Annalen der American Thoracic Society

Intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen sind seit mehr als 60 Jahren in der menschlichen Lunge bekannt (1-3). Sie sind in der fetalen Lunge funktionsfähig (4). Die Rolle der intrapulmonalen arteriovenösen Kanäle nach der Geburt in Physiologie und Pathophysiologie bleibt jedoch umstritten (5, 6). In dieser Ausgabe der AnnalsATS, Galambos und Mitarbeiter (pp. 474-481) präsentieren histologische Hinweise auf reichlich vorhandene intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen in der Lunge von Säuglingen, die nach der Geburt in der 26. bis 32. Schwangerschaftswoche an refraktärem hypoxämischem Atemversagen starben (7). Diese wichtige Beobachtung legt nahe, dass pulmonale arteriovenöse Kanäle bestehen bleiben nach Frühgeburt, was wesentlich zur arteriellen Hypoxämie im Zusammenhang mit bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) beiträgt. Bleiben dieselben Gefäßkanäle während des gesamten Erwachsenenlebens bestehen und werden auch unter anderen Umständen funktionell wichtig?

Der Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen wurde bei etwa 30% der gesunden erwachsenen Menschen in Ruhe nachgewiesen, wie durch transthorakale Kochsalzlösung nachgewiesen wurde Kontrast Echokardiographie (TTSCE) (8, 9). Studien mit TTSCE haben den Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen während des Trainings bei fast allen bisher getesteten gesunden Menschen nachgewiesen (Abbildung 1A). Diese Beobachtung wird durch andere Arbeiten unter Verwendung der intravenösen Injektion von Technetium 99m (99mTc) -markierten Makroaggregaten von Albumin bei trainierenden Menschen (10) und unter Verwendung der intravenösen Injektion von stabilen isotopenmarkierten Mikrosphären bei trainierenden Hunden (11) unterstützt. TTSCE erkennt konsistent einen Anstieg des Blutflusses durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen, wenn gesunde Menschen in Ruhe Gasgemische mit niedrigen Sauerstoffkonzentrationen einatmen (12-14) (Abbildung 1B). Dieser Befund wird durch Studien unter Verwendung der intravenösen Injektion von fluoreszierenden und Glasmikrokugeln bei wachen Ratten (15) bzw. anästhesierten beatmeten Hunden (16) unterstützt. Neuere Arbeiten mit intravenös verabreichten Katecholaminen haben gezeigt, dass pharmakologisch induzierte Erhöhungen des Herzzeitvolumens und / oder des pulmonalen arteriellen Drucks auch den Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen induzieren, wie durch TTSCE nachgewiesen (17, 18) (Abbildung 1C). Diese Beobachtungen werden durch Arbeiten mit 99mTc-beschrifteten Mikrosphären bei Hunden unterstützt (19). Somit gibt es erhebliche Beweise für die Existenz von Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen bei gesunden Menschen, was darauf hindeutet, dass diese Gefäße an normalen physiologischen Reaktionen auf Bewegung und Inhalation von reduzierten Sauerstoffgasgemischen teilnehmen.

Abbildung 1. Apikale Vierkammeransichten des Herzens mit Salzkontrast des linken Herzens, (A) während des Trainings bei 300 Watt in einem Subjekt (# 221), das Raumluft atmet, (B) in einem Subjekt (# 007) in Ruhe beim Atmen FiO2 = 0.10 für 30 Minuten, (C) bei einem Probanden (# 007) in Ruhe während intravenösem Adrenalin (320 ng / kg / min), der Raumluft atmet und bei fehlendem Kontrast des linken Herzens, (D) während des Trainings bei 250 Watt bei einem Probanden (# 221), der 100% O2 atmet, und (E) bei einem Probanden (# 007) in Ruhe während intravenösem Adrenalin (320 ng / kg / min), das 100% O2 atmet.

