American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Die menschlichen Atemwege sind mit einem pseudostratifizierten Epithel ausgekleidet, das aus einer Reihe unterschiedlicher Zellpopulationen mit spezialisierten Effektorfunktionen besteht (1, 2). Dazu gehören Flimmerzellen, sekretorische Zellen (Becher und Keule), Basalzellen und neuroendokrine Zellen, obwohl die Häufigkeit und Prävalenz jeder einzelnen Population in der proximal–distalen Achse der Atemwege erheblich variieren und auch signifikante Unterschiede zwischen den Arten aufweisen. Der pathologische Umbau der Atemwege ist ein herausragendes Merkmal vieler chronischer Lungenerkrankungen, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen, Asthma und Mukoviszidose, und umfasst erhebliche pathologische Veränderungen im Atemwegsepithel. Die Ätiologie dieser pathologischen Veränderungen ist jedoch schlecht verstanden, was zum Teil auf ein mangelndes Grundwissen über die Mechanismen zurückzuführen ist, die die Differenzierung und Reparatur dieser Epithelpopulationen regulieren. Dementsprechend ist die Aufklärung der spezifischen Rollen residenter Stammzellen oder Vorläuferzellen, die für das differentielle postnatale Wachstum, die Aufrechterhaltung der Homöostase und die Regeneration des Atemwegsepithels verantwortlich sind, von grundlegender Bedeutung (3). Es ist klar, dass die Lunge in der Lage ist, intrinsisch zu reparieren, und unter den richtigen Umständen eröffnet dies die Möglichkeit, Strategien für die regenerative Medizin zu entwickeln und umzusetzen, um Lungenschäden bei einer breiten Palette von Krankheiten zu reparieren. club-Zellen stellen die wichtigsten sekretorischen Zellen des Epithels der kleinen Atemwege beim Menschen dar und machen etwa 20% dieser Zellen aus und sind morphologisch durch ihre glatte, kuppelförmige apikale Oberfläche, die sich in das Lumen erstreckt, und ihre Expression von SCG1A1-Protein (auch bekannt als Club-Zelle 10) deutlich unterscheidbar (4). Ein Großteil unseres Wissens über die Ontogenese und Funktion dieser spezialisierten Epithelzellen stammt aus Studien an Mäusen; Es gibt jedoch erhebliche anatomische Unterschiede zwischen menschlichen und murinen Atemwegen, die die Translatabilität erschweren (5). Wichtig, Basalzellen, eine anerkannte Stammzellpopulation sowohl in der Maus als auch in der menschlichen Lunge, sind nur in der Luftröhre der Mauslunge vorhanden, wohingegen beim Menschen, Das pseudostratifizierte Epithel, das Basalzellen enthält, erstreckt sich viel weiter den Atmungsbaum hinunter, bis zu den Atmungsbronchiolen; somit ähnelt die Luftröhre der Maus den kleineren Atemwegen des Menschen. Darüber hinaus säumen Club-Zellen alle leitenden Atemwege der Mauslunge, sind aber beim Menschen nur auf die kleinen Atemwege beschränkt. Im pseudostratifizierten Epithel der Maus-Trachea fungieren Basalzellen als primäre Vorläuferzellen, die sich selbst erneuern und in Club- und Flimmerzellen differenzieren können (6-8). Die Clubzellen der Maus-Trachea existieren als transient amplifizierende Population, aber ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung und multilinealen Differenzierung ist nach einer Verletzung verstärkt (6). Umgekehrt hält eine sich selbst erneuernde Population von Clubzellen das basalzelldefiziente Epithel der distalen bronchialen und bronchiolaren Atemwege bei Mäusen aufrecht und fungiert als Vorläufer für Flimmerzellen und mucinsekretierende Becherzellen (6, 9). Darüber hinaus haben Studien an Mäusen gezeigt, dass Clubzellen eine wichtige Schutzrolle spielen, indem sie an der Immunmodulation, der Reduktion von oxidativem Stress und dem xenobiotischen Stoffwechsel beteiligt sind (10-13). Angesichts der deutlichen Unterschiede in der Zusammensetzung der Zellen, die die Atemwege der Maus und des Menschen auskleiden, ist es jedoch wichtig, dass wir den Ursprung und die Rolle der Clubzellen der menschlichen Atemwege bei der Homöostase und Reparatur klären, bevor wir uns weiter auf dem Translationsweg bewegen.

