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James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass und A. J. Watson *

Hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom (HFRS) ist eine Krankheit, die unter Klinikern in den Vereinigten Staaten keine breite Anerkennung gefunden hat, die jedoch in vielen Teilen der Welt von erheblicher Bedeutung ist. Dieses Syndrom wird durch eine neu anerkannte Virusgattung, die Gattung Hantavirus, der Familie Bunyaviridae 1 verursacht , und diese Viren sind von besonderem Interesse, da sie eindeutig akutes Nierenversagen verursachen, und es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass sie eine Person für die spätere Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung prädisponieren können.Menschliche Krankheiten aufgrund von hantaviralen Infektionen wurden der westlichen Medizin zum ersten Mal während des Koreakonflikts bekannt, als eine mysteriöse „neue“ Krankheit, das koreanische hämorrhagische Fieber, bei den Streitkräften der Vereinten Nationen beobachtet wurde. Zu dieser Zeit waren über 2.000 US-Bürger. truppen wurden infiziert, und viele Todesfälle ereigneten sich 2 . Trotz intensiver Untersuchungen einiger der prominentesten Mediziner dieser Zeit wurde der Erreger nicht identifiziert, und erst 1976, vor etwas mehr als einem Jahrzehnt, wurde der Erreger schließlich entdeckt 3 .

Dr. Ho Wang Lee und Mitarbeiter, die in Seoul, Korea, arbeiteten, isolierten als erste das Virus, das koreanisches hämorrhagisches Fieber verursacht. Sie nannten es „Hantaan-Virus“ in Anerkennung des Hantaan-Flusses, der die endemische Region Koreas in der Nähe der entmilitarisierten Zone durchschneidet. Das Virus wurde aus Lungengeweben der gestreiften Feldmaus isoliert, Apodemusagrarius, und diese Art ist jetzt als der Hauptnagetierwirt des Virus anerkannt 3 .

Innerhalb von ein oder zwei Jahren nach seiner anfänglichen Isolierung wurde das Hantaan-Virus angepasst, um in Zellkultur zu wachsen, was die Entwicklung eines serologischen Tests ermöglichte 4 . Die Verfügbarkeit sowohl des Virus als auch eines serologischen Tests ermöglichte die experimentelle Infektion natürlicher Nagetierwirte, und durch diese Studien wurde eines der Schlüsselmerkmale der Hantaviren entdeckt. Eine kurze Virämie folgt experimentelle Impfung von seronegative Apodemusagrarius. Anschließend ist das hantavirale Antigen in vielen wichtigen Organen wochen- bis monatelang nachweisbar, aber vor allem wird das infektiöse Virus in Speichel, Kot und insbesondere Urin ausgeschieden, möglicherweise für die Dauer des Lebens des Nagetiers. Diese Virusabgabe erfolgt trotz der Anwesenheit von indirektem Immunfluoreszenzantikörper (IFA) und neutralisierendem Antikörper im Serum 5 . Somit wird das infizierte Nagetier zu einer persistierenden Quelle für infektiöse Viren, und wir vermuten, dass die meisten menschlichen Infektionen durch aerosolisiertes Virus, das in infizierten Nagetierurin und Kot ausgeschieden wird, auftreten. Diese anhaltende Ausscheidung infektiöser Viren durch chronisch infizierte Nagetiere scheint ein allgemeines Merkmal aller Hantaviren und ihrer Nagetierwirte zu sein, und ist ein kritischer Aspekt in der Epidemiologie dieser Virusgruppe 6 .Akute hantavirale Infektionen verursachen ein breites Spektrum von Krankheiten, die typischerweise abrupten Beginn, Fieber, Nierenfunktionsstörungen und oft hämorrhagische Manifestationen einschließen 7 . Der Name hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom wurde von der Weltgesundheitsorganisation vorgeschlagen, um alle menschlichen Krankheiten aufgrund hantaviraler Infektionen abzudecken 8 . In Asien und einigen Teilen Europas, in denen unzureichende Behandlungseinrichtungen vorhanden sind, können die Sterblichkeitsraten 10% überschreiten, und selbst bei moderner Behandlung sind Sterblichkeitsraten von 5% oder mehr für einige Formen von HFRS nicht ungewöhnlich.

