Behavioural activation system sensitivity is associated with cerebral μ-opioid receptor availability

Abstract

Die Theorie der Verstärkungsempfindlichkeit schlägt vor, dass Verhaltensaktivierungs- und -hemmungssysteme (BAS bzw. BIS) das Annäherungs- und Vermeidungsverhalten in potenziell belohnenden und bestrafenden Situationen steuern. Ihre Basisaktivität erklärt vermutlich individuelle Unterschiede in den Verhaltensdispositionen, wenn eine Person auf Signale von Belohnung und Schaden stößt. Die neurochemischen Grundlagen von BAS und BIS sind jedoch noch wenig verstanden. Hier haben wir in vivo Positronen-Emissions-Tomographie mit einem µ-Opioid-Rezeptor (MOR) -spezifischen Liganden Carfentanil verwendet, um zu testen, ob individuelle Unterschiede in der MOR-Verfügbarkeit mit BAS oder BIS assoziiert wären. Wir haben 49 gesunde Probanden gescannt und ihre BAS- und BIS-Sensitivitäten mit den BIS / BAS-Skalen gemessen. Die BAS- aber nicht BIS-Sensitivität war positiv mit der MOR-Verfügbarkeit im frontalen Kortex, in der Amygdala, im ventralen Striatum, im Hirnstamm, im cingulären Kortex und in der Insula assoziiert. Die stärksten Assoziationen wurden für die BAS-Subskala ‚Fun Seeking‘ beobachtet. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das endogene Opioidsystem BAS zugrunde liegt und dass Unterschiede in der MOR-Verfügbarkeit interindividuelle Unterschiede im Belohnungssuchverhalten erklären könnten.

Einleitung

Die reinforcement-Sensitivity-Theorie (RST) schlägt vor, dass zwei neurophysiologisch trennbare Systeme das menschliche Verhalten bei potenziell nützlichen und schädlichen Begegnungen steuern ( Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). Das Behavioural Activation / Approach System (BAS) ist ein appetitiv–motivierendes System, das durch Belohnungskonsum und konditionierte Signale der Belohnung oder Nichtbestrafung aktiviert wird und das Annäherungsverhalten auslöst. Das Behavioral Inhibition System (BIS) hingegen ist ein aversives Motivationssystem, das durch Signale von Bestrafung, Belohnungsverlust, Neuheit oder Unsicherheit aktiviert wird und Verhalten hemmt, das zu negativen Ergebnissen führen kann. (Pickering und Gray, 1999) Relative Aktivitäten dieser Systeme erklären vermutlich, ob Individuen sich potenziell lohnenden Zielen nähern oder ob sie ihr Verhalten aufgrund der damit verbundenen Risiken hemmen oder zurückziehen ( Gray, 1970). Frühere Studien haben gezeigt, dass die Empfindlichkeit (d.h. basisaktivität) dieser Systeme beeinflusst weitgehend die Verhaltenstendenzen von Individuen: Menschen mit hoher BAS-Sensitivität suchen eifrig nach Belohnung, sind sozial aufgeschlossen und offen für neue Erfahrungen, während niedrige BAS-Sensitivität mit Introversion und Depression assoziiert ist ( Carver und White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998 ; Kasch et al. , 2002 ; Caseras et al. , 2003 ). Andererseits ist eine hohe BIS-Sensitivität mit Angst- und Vermeidungsverhalten verbunden, und Personen mit hoher BIS-Sensitivität vermeiden häufig angstauslösende Situationen ( Carver und White, 1994 ). RST postuliert trennbare, aber interagierende neuroanatomische Systeme, die BAS und BIS zugrunde liegen ( Gray, 1987 ; Pickering und Gray, 1999 ). Es wurde vorgeschlagen, dass die dopaminergen Belohnungskreisläufe des Gehirns, einschließlich des ventralen Tegmentbereichs, des ventralen Striatums und ihrer Projektionen zum präfrontalen Kortex, BAS subserven ( Gray, 1987 ; Pickering und Gray, 1999 ; Depue und Collins, 1999 ). Ein Großteil der fMRT-Studien unterstützt diesen Vorschlag, indem er zeigt, dass die BAS—Sensitivität – gemessen mit Selbstberichten — positiv mit reward-Cue-getriggerten hämodynamischen Reaktionen in Belohnungskreisläufen assoziiert ist ( Beaver et al. , 2006 ; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010 ; Costumero et al. , 2013 ). Das wichtigste anatomische Substrat von BIS ist das Septo-Hippocampus-System, bestehend aus dem eigentlichen Hippocampus, dem Gyrus dentatus, dem entorhinalen Kortex, dem subikulären Bereich und dem posterioren cingulären Kortex ( Gray und McNaughton, 2000 ). Auch Amygdala und präfrontale und cinguläre Kortizes wurden mit der BIS-Funktion in Verbindung gebracht ( Gray, 1987 ; Gray und McNaughton, 2000 ).