Weniger gut definiert ist der Grad, in dem der Blutfluss durch diese Gefäßkanäle zum funktionell konsequenten Rechts-nach-Links-Shunting von Sauerstoff beim Menschen beiträgt (20). Bahnbrechende Arbeiten von Stickland und Kollegen (21) zeigten eine Korrelation zwischen dem Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen während des Trainings und der bekannten Erweiterung der alveolar-arteriellen Sauerstoffdifferenz, die normalerweise bei Bewegung auftritt (22). Diese Gruppe zeigte anschließend einen Anstieg der Shuntfraktion (QS / QT) während der Katecholamininfusion in Ruhe (18), was darauf hindeutet, dass der Blutfluss durch diese Wege tatsächlich einen negativen Einfluss auf die Lungengasaustauscheffizienz hat. Unter diesen Bedingungen eines pharmakologisch erhöhten Herzzeitvolumens ist jedoch zu beachten, dass auch eine Zunahme der Beatmungs-Perfusions-Heterogenität aufgetreten sein kann, die zur arteriellen Hypoxämie beigetragen hat.Kontroversen in diesem Bereich ergeben sich aus der Tatsache, dass die Schlussfolgerungen aus der oben hervorgehobenen Arbeit im Widerspruch zu langjährigen Schlussfolgerungen stehen, die auf Arbeiten von Wagner und Kollegen unter Verwendung der Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET) basieren. Diese Autoren berichten übereinstimmend, dass der Beitrag des intrapulmonalen arteriovenösen Shunts zur Gasaustauscheffizienz und zur Erweiterung des alveolar-arteriellen Sauerstoffgradienten (A-aDO2) während des Trainings bei gesunden Menschen minimal ist (23), ein Punkt, den sie belegen durch die Verwendung der 100% igen O2-Technik zum Nachweis des Shunts (24). Bei der Interpretation der Schlussfolgerungen aus diesen gasaustauschabhängigen Techniken sollten jedoch andere experimentelle Beobachtungen berücksichtigt werden. Wir haben gezeigt, dass der Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen während des Trainings bei gesunden Menschen verhindert oder signifikant verringert wird, wenn eingeatmete Luft durch 100% O ersetzt wird2 (12, 25) (Abbildungen 1D und 1E). Dieser Befund ist nicht das Ergebnis der Veränderung der äußeren Partialdruckumgebung der Blasen (12) und unsere Beobachtungen werden durch Arbeiten mit intravenöser Injektion von Mikrosphären bei anästhesierten Hunden unterstützt, die mit 100% O2 beatmet wurden (16).Zusammen deuten diese Daten darauf hin, dass der Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen möglicherweise nicht erkannt wird, wenn die Probanden 100% O2 atmen, da das Atmen von 100% O2 den Blutfluss durch diese Wege bei Erwachsenen tatsächlich verhindern kann, ähnlich wie Hyperoxie-induzierter Verschluss des Ductus arteriosus beim Neugeborenen. Darüber hinaus ist es angesichts einer Prävalenz von etwa 40% von Patent Foramen ovale (PFO) in der Allgemeinbevölkerung (8, 9, 26) und unserer jüngsten Ergebnisse, dass gesunde menschliche Probanden mit einem PFO haben eine breitere A-aDO2 als Probanden ohne PFO (27), faszinierend, dass Studien mit dem MIGET nicht über das Vorhandensein eines kleinen, aber signifikanten intrakardialen Shunts bei mindestens einigen ihrer Probanden berichten.Ein Grund für die Kontroverse könnte sein, dass die Interpretation von Studien mit gasaustauschabhängigen Methoden wie dem MIGET und den 100% O2-Techniken durch nichtkapillaren oder präkapillaren Gasaustausch kompliziert sein kann (28, 29) und daher möglicherweise keine kleinen, aber signifikanten anatomischen Shunts erkennt, wie sie in einem patentierten Foramen ovale auftreten können. Obwohl die Verwendung von blutflussbasierten Techniken wie der intravenösen Injektion von Mikrokugeln, makroaggregiertem Albumin oder Salzkontrastblasen die Erkennung von rechts nach links ermöglicht Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen und intrakardiale Wege mit großem Durchmesser liefern diese Techniken keine Informationen über den Lungengasaustausch. Erschwerend kommt hinzu, dass die Inhalation von 100% Sauerstoff nicht verwendet werden kann, um den Beitrag des Blutflusses durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen vom Beitrag der Diffusionsbegrenzung und der Beatmung zu trennen-Perfusionsfehlanpassung zur arteriellen Hypoxämie, weil das Atmen von 100% O2 verhindert den Fluss experimenteller Tracer durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen. Daher sorgfältig entworfene Experimente, die die Auswirkungen auf den Lungengasaustausch von Diffusionsbeschränkung und Beatmung-zu-Perfusion beseitigen können Fehlanpassung, ohne gleichzeitig den Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen zu verändern, sind erforderlich, um diese Kontroverse zu lösen.