Eine sehr interessante Reihe von Seren wurde von der Kommission für hämorrhagisches Fieber während des Koreakonflikts gesammelt. Diese Kommission wurde von der Armee gebildet, um das „neue“ hämorrhagische Fieber zu untersuchen, das bei den Streitkräften in Korea beobachtet wurde. Während sie letztendlich nicht in der Lage waren, den Erreger zu isolieren, entwickelten sie ein beträchtliches Wissen sowohl über die klinische Erkrankung als auch über ihre Behandlung. Sie sammelten auch systematisch akute und rekonvaleszente Seren von untersuchten Patienten. Diese Sammlung bleibt intakt, und wir haben diese Seren kürzlich auf Hinweise auf frühere hantavirale Infektionen getestet 9 .

Die Seren wurden im Laufe der Jahre in drei Metallstämmen gelagert. Die Sammlung wurde sehr sorgfältig verpackt, und überraschenderweise war fast keine der Röhren während ihrer langjährigen Lagerung gebrochen. Die Sammlung enthält drei Größen von konservierten Seren, wobei jedes Röhrchen mit dem Namen und der Nummer des Patienten, dem Datum der Entnahme, dem Volumen und einer „DD“ -Nummer gekennzeichnet ist, von der wir glauben, dass sie den Tag der Krankheit darstellt. Die Informationen auf den Etiketten sind die einzigen Patientendaten, die wir gefunden haben, Daher haben wir dies verwendet, um Tage nach Beginn der Präsentation unserer Ergebnisse zu berechnen.

Jede Serumprobe wurde mittels Enzymimmunoassay auf das Vorhandensein von hantaviralem Antigen und IgM- und IgG-Antikörpern getestet. Das letzte Serum für jeden Patienten wurde auch durch einen Plaque-Reduktions-Neutralisationstest getestet, um festzustellen, welcher Stamm des Hantavirus für die Infektion verantwortlich war.

Wir testeten über 600 Seren von 245 Patienten, und nur 15 Patienten entwickelten im Verlauf ihrer Erkrankung keine anti-hantaviralen Antikörper. Einige dieser Seren stammten von Patienten, bei denen nur eine Probe erhalten wurde, und könnten möglicherweise Patienten darstellen, die früh an einer Krankheit gestorben sind; Die meisten negativen Seren stammten jedoch von Patienten, bei denen mehr als eine Probe erhalten wurde, und scheinen Infektionen mit anderen als Hantaviren darzustellen. Mit den Worst-Case-Zahlen waren die Kommission Kliniker dann genau in ihrer klinischen Diagnose mindestens 94% der Zeit.

Diese Ergebnisse zeigen die Nützlichkeit des IgM-Capture-Assays als Methode der Wahl für die Diagnose von akutem HFRS. Dies wurde weiter verstärkt, als wir bei unseren Versuchen, hantavirales Antigen in frühen Seren nachzuweisen, erfolglos waren. Als wir das letzte Serum testeten, das jedem Patienten durch Plaque-Reduktions-Neutralisationstests entnommen wurde, fanden wir die höchsten Titer für das Hantaan-Virus, was darauf hindeutet, dass dieses Virus das wahrscheinliche Infektionsmittel war.Diese Ergebnisse bestätigen, dass die Krankheit, die während des Koreakonflikts unter den US-Streitkräften auftrat, tatsächlich auf eine Infektion mit dem Hantaan-Virus zurückzuführen war. Diese Bestätigung der klinischen Diagnose und die Verfügbarkeit von Seren, die während einer akuten Erkrankung entnommen wurden, werden sich in einigen Follow-up-Studien, die wir später vorschlagen werden, als sehr nützlich erweisen.Nephropathia epidemica ist eine weniger schwere Form von hämorrhagischem Fieber mit Nierensyndrom, die in Skandinavien, der westlichen Sowjetunion und weiten Teilen Europas vorkommt. Diese Krankheit wurde erstmals in der medizinischen Literatur in den 1930er Jahren 10 , 11 beschrieben , und die Ähnlichkeiten zwischen ihr und den asiatischen Formen des hämorrhagischen Fiebers mit Nierensyndrom sind seit einiger Zeit bekannt 12 . Wie das Hantaan-Virus in Asien ist auch das Puumala-Virus, die Ursache der Nephropathia epidemica, mit einem Nagetierwirt assoziiert, in diesem Fall der Wühlmaus, Clethrionomysglareolus13 , 14 . Die klinischen Details der Nephropathie epidemica sind den asiatischen Formen sehr ähnlich, wobei die Nierenfunktionsstörung ein hervorstechendes Merkmal darstellt, jedoch im Allgemeinen die schwerwiegenden hämorrhagischen Manifestationen und die ausgeprägte Mortalität fehlen, die für hantavirale Infektionen in Asien charakteristisch sind 15 .

