheit hat eine Natur des Schwimmens oder Sinkens, und Akupunktur sollte entsprechend oberflächlich oder tief sein“. Wenn also die Art der Krankheit oberflächlich ist, kann die oberflächliche Akupunktur im Vergleich zur tiefen Akupunktur eine bessere Wirkung erzielen.Um die Teilnehmer den Unterschied zwischen echter Akupunktur und Placebo-Akupunktur nicht erkennen zu lassen, verwendeten einige Forscher Streitberger-, Takakura- oder Park-Placebo-Nadeln usw., die neue Arten von verschachtelten stumpfen Nadeln sind . Obwohl die stumpfe Nadel nicht in die Haut eindringt, können die Patienten während der simulierten Akupunktur ein stechendes Gefühl verspüren. Die Nadel bewegt sich im Griff und scheint verkürzt zu sein. Diese Art der Kontrolle ist also scheinbar nicht zu unterscheiden und verdient volles Vertrauen. Die nichtinvasive, aber stechende Placebo-Akupunktur, die an Akupunkturpunkten verwendet wird, kann jedoch auch physiologische Wirkungen hervorrufen, die denen der Akupressur ähneln, da sie die Haut stimuliert, die Komponente des Akupunkturpunkts, die sich als wirksame Behandlung für verschiedene Erkrankungen erwiesen hat .Zweitens glauben die meisten Forscher, dass der spezifische Effekt durch Punktion an Punkten abseits der Akupunkturpunkte vermieden werden kann. Tatsächlich gibt es zusätzlich zu den 362 Meridian-Akupunkturpunkten des Lehrbuchs so viele zusätzliche Akupunkturpunkte, wie z. B. mehr als 700 zusätzliche Akupunkturpunkte von Dong mit genauen Namen und Hauptfunktionen, und es gibt möglicherweise viele andere Akupunkturpunkte am menschlichen Körper, die noch nicht erforscht wurden. Außerdem hat jeder Akupunkturpunkt eine Domäne. Wenn ein Nonacupoint zu nahe an einem Akupunkturpunkt liegt, gibt es möglicherweise keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Effekten. Angesichts der Tatsache, dass so viele bekannte und unbekannte Akupunkturpunkte am Körper existieren, ist es nicht sehr einfach, einen echten Nonacupoint zu definieren.

Aus der obigen Analyse sind alle vorliegenden Methoden der Akupunktur-Placebo-Kontrolle nicht ideal. Das Konzept und die Verwendung der traditionellen Placebo-Methode sind nicht vollständig auf die Akupunktur anwendbar, da die Placebo-Kontrolle nicht bei chirurgischen Eingriffen angewendet werden kann. Aufgrund der Tatsache, dass die Scheinakupunktur möglicherweise kein inertes Placebo ist, sondern eine aktive Behandlung, die das Schwangerschaftsergebnis beeinflussen kann, kann die Verwendung der Scheinakupunktur als Kontrolle die Auswirkungen der Akupunktur auf die IVF eher verwirren als klären . Daher ist Scheinakupunktur möglicherweise nicht erforderlich, insbesondere für klinische Studien, die objektive Ergebnisse beobachten, obwohl sie häufig als Kontrolle in RCTs mit subjektiven, vom Patienten berichteten Ergebnissen wie Schmerzen verwendet wurde, die weitgehend durch Urteile und Erwartungen beeinflusst werden können .

2.2. Sicherheit der Akupunktur

Einige klinische Studien zeigten, dass es keinen Unterschied der Akupunkturwirkung zwischen Akupunkturpunkten und Nicht-Akupunkturpunkten gab, so dass einige Forscher der Ansicht sind, dass die Wirkung der Akupunktur ein Placebo-Effekt ist, ohne Akupunkturpunktspezifität, und Akupunktur an jedem Punkt kann gleich sein . In der Tat ist dies nicht der Fall. In Dieterles Studie wurde während der IVF unmittelbar nach der ET 30 Minuten lang Akupunktur angewendet und 3 Tage später erneut. Die Placebo-Akupunkturbehandlung sollte ursprünglich die Fruchtbarkeit in Sidu, Xiaoluo, Fengshi, Zhongdu und Yanglingquan nicht beeinflussen. Die klinischen Schwangerschaftsraten für die Akupunkturgruppe und die Kontrollgruppe betrugen 33,6% bzw. 15,6%. Laut dem deutschen IVF / ICSI-Register (2003) liegen die durchschnittlichen klinischen Schwangerschaftsraten für dieses Alter jedoch bei 24,6% für IVF bzw. 22,6% für ICSI. Es deutet also darauf hin, dass Placebo-Akupunktur an solchen Stellen die Schwangerschaftsrate beeinträchtigen kann.