Der Ursprung und die Lage der intrapulmonalen arteriovenösen Kanäle, die durch blutübertragene Tracer-Techniken in postnatalen menschlichen Lungen nachgewiesen wurden, sind unbekannt. Unter Verwendung dreidimensionaler anatomischer Rekonstruktionstechniken, die durch Immunhistochemie ergänzt wurden, Galambos und Mitarbeiter visualisierten direkt erweitert, blutgefüllte Gefäße, die Lungenarterien und Venenkanäle in der Lunge von Säuglingen überbrücken, die nach einer Frühgeburt an BPD starben. Diese abnormalen Gefäßkanäle waren zahlreich und innerhalb der bronchovaskulären Bündel weit verbreitet. Galambos und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass das von rechts nach links fließende Blut durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen wesentlich zu der schweren, refraktären Hypoxämie dieser Neugeborenen beiträgt. Arbeiten von Lovering und Kollegen haben berichtet, dass der Blutfluss durch intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen während des Trainings bei erwachsenen Überlebenden von BPD auftritt (30, 31) in ähnlichem Maße wie bei Erwachsenen, die Vollzeit geboren wurden, was darauf hindeutet, dass die Reifung dieser Gefäße bei Säuglingen, die an BPD erkranken, unangemessen reguliert werden kann, da bekannt ist, dass eine abnormale Entwicklung der Lungengefäße mit BPD verbunden ist.Tatsächlich wurde erkannt, dass Blutgefäße in der sich entwickelnden Lunge nicht nur Zuschauer sind, die sich passiv neben den sich entwickelnden Atemwegen bilden. Im Gegenteil, die Entwicklung der Lungengefäße trägt aktiv zur Regulation des normalen Alveolarwachstums bei. Dies wird durch pharmakologische und genetische Manipulation von Genen veranschaulicht, die für verschiedene angiogene Wachstumsfaktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder Stickoxid (NO) kodieren. Zum Beispiel führt die Hemmung von VEGF während des Alveolarstadiums der Lungenentwicklung von Nagetieren zu großen und vereinfachten Alveolen zusammen mit einer verringerten Anzahl von Lungenkapillaren, die an histologische Veränderungen bei Säuglingen erinnern, die an BPD sterben (siehe Referenz 32). Umgekehrt kann die VEGF-Aktivierung das normale Alveolar- und Lungengefäßwachstum bei neugeborenen Ratten wiederherstellen, die chronisch Hyperoxie ausgesetzt sind (33, 34). Daher ist die Entwicklung der Lungengefäße bei extrem früh geborenen Säuglingen stark beeinträchtigt. Diese Säuglinge werden im späten Kanalstadium geboren, wenn Atemwege und Blutgefäße nebeneinander stehen. Alveolarstrukturen haben sich noch nicht gebildet. Vorgeburtliche (Entzündung, Wachstumsbeschränkung) und postnatale (Beatmung, Sauerstoffversorgung, Infektionen und suboptimale Ernährung) Veränderungen beeinträchtigen die normale Lungenentwicklung weiter. Infolgedessen ist die „neue“ BPD (im Gegensatz zu der ursprünglich von Northway und Mitarbeitern beschriebenen chronischen Lungenerkrankung) durch ein gestörtes Alveolarwachstum und eine Verdünnung oder eine abnormale Verteilung der Lungenkapillaren gekennzeichnet (36). Es ist daher denkbar, dass die von Galambos und Kollegen als „intrapulmonale arteriovenöse Anastomosengefäße“ oder „IAAV“ bezeichnete Regression intrapulmonaler arteriovenöser Anastomosen bei extrem früh geborenen Säuglingen nicht auftritt. Intrapulmonale arteriovenöse Anastomosengefäße können infolge anhaltender Atemnot und hohem pulmonalem Gefäßwiderstand weiter konserviert werden und dienen als Pop-Off-Ventile zur Verringerung der pulmonalen Hypertonie, wie aus den gleichen Gründen bei gesunden Menschen während des Trainings vorgeschlagen wurde (20, 21).