Eine schwere Form des hämorrhagischen Fiebers mit Nierensyndrom tritt in der Balkanregion Europas auf, mit dokumentierten Sterblichkeitsraten von rund 15% in Griechenland 16 . Die klinische Erkrankung ähnelt eher der des Hantaan-Virus in Asien als der milderen Nephropathia epidemica in Skandinavien und Westeuropa. Ein Virus wurde von einem akut kranken griechischen Patienten isoliert, und es wurde gezeigt, dass es dem Hantaan-Virus antigenisch ähnlich ist, aber ausreichend verschieden, um eine spezifische Erkennung zu ermöglichen; wir haben den Namen Porogia Virus für dieses anscheinend neue Hantavirus 17 vorgeschlagen . Untersuchungen des natürlichen Wirts dieses Virus zeigen, dass die Gelbhalsmaus Apodemusflavicollis das wahrscheinlichste Reservoir des Porogia-Virus 18 ist .

Um kurz in Bezug auf die bisher diskutierten Hantaviren zusammenzufassen, werden drei verschiedene Hantaviren erkannt, die regional mit hämorrhagischem Fieber mit Nierensyndrom assoziiert sind. Das Hantaan-Virus kommt in Asien vor und ist für eine mittelschwere bis schwere Form des hämorrhagischen Fiebers mit Nierensyndrom verantwortlich, das lokal als koreanisches hämorrhagisches Fieber oder epidemisches hämorrhagisches Fieber bezeichnet wird. Das Puumala-Virus kommt in Skandinavien, der westlichen Sowjetunion und weiten Teilen Europas vor und verursacht eine weniger schwere Form von HFRS namens Nephropathia epidemica. Das Porogia-Virus und möglicherweise einige andere eng verwandte Stämme kommen auf dem Balkan vor und verursachen eine schwere Form von HFRS.Das Seoul-Virus ist ein anderes Hantavirus, das mit Hausratten assoziiert ist. Die Geschichte des Seoul-Virus beginnt in den frühen 1980er Jahren, und wieder spielten Ho Wang Lee und seine koreanischen Kollegen eine herausragende Rolle bei seiner Entdeckung 19 . Mit Hilfe des für das Hantaan-Virus entwickelten serologischen Tests diagnostizierten sie hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom bei Patienten, die in den städtischen Zentren Koreas lebten, weit entfernt von der anerkannten endemischen Region des koreanischen hämorrhagischen Fiebers. Die Patienten waren Stadtbewohner, Menschen ohne Reisegeschichte außerhalb der Stadt. Als versucht wurde, kleine Nagetiere in den Häusern der Patienten zu sammeln, konnte kein Apodemus gefunden werden; es waren jedoch Hausratten (Rattusrattus, R. norvegicus) vorhanden, und sowohl Antigen als auch Antikörper gegen das scheinbar Hantaan-Virus wurden nachgewiesen. Nachfolgende Studien mit spezifischeren Techniken ergaben jedoch, dass das Virus bei Hausratten ein eigenständiger Erreger war, der eng mit dem Hantaan-Virus verwandt war. Es wurde Seoul Virus genannt, nach der koreanischen Stadt, in der es zuerst isoliert wurde.