In Craigs Studie basierte das Protokoll auf dem Paulus-Protokoll mit der Zugabe von Cv6 vor und KI3 nach der Übertragung. Akupunktur wurde vor und nach ET an einem externen Ort durchgeführt. Die Kontrollgruppe unterzog sich einer ET ohne weitere Intervention. Die Ergebnisse zeigten, dass die klinische Schwangerschaftsrate in der Kontrollgruppe signifikant höher war als in der Akupunkturgruppe (69,6% vs. 43,8%). Dies deutete darauf hin, dass Akupunktur, die am Tag der ET außerhalb des Standorts durchgeführt wurde, den Erfolg der Transferschwangerschaft beeinträchtigen könnte.

Westergaard führte Akupunktur unmittelbar vor und nach ET in Akupunktur 1 und 2 Gruppen durch, und eine 25-minütige Sitzung wurde 2 Tage später in der Akupunktur 2 Gruppe durchgeführt . Das Ergebnis zeigte, dass Akupunktur am Tag der ET das reproduktive Ergebnis von IVF / ICSI im Vergleich zu keiner Akupunktur signifikant verbesserte. Die Wiederholung der Akupunktur am ET-Tag 2 ergab jedoch keinen zusätzlichen positiven Effekt, sondern sogar einen größeren frühen Schwangerschaftsverlust. Dies deutet darauf hin, dass Akupunktur an einigen Stellen nach ET ungeeignet sein könnte.In Smiths Studie war die Anzahl der Fehlgeburten bei Frauen, die Akupunktur erhielten, numerisch höher als bei Frauen, die eine Scheinkontrolle erhielten (22,8% gegenüber 11,6%), obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war (). Unerwünschte Ereignisse waren signifikant größer in der Akupunktur-Gruppe im Vergleich mit der Schein-Kontrolle für Beschwerden am Tag der ET (10,3% vs. 4,9%; ) und Blutergüsse (5,0% vs. 1,3%; ) .

Zusammen ist Akupunktur nicht unbedingt vorteilhaft und hat sogar den gegenteiligen klinischen Effekt. Daher sollten Akupunkturpunkte basierend auf der Differenzierung der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) ausgewählt und die Operation sanft und sorgfältig durchgeführt werden.

2.3. Mangel an Behandlung basierend auf Syndromdifferenzierung

Fast alle Akupunktur-IVF-RCTs verwendeten ein festes Akupunkturprotokoll für alle Patienten, was das Fehlen einer Diagnose der chinesischen Medizin bedeutet. Die TCM betont die Behandlung auf der Grundlage der Syndromdifferenzierung, die ein komplexes Diagnosesystem umfasst. Patienten mit der gleichen Diagnose der chinesischen Medizin (das gleiche Syndrom) können unterschiedliche biomedizinische Diagnosen und klinische Darstellungen haben, aber wegen des gleichen Syndroms der chinesischen Medizin mit der gleichen Behandlung behandelt werden. Umgekehrt können Patienten mit derselben biomedizinischen Diagnose unterschiedliche Diagnosen der chinesischen Medizin (unterschiedliche Syndrome) haben und daher unterschiedliche Behandlungen erhalten. Dies bedeutet, dass die Diagnose der chinesischen Medizin die Behandlung bestimmt, nicht die biomedizinische Diagnose.

Es ist jedoch schwierig für eine RCT, eine Behandlung basierend auf der Syndromdifferenzierung aufzunehmen. Die am häufigsten verwendeten Akupunkturpunkte oder Akupunkturprotokolle werden normalerweise für den durchschnittlichen Patienten ausgewählt. Diese durchschnittlichen Behandlungen sind höchstwahrscheinlich nicht die optimalsten, da sie nicht speziell für einen der Studienteilnehmer entwickelt wurden.

