Bioresorbierbare Gerüste

Artikel, siehe p 1895 und p 1904

Bioresorbierbare Gerüste (BRSs) wurden entwickelt, um unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit permanenten metallischen Stents durch zeitliche mechanische Unterstützung und anschließende vollständige Resorption zu reduzieren. Die BRS-Hypothese basierte auf der Annahme, dass das Fehlen einer metallischen Käfigbildung die vollständige Wiederherstellung der Vasomotion erleichtern, eine luminale Vergrößerung und Plaque induzieren würde Belastungsreduzierung und, am wichtigsten, mildern läsionsbedingte Ereignisse im Vergleich zu permanenten metallischen arzneimitteleluierenden Stents (DESs). Obwohl insgesamt 8 BRSs in die klinische Bewertung aufgenommen wurden, ist das Absorb BVS das einzige, das ausgiebig getestet wurde. Vor einem Jahrzehnt berichteten Ormiston et al1 über die Ergebnisse der ersten ABSORB-Kohorte beim Menschen Eine Studie mit dem Absorb BVS 1.0 Polymer BRSs. Die Verstärkung der mechanischen Leistung und die Verlängerung der mechanischen Integrität über einen längeren Zeitraum führten zur zweiten Generation von Absorb BVS 1.1, die 2011 in Europa und 2016 in den USA zugelassen wurde. Bisher wurde das Absorb BVS bei ≈10 000 Patienten aus 9 randomisierten kontrollierten Studien, die ein breites Spektrum von Patientenuntergruppen abdeckten (dh All-Comer-Population, 2 ST-Segment–Elevations-Myokardinfarkt, 3 komplexe Läsionen4), mit metallischen Everolimus-eluierenden Stents der neueren Generation verglichen. Die anfängliche Erwartung, vor dem vollständigen Abbau mit metallischen DES gleichzusetzen, wurde nicht erfüllt. Eine detaillierte Synthese auf Patientenebene, an der 3389 Studienteilnehmer mit einer Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren (dh vor dem vollständigen Abbau) teilnahmen, berichtete über ein erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt des Zielgefäßes und eine Revaskularisation der Zielläsion (TLR) und über die Gefahren einer Thrombose des Geräts früh und spät nach der Implantation des Geräts.5 Diese Befunde wurden durch eine große All-Comers-Studie bei einer Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren bestätigt.2 Obwohl das TLR-Risiko anschließend durch eine rigorose Umsetzung aller gewonnenen Erkenntnisse (z. B. Vermeidung kleiner Gefäße und Anwendung BVS-spezifischer Implantationsprotokolle mit routinemäßiger Prädilatation und Postdilatation) in der ABSORB IV-Versuche6 und der COMPARE-ABSORB-Versuche4 (ABSORB Bioresorbable Scaffold vs Xience Metallic Stent for Prevention of Restenosis in Patients at High Risk of Restenosis) erheblich verbessert wurde, gingen die Bedenken hinsichtlich der Thrombose des Geräts weiter. Es ist enttäuschend, dass andere Prophezeiungen über die fehlgeschlagene Abschwächung gerätebezogener Ereignisse hinaus nicht bestätigt werden konnten. Die Vasoreaktivität unterschied sich nach 3 Jahren nicht zwischen Absorb BVS und dem metallischen Gegenstück7, und in derselben Studie war die späte Lumenvergrößerung auf 25% der Läsionen8 und in der ABSORB Japan-Studie auf 6, 4% begrenzt.9

Die erhöhten Gefahren für die Gerätethrombose sind auf verschiedene BVS-spezifische Eigenschaften zurückzuführen, darunter geringere Radialkraft, Ausdehnungsgrenzen, dickere Streben, begrenzte Biokompatibilität von Poly-l-Milchsäure und die lange Zeit bis zum Abbau, was zu neuen resorptionsbedingten Versagensmechanismen wie Gerüstabbau führt (Abbildung).10,11