Trotz dieser Fortschritte beim Verständnis der funktionellen Gehirnmechanismen, die mit BAS und BIS verbunden sind, sind die neurochemischen Mechanismen, die ihnen dienen, noch unklar. Während dopaminerge Neurotransmission oft mit BAS verbunden ist ( Gray, 1987 ; Pickering und Gray, 1999 ), Ergebnisse sowohl aus der Tierforschung als auch aus molekularen Neuroimaging-Studien am Menschen legen nahe, dass das endogene Opioidsystem und insbesondere µ -Opioidrezeptoren (MORs) ein weiterer wichtiger neurochemischer Weg sein könnten, der die BAS-Funktionen unterstützt. Bei Tieren moduliert das opioiderge System das Annäherungsverhalten und die Belohnungsfunktionen ( Van Ree et al. , 2000 ; Papaleo et al. , 2007 ), die beide wesentliche Merkmale von BAS sind. Studien zur Human-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) legen auch nahe, dass individuelle Unterschiede im BAS-gesteuerten Verhalten mit dem MOR-System zusammenhängen, da die MOR-Verfügbarkeit mit dem Merkmal Impulsivität verbunden ist ( Love et al. , 2009 ). Darüber hinaus kann eine hohe BAS-Sensitivität Personen für die Entwicklung von Süchten prädisponieren ( Johnson et al. , 2003 ) und wiederum sowohl Alkohol ( Heinz et al. , 2005 ; Weerts et al. , 2011 ) und Kokain ( Zubieta et al. , 1996 ; Gorelick et al. , 2005) Abhängigkeiten sind mit einer erhöhten MOR-Verfügbarkeit in Belohnungskreisläufen verbunden. Schließlich ist die MOR-Verfügbarkeit auch mit der Nähe zwischenmenschlicher Beziehungen verbunden ( Nummenmaa et al. , 2015 ), was zu der zuvor etablierten Assoziation zwischen BAS und Prosozialität passt ( Carver and White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998 ; Caseras et al. , 2003 ).

Begrenzte Evidenz verbindet MORs auch mit BIS. Erstens anxiolytische Wirkungen von Opiaten ( Colasanti et al. , 2011 ) legen nahe, dass die Aktivierung von opioidergen Schaltkreisen die Baseline-BIS-Aktivität abschwächen kann. Zweitens haben Menschen, die typischerweise schädliche Situationen vermeiden, eine erhöhte MOR-Verfügbarkeit im frontalen Kortex ( Tuominen et al. , 2012 ). Ein solches Verhalten ist auch bei Personen mit hohem BIS-Wert üblich ( Carver und White, 1994 ), was darauf hindeutet, dass BIS mit einer tonischen MOR-Hochregulation in Verbindung gebracht werden könnte. Insgesamt zeigen frühere Studien, dass BAS den Belohnungstrieb und die Sozialität beeinflusst — beide sind mit MORs verbunden —, während begrenzte Beweise auch auf einen Zusammenhang zwischen BIS und MORs hindeuten. Die genaue Verbindung zwischen MORs und BAS (und möglicherweise BIS) bleibt jedoch schwer fassbar. Um zu untersuchen, ob die MOR-Verfügbarkeit zu Studienbeginn mit BAS- und BIS-Sensitivitäten assoziiert ist, verwendeten wir in vivo PET mit dem hochselektiven MOR-Agonistenliganden Carfentanil in Verbindung mit verhaltensbezogenen BAS- und BIS-Skalen ( Carver und White, 1994 ). Basierend auf ihrer gegenseitigen Beteiligung an der Belohnung stellten wir speziell die Hypothese auf, dass BAS positiv mit der Verfügbarkeit von zerebralem MOR in den Belohnungskreisläufen des Gehirns assoziiert sein würde.