2.4. Unzureichende Akupunkturdosis

Das erste und am häufigsten verwendete Akupunkturprotokoll für IVF heißt „Paulus-Protokoll“ . Paulus-Protokoll wird nur zweimal durchgeführt, mit einem vor und einem nach ET. In dieser Studie hatten Probanden, die Akupunktur erhielten, eine signifikant höhere klinische Schwangerschaftsrate von 42,5% im Vergleich zu den Kontrollen von 26,3%, die keine Akupunktur erhielten. Überraschenderweise haben viele nachfolgende Versuche dieses Ergebnis nicht wiederholt , einschließlich Paulus selbst . Ein Teil des Grundes für die Unfähigkeit, dieses Ergebnis zu wiederholen, ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die späteren Studien eine mögliche aktive Placebokontrolle durchgeführt haben.

Der andere wichtige Punkt bezieht sich auf die Akupunkturdosis. Obwohl es für Patienten möglich ist, positive Wirkungen von einer oder zwei Behandlungen zu erzielen, ist es für eine chronische Langzeitstörung schwierig. Die Art und Dauer eines Zustands ist ein sehr wichtiger bestimmender Faktor für die Dosierung der erforderlichen Behandlungen. Akute Störungen von kurzer Dauer bei jüngeren Patienten reagieren am ehesten auf kleine Dosierungen von Akupunktur. Umgekehrt chronische Erkrankungen der langfristigen Dauer bei älteren Patienten benötigen größere Dosierung der Akupunktur . Unfruchtbarkeit ist oft entweder mit signifikanten früheren gynäkologischen Problemen verbunden (z., Endometriose, polyzystisches Ovarialsyndrom und vorzeitige Ovarialinsuffizienz) und / oder mit Patienten, deren Alter (oft Ende 30 s / Anfang 40 s) bringt erhebliche zusätzliche physiologische Herausforderungen. Daher benötigen die meisten von ihnen eine größere Dosierung der Akupunktur. Eine klinisch gültige Dosierung der Akupunktur umfasst normalerweise vier bis zehn (oder mehr) Akupunkturpunkte, die in jeder von sechs (oder mehr) Akupunkturbehandlungen verabreicht werden . Die meisten Akupunkturdosierungen in diesen Studien, einschließlich der in JAMA veröffentlichten, waren jedoch zu niedrig, um den durch langfristige Unzulänglichkeiten oder Ungleichgewichte verursachten Unfruchtbarkeitszustand vollständig zu korrigieren.