Metallische BRSS unterscheiden sich von polymeren Gerüsten in mechanischen Eigenschaften mit dem potenziellen Vorteil einer verbesserten Radialkraft, einer besseren Biokompatibilität und einer schnelleren Bioresorption. Im Jahr 2007 wurde das erste Magnesium-basierte BRS (AMS, Biotronik, Bülach, Schweiz) in der PROGRESS AMS-Studie (Clinical Performance and Angiographic Results of Coronary Stenting With Resorbable Metal Stents) getestet.12 Mehrere Geräteiterationen zu Backbone-Design, Radialkraft und Wirkstoffpolymerbeschichtung führten zur Entwicklung des wirkstoffeluierenden bioresorbierbaren Magnesiumgerüsts der zweiten Generation (Magmaris, Biotronik). Magmaris wurde in Europa (2016) auf der Grundlage der Ergebnisse der BIOSOLVE II-Studie (BIOTRONIKS-Safety and Clinical Performance of the First Drug–Eluting Generation Resorbable Metal Stent in Patients With De Novo Läsion in Native Coronary Arteries-II) zugelassen.13 Im Gegensatz zu anderen BVS wurde Magmaris bis heute nicht in einer einzigen randomisierten kontrollierten Studie untersucht, was die Einblicke in seine klinische Leistung einschränkte.

Zwei Artikel in dieser Ausgabe von Circulation wurden lange erwartet, weil sie die Weichen für die Zukunft der BRS-Technologie stellen. Zunächst berichten Kereiakes et al10 über die klinischen 5-Jahres-Follow-up-Ergebnisse der gut durchgeführten ABSORB III-Studie, in der 2008 Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen, randomisiert entweder dem Absorb BVS oder dem Everolimus-eluierenden Stent zugeordnet wurden. Die Schlüsselfrage war, ob Absorb BVS in der Lage ist, kardiovaskuläre Ereignisse über den vollständigen Geräteabbau hinaus zu reduzieren. Nach 5 Jahren zeigte Absorb BVS die gleiche Leistung in Bezug auf den primären Endpunkt des Versagens der Zielläsion (17,5% versus 15,2%; P = 0,15), und es gab keinen Unterschied in der Ischämie-gesteuerten TLR (9,5% versus 8,0%; P = 0,27). Die mit BVS behandelten Patienten zeigten jedoch weiterhin einen minderwertigen Zielgefäß-Myokardinfarkt (10,4% versus 7,5%; P = 0,04) und niedrigere Thromboseraten (2,5% versus 1,1%; P = 0,03). Wichtig ist, dass es zeitabhängige Effekte bei gerätebezogenen Ereignissen gab. Die relativen Gefahren für Zielläsionsversagen und Stentthrombose änderten sich direktional, konsistent mit „grenzwertigen“ P-Werten für die Interaktion (Zielläsionsversagen, P = 0,052; Stentthrombose, P = 0,056). Mit anderen Worten, Absorb BVS induzierte Schäden während des frühen Zeitraums (0-3 Jahre) und zeigte ähnliche Ergebnisse in den folgenden 2 Jahren. Es ist beruhigend für alle mit BVS behandelten Patienten, dass das erhöhte Risiko für ischämische Komplikationen nach 3 Jahren aufzuhören scheint, mit dem Vorbehalt, dass 42, 8% die duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie bis 5 Jahre fortsetzten. Ungeachtet der ermutigenden Befunde traten weiterhin Zielgefäß-Myokardinfarkte (Jahresrate ≈ 0,9%) und TLR (Jahresrate ≈ 1,35%) auf und waren mit denen metallischer Everolimus-eluierender Stents sehr vergleichbar. Dies stellt zweifellos die grundlegende Prophezeiung der BRS-Technologie in Frage, und es können verschiedene Erklärungen zutreffen. Erstens kann eine heterogene Resorptionskinetik in vivo vorliegen, was zu einer Persistenz des Gerüstmaterials über den 3-Jahres-Zeitpunkt hinaus führt, wie zuvor gezeigt.14 Die zurückgebliebene neointimale Schicht, die den Blutfluss von der alten darunter liegenden Plaque trennt, verwandelt sich möglicherweise nicht unbedingt in eine „goldene Röhre“, sondern liefert möglicherweise das Reservoir für die Bildung von Neoatherosklerose,15 hypothetisch beschleunigt durch Poly-l-Lactid–induzierte endotheliale Dysfunktion. In bestimmten Fällen kann die neointimale Schicht zu dünn sein, um vor dem Fortschreiten der darunter liegenden Plaque zu schützen, die nach früheren seriellen intravaskulären Ultraschalldaten nur bei 8% der Läsionen schrumpft.8 Schließlich sind metallische DESs nicht mit stetig anhaltenden Komplikationsrisiken verbunden; Vielmehr nehmen die Gefahren im Laufe der Zeit ab, wie zuvor in einer 10-Jahres-Follow-up-Studie gezeigt wurde.16 Es ist wahr, dass bestimmte Langzeitkomplikationen ausschließlich mit persistierendem Metall oder Polymer zusammenhängen (z. B. Chronische Entzündung, die spät erworbene Malapposition induziert, dh einen Nidus für Stentthrombosen), aber dies wird bei der neuesten Generation immer seltener DESs.