Bald darauf begannen wir mit einer globalen Serobefragung von Hausratten, um die Verbreitung dieses neu erkannten Virus 20 zu bestimmen . Antikörper-positive Ratten wurden in vielen Teilen der Welt gefunden, was darauf hindeutet, dass das Virus selbst nicht neu war, sondern dass sich unsere Fähigkeit, es zu erkennen, geändert hatte.

Anschließend konzentrierten wir unsere Bemühungen auf lokaler Ebene, um die Aufrechterhaltung dieses Virus bei Hausratten zu untersuchen. Wir konzentrierten uns auf die innerstädtischen Viertel von Baltimore, Maryland, in Gebieten, in denen Müll und Müll im Überfluss vorhanden sind, und Ratten sind häufig. Wir haben Hantaviren in den Rattenpopulationen in diesen Vierteln seit mehreren Jahren untersucht, und wir haben Seoul-ähnliche Viren gefunden, die besonders häufig bei Ratten in dieser Umgebung vorkommen 21 .

Wir haben Stämme des Seoul-ähnlichen Virus von Ratten isoliert, die dort gefangen wurden, und wir haben die hantaviralen Antikörperprävalenzraten in diesen Populationen überwacht 22 . Wir untersuchten den prozentualen seropositiv von verschiedenen bodymass Gruppierungen, Das ist ein guter Schätzer des Alters, und festgestellt, dass etwa ein Drittel der Tiere in der niedrigsten Massengruppe, oder jüngste Altersgruppe, hatte Antikörper gegen Hantaviren 22 . Wir vermuten, dass dies mütterlicher Antikörper war, der in den nächsten Wochen verloren ging und sich im Rückgang der Prävalenzraten bei etwa der 200-g-Massengruppe widerspiegelt. Mit zunehmendem Alter der Ratten nahmen die Prävalenzraten zu, bis praktisch alle in den schwersten Massengruppen positiv waren, was das älteste Segment der Bevölkerung darstellt.Mit einer solchen Fülle von infizierten Ratten, die mit der ansässigen menschlichen Bevölkerung koexistieren, und der Anerkennung in Asien, dass das Virus in der Lage ist, eine offene menschliche Krankheit zu verursachen, haben wir als nächstes versucht, die menschliche Infektion unter den Bewohnern von Baltimore zu dokumentieren.Wir haben zuerst 2.470 Personen untersucht, die eine Klinik für Geschlechtskrankheiten in einer Nachbarschaft besuchten, in der viele infizierte Ratten gefunden wurden ( Tabelle 1 ). Die hier untersuchte Bevölkerung war jung, Mitte 20, überwiegend schwarze Männer mit niedrigerem sozioökonomischem Status 23 . Sechs Personen aus dieser Stichprobe waren eindeutig mit dem lokalen durch Ratten übertragenen Stamm des Hantavirus infiziert, was zu einer Antikörperprävalenzrate von 2,4 Promille führte.

• TABELLE 1
• TABELLE 2
• TABELLE 3
• TABELLE 4
• Fußnoten

TABELLE 1

PRÄVALENZ VON ANTIKÖRPERN GEGEN HANTAVIREN IN AUSGEWÄHLTEN POPULATIONEN VON BALTIMORE, MARYLAND.