Materialien und Methoden

Teilnehmer

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Krankenhausbezirks Südwestfinnland genehmigt und die Studie wurde gemäß der Erklärung von Helsinki durchgeführt. A priori Leistungsanalyse basierend auf Effektgrößen in einer früheren PET-Studie zu Assoziationen zwischen Persönlichkeitsmerkmalvariablen und MOR-Verfügbarkeit ( Tuominen et al. , 2012 ) schlugen vor, dass Stichprobengrößen, die N = 45 überschreiten, eine Leistung von mehr als 0,90 zum Nachweis statistisch signifikanter Effekte bei r = 0,44 aufweisen würden. Folglich untersuchten wir insgesamt 50 gesunde Erwachsene (20 Frauen, mittleres ± SD-Alter 32 ± 6 Jahre, Bereich 19-58). Ein Subjekt wurde aus der Probe entfernt, weil eine zuvor nicht diagnostizierte neurologische Erkrankung aus ihrem MRT-Scan hervorging. Ausschlusskriterien waren mangelnde Compliance, Rauchen, Alkoholkonsum von mehr als acht wöchentlichen Dosen, durch Interviews und Blutuntersuchungen festgestellter Drogenmissbrauch, eine Vorgeschichte oder aktuelle psychiatrische oder neurologische Erkrankung, aktuelle Medikamente, die das Zentralnervensystem betreffen, sowie Standard-PET- und MRT-Ausschlusskriterien. Die Probanden unterzeichneten von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärungen und wurden für ihre Zeit- und Reisekosten entschädigt. Diese Daten wurden ursprünglich in den klinischen Studien SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) sowie im PLEASUREPET-Projekt erhoben. Teile der PET-Daten, die nichts mit der vorliegenden Studie zu tun haben, wurden zuvor veröffentlicht (Karlsson et al. , 2015a ,b; Nummenmaa et al. , 2015 ; Tuominen et al. , 2015 ).

Fragebögen

Die Teilnehmer füllten die BIS / BAS-Skalen ( Carver und White, 1994 ) aus, die individuelle Unterschiede in der Empfindlichkeit von BIS und BAS messen und affektive Reaktionen auf bevorstehende Belohnung und Bestrafung widerspiegeln. Der Fragebogen besteht aus 20 Fragen auf der Likert-Skala und wurde psychometrisch validiert, um stabile und zuverlässige Ergebnisse zu liefern ( Carver und White, 1994 ) in verschiedenen Kulturen ( Leone et al. , 2001 ). Der Fragebogen besteht aus einer BIS-Skala und drei BAS-Subskalen: Antrieb, Belohnungsreaktion, und Spaß suchen. Alle Subskalen des Fragebogens weisen gute interne Konsistenzverlässigkeiten auf (0,66 … 0,76) ( Carver und White, 1994 ). Da die BIS- und BAS-Gesamtscores nicht korrelierten ( r = -0,05), wurden sie beide als Kovariaten in den vollvolumigen Regressionsanalysen verwendet (siehe unten). Weil das MOR-System sowohl mit stimmungs- als auch mit angstbezogenen Prozessen verbunden ist ( Colasanti et al. , 2011 ; Lutz und Kieffer, 2013) absolvierten die Teilnehmer auch das Beck Depression Inventory (BDI) II ( Beck et al. , 1988 ) und State-Trait-Anxiety Inventory (STAI) ( Spielberger et al. , 1983 ) Fragebögen, um auszuschließen, dass ängstliche oder depressive Symptome die Ergebnisse erklären könnten.

PET-Bildgebung und -Analyse

Die Daten wurden mit den PET-MR-Scannern Philips Ingenuity und GE Healthcare Discovery TM 690 PET/CT im PET-Zentrum von Turku erfasst. Die Herstellung von Radiotracern wurde zuvor beschrieben ( Karlsson et al. , 2015a ). Nach einem Bolus intravenöser Radioliganden-Injektion (Zieldosis 250 MBq; Mittelwert 251 MBq, SD = 11 MBq) wurde die Radioaktivität im Gehirn mit der PET-Kamera für 51 min gemessen (mit zunehmender Bildlänge: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) mit einer In-Plane-Auflösung von 3,75 mm. Die Probanden lagen während der gesamten Studien in Rückenlage. Die Daten wurden hinsichtlich Totzeit, Zerfall und gemessener Photonendämpfung korrigiert und dynamische PET-Scans wurden mit vom Hersteller bereitgestellten Standard-MRAC- und MRP-Methoden rekonstruiert (Alenius und Ruotsalainen, 1997 ).