Die vorliegenden ABSORB III-Daten sind auf 1322 BRS-behandelte Läsionen beschränkt, und es bleibt abzuwarten, ob eine Synthese von mehr Langzeitstudien und möglicherweise ausgedehnteren Follow-ups Hinweise auf einen Nutzen über 3 Jahre hinaus zeigen wird, was nicht ausgeschlossen werden kann auf der Grundlage der vielversprechenden Richtungsänderung der relativen Gefahren und des ermutigenden Verlaufs der Zeit bis zum Ereignis Kurven in ABSORB III, einschließlich Herztod. Unabhängig von solchen Ergebnissen sind jedoch zunächst wichtige Gerüstverfeinerungen erforderlich, um innerhalb des Zeitraums der Geräteresorption gleiche Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile zu erreichen.Sabate et al11 berichten über die erste randomisierte spanische multizentrische Studie, in der Magmaris mit einem klassenbesten Sirolimus-eluierenden Stent der neueren Generation unter 150 Patienten mit STEMI verglichen wurde. In-Device-Vasomotion (primärer Endpunkt), später Lumenverlust (LLL) und klinische Ergebnisse nach 12 Monaten wurden bewertet, und die Autoren sollten dazu beglückwünscht werden, eine wichtige Wissenslücke geschlossen zu haben. Mit Magmaris behandelte Läsionen zeigten häufiger eine mittlere Zunahme des Koronarlumens von ≥3% nach Verabreichung von Nitroglycerin nach 12 Monaten im Vergleich zur Sirolimus-eluierenden Stentgruppe (56, 5% gegenüber 33, 8%; P = 0, 010). In der ABSORB-II-Studie wurde 3 Jahre nach der BVS-Implantation kein Unterschied in der vasomotorischen Reaktivität beobachtet.7 Die Änderung des mittleren Lumendurchmessers war mit Magmaris (0,13 mm) numerisch größer als mit dem Absorb BVS (0,047 mm).7 Magmaris kann daher als die erste BRS angesehen werden, die eine der Prophezeiungen erfüllt. Es ist jedoch klinisch fraglich, ob Patienten mit STEMI mit oft eingeschränkter Lebensfähigkeit im versorgten Myokard von dieser begrenzten Verbesserung profitieren könnten. Die Bestätigung bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit ist gerechtfertigt.