Galambos und Kollegen vermuten, dass die Anastomosen venösen Ursprungs sind. Die Reaktivität von Lungenvenen in der sich entwickelnden Lunge wurde gut beschrieben (37, 38). Daher kann die Persistenz dieser Shunts das Vorhandensein von hypoxämischen Episoden bei extremen Frühgeborenen erklären. Episoden von Hypoxämie, die auf Frühgeborenenapnoe zurückzuführen sind, auch bei Patienten ohne BPD, können tatsächlich das Ergebnis einer anhaltenden IAAV sein.Interessanterweise erfahren hyperoxische Ratten und chronisch beatmete Schafe — beide experimentelle Modelle zur Nachahmung von BPD — eine abgestumpfte hypoxische pulmonale Vasokonstriktion. Dies war auf eine Verringerung der Expression / Aktivität von sauerstoffempfindlichen Kalium-K (v) -kanälen zurückzuführen, von denen bekannt ist, dass sie den Lungengefäßtonus regulieren (39). Es ist denkbar, dass die Persistenz von IAAV auch zu einer abnormalen Regulation des Lungengefäßtonus beitragen kann. Mehrere kleine und große Tiermodelle von BPD bieten die Möglichkeit, die Anatomie und Pathophysiologie in vivo solcher IAAV in der Neugeborenenperiode weiter zu erforschen, um therapeutische Ziele zu identifizieren.Evidenz aus klinischen und auch experimentellen Studien an Schafen unterstützt das Konzept, dass der Lungenkreislauf in der Lage ist, sich in einen regressiveren Zustand umzuwandeln, der fetalen Stadien ähnelt, in denen der Großteil des Lungenflusses während des pränatalen Lungenwachstums an sich entwickelnden Kapillaren vorbeigeleitet wird. McMullan und Kollegen (4) zeigten durch Echokardiographie, dass arteriovenöses Shunting bei fetalen und neonatalen Lämmern vorhanden war, jedoch nicht bei älteren (4+ wk) Lämmern und Schafen, was zu dem Schluss führte, dass Shunting wahrscheinlich ein normaler Zustand der frühen Lungenentwicklung war, der sich mit der Reifung zurückbildet.