Als nächstes untersuchten wir 1.250 Patienten im Johns Hopkins Hospital mit einer Proteinurie von mehr als 250 mg / 24 h ( Tabelle 1 ). Diese Population wurde auch aus innerstädtischen Baltimore-Standorten gezogen, an denen infizierte Ratten häufig sind. Die in dieser Gruppe untersuchten Personen waren in der Regel älter, Mitte 40, überwiegend schwarze Frauen, und wiederum aus niedrigeren sozioökonomischen Nachbarschaften. Wir fanden 15 Personen Antikörper positiv in dieser Gruppe, für eine Prävalenzrate fünffach höher, bei 12 Promille.Keiner der seropositiven Patienten hatte Anzeichen einer akuten HFRS, aber alle hatten irgendeine Form von chronischer Krankheit 24 . Als wir versuchten, jedes Seropositiv nach Alter und Geschlecht mit fünf seronegativen Kontrollen aus derselben Population abzugleichen, stellten wir fest, dass seropositive Personen signifikant häufiger an Bluthochdruck, chronischer Nierenerkrankung oder zerebrovaskulären Unfällen in der Vorgeschichte litten, obwohl die Diabetesraten nicht signifikant unterschiedlich waren ( Tabelle 2 ). Ein Nephrologe vom Johns Hopkins Hospital überprüfte dann die Diagramme auf die Primärdiagnose, die ihrer Nierenerkrankung zugrunde lag, ohne Kenntnis ihres serologischen Status. Die Diagnose basierte auf berichteten Anamnesen, Untersuchungen, Labortests und Radiographie sowie Biopsien, sofern verfügbar. Hypertensive Nierenerkrankung war die häufigste Diagnose unter den Seropositiven. Diese Ergebnisse unterschieden sich signifikant von denen der übereinstimmenden Kontrollen, bei denen Diabetes mellitus die häufigste Ursache für Nierenerkrankungen war; andere Faktoren wie Drogenmissbrauch, polyzystische Erkrankungen und Glomerulonephritis waren sekundär ( Tabelle 3 ). Die Unterschiede konnten nicht allein aufgrund der Rasse erklärt werden.

TABELLE 2

VERGLEICH VON HANTAVIRUS-SEROPOSITIVEN UND HANTAVIRUS-SERONEGATIVEN PERSONEN ZUR PRÄVALENZ CHRONISCHER ERKRANKUNGEN IN BALTIMORE, MARYLAND, FALLKONTROLLSTUDIE, 1986-88.

TABELLE 3

SPEZIFISCHE URSACHEN DER CHRONISCHEN NIERENERKRANKUNG IN BALTIMORE, MARYLAND, FALL-KONTROLL-STUDIE, 1986-88.

Schließlich zielte eine serologische Untersuchung auf 402 Patienten ab, die chronische Nierendialyseeinheiten in Baltimore verwendeten ( Tabelle 1 ). Individuelle Identifikatoren und persönliche Geschichten waren für diese Seren nicht verfügbar, aber die Altersverteilung und das Geschlechterverhältnis der Bevölkerung ähnelten denen der Bevölkerung des Johns Hopkins Hospital. Die bestätigte Seroprävalenzrate in dieser Gruppe betrug 20/1.000, die höchste aller untersuchten Gruppen.Während diese serologischen Ergebnisse aus unterschiedlichen Segmenten der Baltimore-Bevölkerung gezogen werden, teilen sie mehrere gemeinsame Merkmale und deuten darauf hin, dass Stämme von Seoul-ähnlichen Viren, die in den Vereinigten Staaten gefunden wurden, Individuen für die spätere Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung prädisponieren können, zumindest unter niedrigeren sozioökonomischen Segmenten der Innenstadtbevölkerung.

Die Möglichkeit einer langfristigen Nierenfunktionsstörung nach einer hantaviralen Infektion wurde nicht gut untersucht. Eine der frühesten Studien wurde von Rubini und seinen Kollegen durchgeführt, darunter Mitarbeiter der Medical Follow-up Agency 25 . Sie untersuchten koreanische Kriegsveteranen, die hantavirale Infektionen erlitten hatten, und eine Gruppe übereinstimmender Kontrollen im Jahr 1956, etwa 3 bis 5 Jahre nachdem die meisten Fälle infiziert worden wären. Diese Studie war insofern bemerkenswert, als sie einen signifikanten Anstieg der Rate der urogenitalen Krankenhauseinweisungen unter den HFRS-Fällen feststellten, mit Raten, die mit der Schwere ihrer ursprünglichen Krankheit zunahmen. Weitere Befunde waren Hyposthenurie, anhaltende leichte Albuminurie und ein Hinweis auf beginnende Hypertonie bei einigen untersuchten. Diese frühen Anzeichen einer chronischen Nierenfunktionsstörung stimmen mit der Hypothese überein, dass sich die Bedingungen der Patienten im Laufe der Zeit zu Bedingungen entwickeln könnten, die denen der Bewohner von Baltimore ähneln.