Die positiven Befunde zur Vasoreaktivität werden von der enttäuschenden angiographischen Wirksamkeit von Magmaris überschattet, die den Lumengewinn durch Vasodilatation bei weitem übertrifft. Die LLL betrug bei mit Magmaris behandelten Läsionen 0,61 ± 0,55 mm, was im Vergleich zum metallischen Gegenstück 10-mal höher war (0,06 ± 0,21 mm; P = 0,001). Ein LLL von 0.61 mm ist klinisch in der gegenwärtigen Praxis nicht akzeptabel, da dies letztendlich zu einer höheren Inzidenz zukünftiger TLR führt, wie in dieser Studie gezeigt (16, 2% gegenüber 5, 3%; P = 0, 030) und in einer großen Metaanalyse einschließlich DESs.17 LLL in der vorliegenden Studie war höher als in der BIOSOLVE II-Studie (LLL, 0, 39 ± 0, 27 mm nach 1 Jahr), einer Studie, an der Patienten mit niedrigem Risiko und stabiler oder instabiler Angina pectoris teilnahmen.13 In einer vergleichbaren STEMI-Studie wurde das Absorb BVS mit Everolimus-eluierenden Stents verglichen und führte zu einer 4-fach niedrigeren LLL im Vergleich zu Magmaris (0,17± 0,24 mm).3 STEMI-Läsionen bestehen hauptsächlich aus lipidreichen weichen Plaques mit wenig Kalzium, daher sollte die Ausdehnung eines BRS kein Problem darstellen. Dementsprechend unterschied sich der postprozedurale minimale Lumendurchmesser zwischen den Gruppen nur minimal (2,55 ± 0,33 mm versus 2,69 ± 0,39 mm; P = 0,024), teilweise erklärt durch die dickeren Streben von Magmaris. Plausible Mechanismen, die die hohe LLL erklären, bleiben spekulativ, da in Ausfallfällen keine systematische intrakoronare Bildgebung vorliegt, die in zulassungsrelevanten Gerätestudien obligatorisch werden sollte. In einer kürzlich durchgeführten optischen Kohärenztomographie-Analyse unter Verwendung von BIOSOLVE II-Daten erwies sich der späte Gerüstrestoss eher als Haupttreiber der Magmaris-Restenose als als neointimale Hyperplasie (dh die typische Ursache für die BVS- und metallische Stents-Restenose).18 Der späte Rückstoß kann die direkte Folge eines vorzeitigen Verlustes der Radialfestigkeit sein und scheint durch Gerätemodifikation adressierbar zu sein.

Insgesamt bleiben zu viele der Prophezeiungen über die BRS-Technologie, einschließlich der Reduzierung späterer Ereignisse, bis heute unerfüllt. Die Empfehlung der Klasse IIIC in den neuesten Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie erscheint vernünftig, da BRSS der aktuellen Generation außerhalb gut konzipierter Studien nicht für den klinischen Einsatz bereit sind.19 Dank des ABSORB-Programms, der MAGSTEMI-Studie (Magnesium-Based Bioresorbable Scaffold in ST Segment Elevation Myocardial Infarction) und verschiedener intrakoronarer Bildgebungsuntersuchungen sind die wichtigsten Einschränkungen gut charakterisiert und erfordern Aufmerksamkeit für zukünftige Geräteiterationen. Neue BRSS müssen ein optimierteres Degradationsprofil mit dem Sweet Spot zwischen den Absorb-BVS (zu umfangreich) und Magmaris (zu kurz) berücksichtigen. Streben müssen viel dünner und potenziell biokompatibler werden, um eine schnelle und vollständige neointimale Verkapselung vor dem biologischen Abbau ohne Vaskulitis zu ermöglichen, und all dies durch Aufrechterhaltung oder sogar Verbesserung der Radialkraft und durch rigorose Befolgung dedizierter Implantationsstrategien in Verbindung mit Bildgebung — eine Herkulesaufgabe, aber nicht unmöglich, Aufgabe für eine Zukunft mit BRS.

Fußnoten