Um die Kopfbewegung zu korrigieren, wurden zunächst dynamische PET-Bilder von Bild zu Bild neu ausgerichtet. Hochauflösende anatomische MR-Bilder (Auflösung 1 mm 3) wurden mit den Philips Ingenuity PET-MR- oder Philips Gyroscan Intera-Scannern unter Verwendung von T1-gewichteten Sequenzen aufgenommen. Die einzelnen MR-Bilder wurden zu den aus den neu ausgerichteten Bildern berechneten Summationsbildern coregistriert. Der Okzipitalkortex wurde manuell auf MR-Bildern mit der PMOD 3.4-Software (PMOD Technologies Ltd., Zürich, Schweiz) und als Referenzregion verwendet. Die Rezeptorbindung wurde in Bezug auf BPND ausgedrückt , Das ist das Verhältnis von spezifischer zu nicht verschiebbarer Bindung im Gehirn unter Verwendung des okzipitalen Kortex als Referenzregion. BPND wurde für jedes Voxel unter Verwendung des vereinfachten Referenzgewebemodells mit Referenzgewebezeit-Aktivitätskurven als Eingangsdaten berechnet ( Gunn et al. , 1997 ). Subjektweise parametrische BPND-Bilder wurden unter Verwendung der T1-gewichteten MR-Bilder auf den MNI-Raum normalisiert und mit einem Gaußschen Kern von geglättet 8 mm volle Breite bei halbem Maximum.

Die Auswirkungen von BAS- und BIS-Scores auf die MOR-Verfügbarkeit wurden in SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells mit PET-Kamera als Kovariate bewertet. Der statistische Schwellenwert wurde auf P < 0.05 gesetzt, FDR-korrigiert auf Clusterebene. Wir führten auch eine komplementäre Region of Interest (ROI) -Analyse für zehn a priori anatomische ROIs durch, die an der Belohnungs- und Emotionsverarbeitung beteiligt sind (anteriorer cingulärer Kortex, Amygdala, dorsolateraler präfrontaler Kortex, Hippocampus, Insula, Nucleus Accumbens, orbitofrontaler Kortex, Pallidum, Putamen und Thalamus). FreeSurfer 5.3 ( http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) wurde verwendet, um eine MNI-Vorlagenmaske zu segmentieren, und die von FreeSurfer generierten Segmente wurden dann kombiniert, um ROI-Masken zu generieren. Anschließend wurden die Masken verwendet, um die Voxel innerhalb jedes ROI in den normalisierten BPND-Bildern zu extrahieren. Der mittlere ROI-weise BPND wurde berechnet und dann mit BAS- und BIS-Scores unter Verwendung linearer Regression und schrittweiser linearer Regressionsanalysen vorhergesagt.

Ergebnisse

Die Vollvolumenanalyse ergab einen positiven Zusammenhang zwischen der BAS-Empfindlichkeit und Carfentanil BPND in einem großen Cluster, der sich in beiden Hemisphären vom Frontallappen bis zum parieto-occipitalen Sulcus erstreckt ( Abbildung 1 ). Signifikante Assoziationen wurden auch in Insula, Thalamus, Amygdala, Hirnstamm und temporalen Kortex beobachtet. Eine zusätzliche Analyse ergab, dass die BAS-Subskala Fun Seeking hauptsächlich den Effekt auslöste, mit statistisch signifikanten Assoziationen in weitgehend überlappenden Regionen mit denen, die bei der Analyse der Gesamt-BAS-Scores beobachtet wurden. Die anderen Subskalen und BIS korrelierten statistisch nicht signifikant mit der MOR-Verfügbarkeit in der Vollvolumenanalyse. Die Ergebnisse blieben im Wesentlichen unverändert, wenn das Alter des Probanden, das gesamte intrakranielle Volumen (abgeleitet von DARTEL-segmentierten T1-Bildern), STAI- oder BDI-Scores als Störkovariaten einbezogen wurden.