3. Zukünftige Richtungen

Unfruchtbare Patienten, wie solche mit unregelmäßiger Menstruation, langsam wachsenden Follikeln und Anovulation, mit Ausnahme der Blockade des Eileiters, können Akupunktur suchen, um Unfruchtbarkeit vor IVF zu überwinden. Dies ist in China üblich. Wir können auch einige RCTs entwerfen, um die Wirkung der Akupunktur auf Unfruchtbarkeit zu bewerten. Für zukünftige klinische Studien zur Akupunktur bei IVF sollten einige Aspekte berücksichtigt werden: (1) Einheitlicher IVF-Plan. Was überprüft werden muss, ist, ob Akupunktur die Erfolgsrate von IVF verbessern kann. Daher sollte das IVF-Schema relativ vereinheitlicht werden, da verschiedene IVF-Schemata, wie z. B. verschiedene Follikelinduktionsschemata, unterschiedliche Schwangerschaftsraten aufweisen .(2) Optimierung des Akupunkturschemas. Das Akupunkturschema sollte entsprechend dem Zustand der Patienten optimiert werden. Einige Frauen suchen nur Akupunktur-Behandlung während eines IVF-Zyklus, und einige erhalten die Behandlung vor, während und zwischen IVF-Zyklen. Wenn die Kurzzeitbehandlung für das Fortpflanzungssystem von Vorteil wäre, wäre es logisch, dass die längerfristige Behandlung während des gesamten IVF-Zyklus oder das Hinzufügen einer Behandlung vor und zwischen den IVF-Zyklen ebenfalls von Vorteil wäre . Es fällt auf, dass in Kongs Programm die Kombination aus traditioneller chinesischer Akupunktur und Elektroakupunktur mindestens 12 Mal vor ET eine 81 erreichte.8% Erfolg (doppelt so viel wie der US-Durchschnitt für IVF allein) , und in Magarellis Programm führten insgesamt 11 Behandlungen zu einer klinischen Schwangerschaftsrate von 51% (37% für die Kontrollgruppe).(3) Primäre Endpunkte und sekundäre Endpunkte. Wir sollten uns nicht nur auf die Wirkung der Akupunktur auf die Erfolgsrate der IVF (als primäre Endpunkte) konzentrieren, sondern auch auf die Mengen und Qualitäten von Eiern und Embryonen, die Dicke des Endometriums usw. als sekundäre Endpunkte.(4) Komfort akupunktur. Wir stellten fest, dass einige Studien zeigten, dass die Akupunkturgruppe niedrigere LBR-Quoten hatte als die Streitberger-Kontrollgruppe . Es könnte aufgrund (1) die akupressur wirkung der sham control stimulation, (2) echt akupunktur ist oft begleitet durch einige grad von beschwerden oder schmerzen, und ein teil der patienten ist angst vor akupunktur, die tun können schaden. Der Mangel an echter Akupunktur kann durch nichtinvasive Stimulation wie transkutane elektrische Akupunkturpunktstimulation (TEAS) vermieden werden, und Patienten finden dies möglicherweise akzeptabler. Daher spekulierten wir, dass TEES die gleichen oder bessere therapeutische Wirkungen hervorrufen könnten . In den letzten Jahren haben mehrere Artikel über die positive Rolle von TEES bei der IVF berichtet , was unsere anfängliche Annahme bestätigt und darauf hinweist, dass wir uns auf die Behandlung von Akupunktur bei Unfruchtbarkeit konzentrieren sollten, nicht wie bei paralytischen Erkrankungen . Der Patient sollte sich entspannt oder unbelastet fühlen und vor Beginn des IVF-Zyklus an die Technik und den Akupunkteur angepasst werden. Wenn die Akupunktur am Tag der ET durchgeführt wird, sollte sie idealerweise im IVF-Zentrum oder zumindest mit minimaler Anreise zum Akupunkteur durchgeführt werden.(5) Da die Kontrolle der Placebo-Akupunktur derzeit nicht ausgereift ist, wird nicht empfohlen, wie üblich eine Akupunktur-Placebo-Kontrolle einzurichten. Dieses Problem betrifft nicht nur Akupunkturnadeln, sondern auch andere Behandlungsgeräte, die physischen Kontakt mit dem Patienten beinhalten, wie Injektionen, transkutane elektrische Nervenstimulation, manuelle Therapie und chirurgische Eingriffe. Placebo-Geräte, einschließlich Placebo-Injektionen und Placebo-Akupunkturnadeln, zeigen stärkere Wirkungen als orale Placebo-Pillen . Daher muss eine leere Kontrolle eingestellt werden, oder es kann eine leere Kontrolle hinzugefügt werden, wenn eine Placebo-Akupunkturkontrolle entworfen wird, die der Analyse und Reflexion der tatsächlichen Wirksamkeit der Akupunktur förderlich ist. Die Leerkontrolle umfasst keine Behandlungskontrollen, Wartelistenkontrolle und Behandlung wie gewohnt, die alle sowohl spezifische Vorteile als auch Fallstricke aufweisen.Tatsächlich hat der Akupunktureffekt bis zu einem gewissen Grad seit der Antike körperliche und geistige Behandlungen umfasst. Das bedeutet, dass die Akupunkturbehandlung ein Prozess der ganzheitlichen Anpassung von Körper und Geist ist, nicht nur eine körperliche Stimulation an Akupunkturpunkten. Das Erkennen, die Antizipation, die Aufmerksamkeit, die Präferenz und die Kommunikation zwischen Arzt und Patient des Patienten können Einflussfaktoren für die Erzeugung des gesamten Akupunktureffekts sein. Daher achtet ein guter Arzt in der klinischen Akupunktur-Praxis auf Kommunikation, betont die körperliche und geistige Behandlung und schließt nicht absichtlich alle Trosteffekte aus. Das könnte ein Grund dafür sein, dass die Wirkung der TCM einschließlich Akupunktur in der Praxis relativ zufriedenstellend ist, was direkt zur Popularität der TCM im reproduktiven Bereich führt.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Natural Science Foundation of China (Nr. 81874388, 81700529 und 81603652) unterstützt.