Obwohl Basalzellen Vorläufer von Flimmer- und schleimproduzierenden Zellen in menschlichen Atemwegen sind (8, 14), sind die Ontogenese und Funktion von menschlichen kleinen Atemwegsklubzellen unbekannt, und dies ist das Thema der neuesten Studie von Zuo und Kollegen (S. 1375-1388) in dieser Ausgabe der Zeitschrift (15). Die Autoren verwendeten die Hauptkomponentengradientenanalyse, um eine ontologische Verbindung zwischen kleinen Atemwegsbasalzellen und Clubzellen bei gesunden Nichtrauchern zu demonstrieren, und zeigten anschließend, dass isolierte Basalzellen in ALI–Kulturen (Air-Liquid Interface) zu Clubzellen differenzierten. Entsprechend den Befunden aus der Maus-Trachea konnten Basalzellen unter Steady-State-Bedingungen in menschlichen kleinen Atemwegen überzeugend als Vorläufer von Clubzellen nachgewiesen werden. Obwohl diese Schlussfolgerung überzeugend ist, sollte anerkannt werden, dass die In-vitro-Kultur und die Differenzierung von Basalzellen in ein pseudostratifiziertes Epithel am ALI niemals wirklich die komplexen mikroumweltlichen Hinweise und Wechselwirkungen widerspiegeln, die die Atemwegsepithelhomöostase im In-vivo-Kontext der menschlichen Lunge regulieren, wie durch die Überrepräsentation von Basalzellen in den ALI-Kulturen verkörpert. Es schließt auch nicht das Potenzial für die Selbsterneuerung von Clubzellen aus, wie es bei Mäusen beobachtet und durch frühere Beobachtungen der Clubzellproliferation in menschlichen kleinen Atemwegen gestützt wurde (4). Darüber hinaus wäre es angesichts von Studien an Mäusen ratsam zu hinterfragen, ob sich die relative Bedeutung von Basalzellen als Stammzellvorstufen während des postnatalen Lungenwachstums von der nach einer Lungenverletzung beobachteten unterscheidet. Sind Clubzellen, die aus Basalzellen entstehen, funktionell die gleichen wie solche, die aus vorhandenen Clubzellen entstehen, und ist die Differenzierung bei chronischen Lungenerkrankungen abnormal oder untergraben? Wie oben diskutiert, zeigten Studien an Mäusen, dass sich Clubzellen nicht nur selbst erneuern, sondern auch die Fähigkeit haben, sich in mehrere reife Epithelzelltypen zu differenzieren, einschließlich bewimperter und schleimproduzierender Zellen (6, 9). Dementsprechend ist es faszinierend, dass Transkriptom- und ALI-Kulturanalysen definierte Teilmengen von SCGB1A1 + -Zellen exprimieren die bewimperten Zellmarker β-Tubulin IV und Becherzellmarker MUC5AC. Könnten diese Zwischen- und Übergangsstadien in der Entwicklung von reinen bewimperten oder Becherzellpopulationen darstellen, die die Idee unterstützen, dass menschliche kleine Atemwegsclubzellen auch multipotent sind? Alternativ sind diese unterschiedlichen, neuartigen Zellpopulationen in menschlichen kleinen Atemwegen? Zukünftige Studien sollten versuchen, die Ontogenese, das Schicksalspotential und die funktionelle Bedeutung dieser Zellen weiter zu definieren und zu untersuchen, ob diese Populationen nach Verletzungen / Stress oder im erkrankten Zustand überrepräsentiert sind, zusammen mit denkbaren pathologischen Implikationen.

Zuo und Kollegen nutzten auch die Einzelzellanalyse, um potenziell neuartige funktionelle Rollen für menschliche kleine Atemwegsclubzellen in verschiedenen biologischen Aktivitäten zu identifizieren. In Übereinstimmung mit früheren Studien an Mäusen (10-13) zeigen die Autoren eine erweiterte Rolle für menschliche kleine Atemwegsclubzellen in der Wirtsabwehr und im xenobiotischen Stoffwechsel, aber sie heben auch eine aufregende potenzielle Komplizenschaft bei der Antiprotease-Abwehr, erblichen Lungenerkrankungen und der Erkennung von Krankheitserregern hervor. Die Implikationen dieser Studien sind potenziell beträchtlich und erweitern zweifellos unser Verständnis für die Rolle kleiner Atemwegsclubzellen bei der Definition des Gleichgewichts zwischen Gesundheit und Krankheit. Die relative funktionelle Bedeutung dieser Befunde muss jedoch eindeutig abgefragt und genauer definiert werden, ebenso wie die relative Bedeutung von Clubzellen im Vergleich zu anderen epithelialen Linien bei der Regulierung dieser biologischen Wege entlang der proximal–distalen Achse der menschlichen Atemwege. Darüber hinaus wäre es interessant, transkriptomische und relevante Funktionsanalysen von Clubzellen von Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen durchzuführen, um zu überprüfen, ob diese Signalwege aberrant sind. Nichtsdestotrotz werden diese Ergebnisse als hervorragendes Repository und Ressource für zukünftige Befragungen dienen, und die Arbeit von Zuo und Kollegen kann als wegweisende Studie zur Definition der Ontogenese und Biologie menschlicher Stammzellen angesehen werden.