Weil krankhafte Adipositas mit einem gesenkten BMI assoziiert ist (Karlsson et al. , 2015a , b) wir testeten auch, ob der BMI die MOR-Verfügbarkeit in der vorliegenden Stichprobe nicht adipöser Probanden vorhersagen würde (mittlerer BMI = 22.9). Diese Analyse ergab jedoch keine signifikanten Cluster. Ebenso änderte die Einbeziehung des BMI als Kovariate in die Hauptanalyse nichts an den Ergebnissen.

Tabelle 1 zeigt die ROI-Level-Assoziationen zwischen den BIS/BAS-Skalen und MOR-Verfügbarkeiten. carfentanil BPND korrelierte signifikant mit der BAS-Gesamtskala im anterioren cingulären Kortex, in der Amygdala, in der Insula und im orbitofrontalen Kortex ( Abbildung 2) sowie mit der BAS-Subskala Funtion in der Amygdala (Pearson-Korrelation r = 0,29, P = 0,04) und Nucleus accumbens ( r = 0,29, P = 0,04). Es wurden keine signifikanten negativen Korrelationen zwischen BPND- und BIS-Scores gefunden. Schrittweise Regressionsanalysen ergaben, dass BPND in der Amygdala der einzige Prädiktor für BAS-Scores war (β = 4,36; R2 = 0,09; P < 0,05).

Diskussion

Wir haben gezeigt, dass individuelle Unterschiede in der BAS-Sensitivität positiv mit der MOR-Verfügbarkeit in mehreren Gehirnregionen verbunden sind, die an Belohnung und Schmerz beteiligt sind, einschließlich ventralem Striatum, orbitofrontalem Kortex, Hirnstamm, cingulärem Kortex, Inselkortex und Thalamus. Es wurden jedoch keine Assoziationen zwischen der MOR-Verfügbarkeit und BIS, Merkmalsangst oder BMI beobachtet, was darauf hindeutet, dass die MOR-Verfügbarkeit unabhängig von allgemeineren Stimmungsprozessen und dem Körpergewicht im nicht adipösen Bereich ist. Zusammen mit Ergebnissen früherer Human- und Tierstudien zur Rolle des endogenen Opioidsystems sowohl bei der Anreizmotivation als auch bei hedonischen Funktionen ( Berridge et al. , 2010) deuten diese Daten darauf hin, dass die individuelle Variation der MOR-Verfügbarkeit mit der Empfindlichkeit gegenüber Belohnungshinweisen verbunden ist. Darüber hinaus legen die vorliegenden Ergebnisse nahe, dass BIS nicht vom MOR-System abhängt.

Opioiderge Basis von BAS

Die BAS-Sensitivität war positiv mit der MOR-Verfügbarkeit im Gehirn assoziiert. Eine derart umfangreiche Assoziation ist nicht überraschend, da die MOR-Expression, wie sie mit Carfentanil BP ND quantifiziert wurde, über verschiedene kortikale und subkortikale Stellen hinweg konsistent ist ( Tuominen et al. , 2014 ). Die vorliegenden Ergebnisse implizieren somit, dass die BAS-Sensitivität global mit dem MOR-Tonus im Gehirn assoziiert ist, anstatt regional spezifische Veränderungen. Obwohl die Fun Seeking-Subskala die meisten konsistenten Assoziationen mit der MOR-Verfügbarkeit aufwies, muss beachtet werden, dass alle Subskalen ähnliche, jedoch etwas weniger konsistente Assoziationen mit der MOR-Verfügbarkeit aufwiesen (siehe Tabelle 1 ). Diese Effekte spiegeln somit wahrscheinlich den allgemeinen Zusammenhang zwischen der Gesamtempfindlichkeit von BAS und dem MOR-System wider.