Die chirurgische Konstruktion einer kavopulmonalen Anastomose ist ein Standardmittel zur Erhöhung des pulmonalen Blutflusses (Erhöhung des pulmonalen zu systemischen Blutflussverhältnisses ) als Zwischenschritt zur chirurgischen Palliation von Kindern mit angeborenen Herzerkrankungen wie Trikuspidalatresie. Wie ursprünglich von Glenn und Patiño eingeführt, wurde ein einseitiger Shunt von der oberen Hohlvene zur rechten Lungenarterie konstruiert (40). Kinder, die diesen „klassischen“ Glenn-Shunt erhielten, entwickelten jedoch einen intrapulmonalen arteriovenösen Shunt. Der arteriovenöse Shunt kann im Allgemeinen durch die Verwendung eines bidirektionalen Glenn-Shunts (der jetzt ausschließlich verwendet wird) eliminiert werden, bei dem sowohl die obere als auch die untere Hohlvene an die Lungenarterie anastomosiert werden. Daher verhindert die Einbeziehung des Blutflusses der Vena cava inferior (d. H. Der Leber) die Bildung von arteriovenösen Missbildungen, was das Konzept unterstützt, dass ein rätselhafter „hepatischer“ Faktor irgendwie das arteriovenöse Shunting der Lunge reguliert.Das pulmonale arteriovenöse Shunting kann bei Schafen experimentell induziert werden, indem der direkte Blutfluss von der Leber zur Lunge unterbrochen wird. Experimentelle Beweise, die die Rolle eines mutmaßlichen Leberfaktors unterstützen, wurden von McMullan und Mitarbeitern berichtet (41), die zeigten, dass die klassische Glenn-Anastomose (d. H. Eine SVC-zu-RPA-Verbindung) arteriovenöses Shunting in der Lunge induzierte, während die kontralaterale Lunge, die ausschließlich IVC (und koronarvenösen) Blutfluss erhielt, frei von Shunting war. Sie berichteten auch über anatomische Beweise für arteriovenöse Shunt-Gefäße in den betroffenen Lungen.

Zusammen steht die Arbeit dieser Forscher im Einklang mit dem Konzept, dass sich das präkapillare Lungengefäßsystem unter Bedingungen, bei denen der normale direkte Blutfluss von der Leber zur Lunge unterbrochen ist, in einen Zustand des arteriovenösen Shunts umgestaltet. Klinische Hinweise deuten darauf hin, dass eine Lebererkrankung das intrapulmonale arteriovenöse Shunting induziert, eine Komponente des hepatopulmonalen Syndroms. Wichtig ist, dass nicht alle „erworbenen“ arteriovenösen Rangiergefäße einen hepatischen Einfluss zu haben scheinen: hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien und zerebrale arteriovenöse Missbildungen haben keine eindeutig erkannte hepatische Verbindung.Angesichts der Ergebnisse der Studie von Galambos und Kollegen in dieser Ausgabe von AnnalsATS und denen, die in diesem Artikel diskutiert werden, ist es verlockend zu spekulieren, dass induzierte anatomische pulmonale arteriovenöse Shunts eine vereinheitlichende Verbindung zur Leberfunktion haben könnten, die weitere Untersuchungen verdient. Sauerstoff ist in Wirklichkeit eine ziemlich giftige Chemikalie, gegen die der Körper ausgeklügelte Abwehrsysteme entwickelt hat (d. H. antioxidative Moleküle und Reduktasen). Die Leber ist der Hauptstandort der Produktion und des Wiederaufladens von Antioxidantien (z. B. reduziertes Glutathion). Bei BPD ist die Exposition gegenüber supraphysiologischen Sauerstoffspiegeln verlängert, und es entwickelt sich ein Shunt. Bei der klassischen Glenn-Anastomose wird die direkte Abgabe von reduziertem Glutathion an die Lunge unterbrochen, wodurch ein Shunting induziert wird, während das derzeit praktizierte bidirektionale Glenn wahrscheinlich ein angemessenes, wenn nicht normales Niveau an GSH und Antioxidantien in die Lunge liefert und folglich möglicherweise kein arteriovenöses Shunting auftritt. Was könnten wir finden, wenn wir das gesamte antioxidative Potenzial von Blut von Patienten mit schwerer BPD, die gestorben sind, mit dem von Kontrollpersonen vergleichen würden?Zusammenfassend haben wir hier argumentiert, dass intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen sowohl in der reifen als auch in der fetalen Lunge existieren und sowohl unter physiologischen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen zur Ineffizienz des Gasaustauschs beitragen können. Wir haben den Beitrag dieser Gefäßkanäle zur arteriellen Hypoxämie fokussiert, aber es sollte auch beachtet werden, dass intrapulmonale arteriovenöse Anastomosen mit großem Durchmesser einige kryptogene Stokes erklären (42). Nichtsdestotrotz müssen die Regulierung und die genauen Rollen dieser Schiffe noch fest festgelegt werden, um ein Untersuchungsgebiet zu schaffen.