Interessanterweise existieren die Dateien aus dieser Studie noch bei der Follow-up-Agentur. Offensichtlich ist ein weiterer Blick auf diese Population dringend erforderlich, und eine kollaborative Studie mit der Follow-up-Agentur und USAMRIID wird jetzt entwickelt.

Wir ermutigten auch unsere Kollegen in der Balkanregion Europas, ihre serologisch bestätigten HFRS-Patienten auf Anzeichen einer chronischen Niereninsuffizienz zu untersuchen, und ihre Ergebnisse sind in Tabelle 4 26 , 27 , 28 , 29 aufgeführt . Etwa 10% derjenigen, die eine akute Erkrankung überlebten, hatten Anzeichen einer chronischen Niereninsuffizienz. Diese Zahlen basieren auf Nierenfunktionsbewertungen, die zu jeder Zeit zwischen der Entlassung aus dem Krankenhaus und etwa 5 Jahren nach Beginn durchgeführt wurden. Fünf Jahre stellen ungefähr den längsten Zeitraum dar, in dem HFRS in diesem Bereich genau diagnostiziert wurde, sodass wir infizierte Patienten für eine längere Nachsorge nicht kannten. Nichtsdestotrotz gibt es eine auffallende Ähnlichkeit in den Ergebnissen verschiedener medizinischer Zentren, was darauf hindeutet, dass chronische Niereninsuffizienz keine ungewöhnliche Folge bei Patienten ist, die krank genug sind, um während einer akuten Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert zu werden. Wir untersuchen diese Patienten weiterhin im Laufe der Zeit, und wir versuchen festzustellen, ob es eine Korrelation zwischen Seropositivität und chronischer Nierenerkrankung oder Bluthochdruck bei Langzeitbewohnern der Region gibt, wie in Baltimore gesehen.

TABELLE 4

CHRONISCHE NIERENINSUFFIZIENZ ALS FOLGE VON HFRS BEI SEROLOGISCH BESTÄTIGTEN PATIENTEN, DIE IN JUGOSLAWIEN UND GRIECHENLAND DIAGNOSTIZIERT WURDEN.

Zusammenfassend hat das letzte Jahrzehnt eine Fülle neuer Erkenntnisse über hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom erbracht. Wir wissen jetzt, dass mehrere verschiedene Viren klinisch ähnliche Krankheiten verursachen können, die zusammen hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom genannt werden. Diese Viren werden in der Natur von chronisch infizierten Nagetieren gehalten und sind viel weiter verbreitet als einmal vermutet. Wir sind in der Lage, akute HFRS schnell und genau zu diagnostizieren, und wir haben vorläufige Hinweise darauf, dass eine frühere hantavirale Infektion mit einer späteren Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung in Verbindung gebracht werden kann.Der Nachweis dieser Assoziation stellt eine außergewöhnliche Herausforderung dar, und die Ressourcen der Follow-up-Agentur, des Verteidigungsministeriums und der Veterans Administration sind besonders gut geeignet, diese Frage endgültig zu beantworten. Hantavirale Infektionen können entweder im Ausland erworben werden, auch als Teil des Militärdienstes, oder hier in den Vereinigten Staaten von lokalen infizierten Ratten; Aber unabhängig von der Infektionsquelle gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass einige Patienten zu einer chronischen Nierenerkrankung und möglicherweise zu einem Nierenversagen im Endstadium fortschreiten. Es wurde geschätzt, dass die Vereinigten Staaten mehr als 30 Milliarden Dollar pro Jahr für die medizinische Versorgung von Nieren- und urologischen Erkrankungen ausgeben, und etwa 3 Milliarden Dollar sind Medicare-Zahlungen für Dialyse und Transplantation für Menschen mit Nierenerkrankungen im Endstadium. Wenn auch nur ein kleiner Teil dieser Belastung auf hantavirale Infektionen zurückzuführen ist, sagen wir, die 2%, die wir in unseren Dialyseeinheiten in Baltimore gefunden haben, dann geben wir als Nation etwa 60 Millionen Dollar pro Jahr für diese Krankheit aus. Natürlich können wir es uns nicht leisten, diese Frage ungelöst zu lassen.