Regionale Assoziationen zwischen BAS- und MOR-Verfügbarkeit wurden in präfrontalen, cingulären und insulären Kortizes sowie in subkortikalen Regionen wie ventralem Striatum, Amygdala und Hirnstamm beobachtet. Diese Regionen verarbeiten sowohl hedonische als auch nozizeptive Signale ( Leknes und Tracey, 2008 ). Unsere Daten stimmen mit einer früheren Human-PET-Studie überein, die zeigt, dass die MOR-Verfügbarkeit zu Studienbeginn in diesen Regionen mit Impulsivität verbunden ist ( Love et al. , 2009 ), ein Persönlichkeitsmerkmal, das eng mit BAS verwandt ist ( Caseras et al. , 2003 ). Tierstudien haben auch gezeigt, dass das MOR-System motiviertes Verhalten und Belohnungsfunktionen steuert ( Van Ree et al. , 2000 ; Berridge und Robinson, 2003 ). Insbesondere vermittelt das Opioidsystem positive Reaktionen auf Belohnungsreize ( Berridge und Kringelbach, 2008 ). Mikroinjektionen von Morphin in den MOR-dichten Nucleus accumbens erhöhen die Liking-Reaktionen bei Ratten ( Peciña und Berridge, 2000 ), was darauf hindeutet, dass MORs hedonische Empfindungen vermitteln, die sich aus dem Belohnungskonsum ergeben. Dementsprechend zeigen unsere Ergebnisse, dass die MOR-Verfügbarkeit eines Individuums seine Fähigkeit, hedonische Empfindungen zu erleben, verändern und folglich seine Empfindlichkeit gegenüber Belohnungssignalen beeinflussen kann.

Zusätzlich zu den Belohnungsschaltungen war die BAS-Sensitivität auch mit der MOR-Verfügbarkeit in Hirnstamm, Insula und anteriorem cingulären Kortex verbunden. Alle diese Regionen sind an der Verarbeitung nozizeptiver Signale beteiligt, und MOR spielt eine wichtige Rolle bei ihrer Übertragung ( Fields, 2004 ). Die MOR-Verfügbarkeit im Striatum ist auch positiv mit der Schmerzschwelle assoziiert ( Hagelberg et al. , 2012 ), was darauf hinweist, dass die MOR-Dichte die Schmerzempfindlichkeit eines Individuums beeinflussen kann. Diese doppelte Rolle von MORs sowohl bei der Belohnung als auch bei der Schmerzlinderung könnte erklären, warum Personen mit hoher MOR-Grundverfügbarkeit motiviert sind, sich Zielen mit hohem Anreiz zu nähern, die möglicherweise zu körperlichen oder sozialen Schmerzen führen. Erstens kann eine hohe Baseline-MOR-Verfügbarkeit die Lustreaktionen bei Belohnungsempfang verstärken. Dementsprechend konsumieren Mäuse mit verringerter MOR-Dichte mehr Opiate als ihre Kontrollen ( Zhang et al. , 2015 ), was darauf hindeutet, dass sie eine größere Opiatdosis benötigen, um die gewünschte Lustantwort zu erreichen. In ähnlicher Weise haben Studien am Menschen vorgeschlagen, dass eine niedrige MOR-Verfügbarkeit übermäßiges Essen und Fettleibigkeit fördern könnte, da dies dazu führen kann, dass Personen nicht auf das Vergnügen reagieren, das durch den Verzehr schmackhafter Lebensmittel ausgelöst wird ( Karlsson et al. , 2015a , b ). Zweitens bietet eine hohe MOR-Dichte auch eine verbesserte Kapazität zur Linderung der möglichen physischen ( Zubieta et al. , 2001 ) oder sozial ( Hsu et al. , 2013 ) Schaden beim Versuch, die Belohnungen zu erhalten ( Peciña et al. , 2015 ). Diese Kombination aus MOR-abhängiger erhöhter euphorischer Kapazität und hoher Schmerztoleranz kann dazu führen, dass Personen mit hohem BAS gut gerüstet sind, um sich impulsiv Belohnungen zu nähern ( Love et al. , 2009 ). Es ist jedoch klar, dass das MOR-System allein nicht die menschlichen belohnungssuchenden Tendenzen bestimmt. Neben dem MOR-System tragen Dopamin- und Endocannabinoidsysteme zu Motivations- und Belohnungsfunktionen bei ( Mahler et al. , 2007 ; Felder und Margolis, 2015 ). Tatsächlich deuteten bereits die frühen Formulierungen des RST darauf hin, dass dopaminerge Schaltkreise zur BAS-Funktion beitragen würden ( Gray, 1987 ; Pickering und Gray, 1999 ). Die vorliegenden Daten legen daher nahe, dass die menschliche Belohnungsempfindlichkeit durch Interaktionen zwischen mehreren Neurotransmittersystemen bestimmt werden kann; Diese Idee wird auch durch frühere Arbeiten unterstützt, die hervorheben, wie Dopamin-Opioid-Interaktionen für belohnungs- und motivationssystembedingte Zustände wie Sucht entscheidend sind ( Mick et al. , 2015 ) und Adipositas ( Tuominen et al. , 2015 ). Frühere Studien haben gezeigt, dass eine hohe BAS-Sensitivität Personen für Suchtstörungen prädisponieren kann ( Johnson et al. , 2003 ; Franken et al. , 2006 ) und funktionelle Neuroimaging-Studien legen nahe, dass diese Assoziation durch eine erhöhte neuronale Empfindlichkeit gegenüber Belohnungssignalen bei Personen mit hohem BAS vermittelt werden könnte ( Beaver et al. , 2006 ; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010 ; Costumero et al. , 2013 ). Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine hohe MOR-Verfügbarkeit die Empfindlichkeit eines Individuums gegenüber Belohnung erhöhen kann, wodurch Verhaltensweisen gefördert werden, die das MOR-System häufiger aktivieren und möglicherweise das Individuum anfälliger für Sucht machen. Um diese Erklärung zu unterstützen, haben Menschen mit genetisch bedingter erniedrigter MOR-Verfügbarkeit ( Peciña et al. , 2015 ) haben die Wahrscheinlichkeit verringert, eine Drogenabhängigkeit zu entwickeln ( Schwantes-An et al. , 2015 ). Darüber hinaus ist die MOR-Verfügbarkeit in frühen Stadien der Abstinenz bei Kokain- und Alkoholabhängigen erhöht ( Zubieta et al. , 1996 ; Gorelick et al. , 2005 ; Heinz et al. , 2005 ; Weerts et al. , 2011 ), was darauf hindeutet, dass die Hochregulierung von MORs das Verlangen nach diesen Substanzen erklärt. In Übereinstimmung mit diesen klinischen Beobachtungen ist die MOR-Verfügbarkeit bei gesunden Personen auch mit der Impulsivität des Persönlichkeitsfaktors Trait verbunden ( Love et al. , 2009 ), was darauf hinweist, dass die klinischen Beispiele einfach extreme Formen desselben Phänomens sein können. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass die Verfügbarkeit von MOR die menschliche Belohnungsempfindlichkeit sowohl bei gesunden Personen als auch bei Patientenpopulationen teilweise erklären kann.

Die Verfügbarkeit von MOR wurde zuvor mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht, die auch mit einer veränderten BAS-Sensitivität verbunden ist ( Dietrich et al. , 2014 ). Insbesondere haben übergewichtige Personen eine signifikant geringere globale MOR-Verfügbarkeit als normal gewichtete Kontrollen ( Karlsson et al. , 2015a , b ). In der vorliegenden Stichprobe normalgewichtiger Personen fanden wir jedoch keinen Zusammenhang zwischen MOR-Verfügbarkeit und BMI. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Adipositas die MOR-Funktion und die BAS-Sensitivität nur oberhalb einer bestimmten Gewichtsschwelle verändern kann, während diese Prozesse in der normalgewichtigen Population entkoppelt bleiben.

Unser experimentelles Design erlaubt es nicht, die Richtung der Kausalität zu unterscheiden. Es ist in der Tat möglich, dass die vorliegenden Ergebnisse die genetisch bedingte Rolle des endogenen MOR-Systems bei der Regulierung des Appetitverhaltens oder alternativ die daraus resultierenden neuroplastischen Veränderungen widerspiegeln. Es ist auch möglich, dass der Effekt bidirektional ist. In der Tat unterstützen andere Beweislinien diese Erklärung. Erstens ist bekannt, dass das OPRM1-Gen die MOR-Expression beeinflusst ( Zhang et al. , 2005 ; Mague et al. , 2009) und Carfentanilbindung ( Peciña et al. , 2015 ). Zweitens wurden sowohl die BAS-Sensitivität ( Salavert et al. , 2007 ) und MOR-Verfügbarkeit ( Karlsson et al. , 2015b ) eines Individuums kann abhängig von seinem inneren Zustand und seiner Umgebung schwanken. Folglich können Verhaltensänderungen die genetischen Tendenzen außer Kraft setzen und den Grundton von MORs und BAS verändern.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass individuelle Unterschiede im MOR-System das BIS-abhängige Verhalten nicht erklären. Dies stimmt mit unserer vorherigen Studie überein, die keinen Zusammenhang zwischen Bindungsangst und MOR-Verfügbarkeit fand ( Nummen Maa et al. , 2015 ). Tatsächlich deuten sowohl Human- als auch Tierstudien darauf hin, dass das serotonerge System anstelle von MOR ein plausibler neuromolekularer Kandidat ist, der BIS-abhängige Vermeidungsfunktionen unterstützt. Die Aktivierung des serotonergen Systems ist entscheidend für das Vermeidungsverhalten bei Nagetieren ( Deakin und Graeff, 1991 ), und genetische Variationen in der Expression des Serotonintransporters beeinflussen die Reaktionsfähigkeit des Angstkreises auf akute Bedrohungssignale beim Menschen ( Hariri et al. , 2002 ). Schließlich hebt eine akute Senkung des Serotoninspiegels durch Tryptophan-Depletion die bestrafungsabhängige Hemmung auf ( Crockett et al. , 2009 ), was darauf hindeutet, dass individuelle Unterschiede im Serotoninsystem BIS zugrunde liegen könnten. Dies muss jedoch in zukünftigen Studien getestet werden.

Einschränkungen

Die offensichtlichste Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir anstelle direkter Maßnahmen Selbstberichte verwendeten, um die Empfindlichkeit gegenüber Belohnungs- und Bestrafungssignalen zu bewerten. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Selbstberichte die Tendenzen zum Annäherungs- / Vermeidungsverhalten genau widerspiegeln ( Johnson et al. , 2003 ; Coplan et al. , 2006 ; Kimbrel et al. , 2010 ) und sie sind auch mit dem Funktionieren der entsprechenden neuronalen Schaltkreise verbunden, wie Neuroimaging-Experimente zeigen ( Beaver et al. , 2006 ; Barrós-Loscertales et al. , 2006a , b ; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010 ; Costumero et al. , 2013 ). Es muss auch betont werden, dass unser Ergebnismaß (BP ND ) nicht zwischen Rezeptordichte, Affinität und der Menge der endogenen Neurotransmitterbelegung unterscheidet. Die MOR-Dichte selbst wird jedoch weitgehend durch den langfristigen endogenen Neurotransmitterton bestimmt: ein niedriger Opioidtonus führt zu einer hohen Rezeptordichte und umgekehrt ( McConalogue et al. , 1999 ; Lesscher et al. , 2003 ; Rajashekara et al. , 2003 ). Somit kann davon ausgegangen werden, dass die MOR-Verfügbarkeit zu Beginn mit einem langfristigen endogenen MOR-Ton verbunden ist.

Schlussfolgerungen

Wir zeigen, dass das opioiderge System die BAS-, aber nicht die BIS-Funktion bei gesunden Erwachsenen vermittelt. Eine hohe BAS-Sensitivität manifestierte sich als erhöhte zerebrale MOR-Verfügbarkeit in Hirnregionen, die an der Verarbeitung von Belohnungs- und Schmerzinformationen beteiligt waren. BAS und BIS scheinen somit eine unabhängige neuromolekulare Basis zu haben. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass individuelle Unterschiede in der zerebralen Morverfügbarkeit zu Beginn der Behandlung erklären können, warum manche Menschen aktiver nach Belohnung suchen als andere, und somit eine mögliche neurobiologische Erklärung für unsere Verhaltensdispositionen bei der Begegnung mit Belohnungssignalen liefern.

Finanzierung

Diese Forschung wurde von der Finnischen Akademie unterstützt (MIND Program Grant 265915 an L.N., 138145 an I.P.J. und 218072 an R.H.), ERC Starting Grant 313000 an L.N. und ERC Advanced Grant 232946 an R.H. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Vorbereitung des Manuskripts.

Interessenkonflikt . Keiner erklärt.