Unsere Care Oncology-Ärzte werden häufig nach ihrer Meinung zu verschiedenen Nahrungsergänzungsmitteln gefragt, darunter häufige und ungewöhnliche Antioxidantien: Vitamin C, Vitamin E, Beta-Carotin, N-Acetylcystein (NAC) und Glutathion, um nur einige zu nennen. Verständlicherweise begeben sich neu diagnostizierte Krebspatienten und ihre Freunde und Familie oft auf eine tiefe Suche nach allem, was getan werden kann, um die Gesundheit und die Funktion des Immunsystems zu unterstützen. Und warum nicht Antioxidantien? Ein stetiger Strom von Medien- und Ergänzungsherstellern hat uns seit Jahrzehnten gesagt, dass Antioxidantien ein Allheilmittel für gesundheitliche Vorteile bieten. Und zu Recht kann eine leichte Internetsuche leicht zu Artikeln führen, in denen die Vorzüge von Antioxidantien angepriesen werden. Das Kalkül: Sie können helfen, meinen Krebs zu bekämpfen, und zumindest können sie nicht schaden. Stimmt’s?
Woher kommt die Idee Antioxidantien sind gut?
1972 schlug Denham Harman, eine Koryphäe auf dem Gebiet der Biologie freier Radikale, die Mitochondrientheorie des Alterns vor. Es geht so: In jeder Zelle sind Mitochondrien das Zentrum des oxidativen Stoffwechsels und damit die primäre Quelle der Erzeugung freier Radikale im Körper. Freie Radikale, die aus Mitochondrien erzeugt werden, fällen dann eine Kaskade von Schäden an umgebenden Mitochondrien, Lipiden, Kohlenhydraten und sogar Kern-DNA. Die Zelle kann den größten Teil dieses Schadens reparieren, aber im Laufe der Zeit verliert die Zelle langsam die Fähigkeit, mit dem durch freie Radikale verursachten Schaden Schritt zu halten, und der daraus resultierende Nettoschaden ist die proximale Ursache des Alterns.
Aus Harmans Theorie ging eine einfache und intuitiv verführerische Annahme hervor: Antioxidantien, die freie Radikale abschrecken, sollten das Altern verlangsamen und Krankheiten vorbeugen. Diese scheinbar unschuldige Vorhersage hat eine Generation von Molekularbiologen verwirrt. In den über vierzig Jahren, die auf Harmons Vorhersage folgten, haben Forscher Antioxidantien in Zellkulturen, Mäuse, Ratten, Affen und Menschen geschoben, um zu beweisen, dass sie das Altern verlangsamen und Krankheiten vorbeugen.
Trotz aller Bemühungen, das Gegenteil zu beweisen, hat sich aus der jahrzehntelangen Forschung zu Antioxidantien und Alterung ein überwältigender Konsens ergeben: Sie funktionieren einfach nicht. Sie könnten Ernährungsdefizite korrigieren und / oder vielleicht eine leichte Schutzwirkung gegen bestimmte Krankheiten verleihen, aber sie tun nichts, um die Lebensdauer zu verlängern — schlimmer noch, es gibt Hinweise darauf, dass sie sogar bestimmte Krankheiten fördern können. Doch fast ein halbes Jahrhundert Trägheit und eine Milliarden-Dollar-Ergänzungsindustrie, die aus Harmons Vorhersage hervorgegangen ist, haben es geschafft, die Vorstellung, dass Antioxidantien eine Quelle der Gesundheit sind, weiter zu stützen. (Verwechseln Sie keine Lebensmittel mit Antioxidantien und Antioxidantien. Die meisten hochwertigen Lebensmittel enthalten hohe Mengen an natürlichen Antioxidantien und eine gute Ernährung hat sich als sehr vorteilhaft erwiesen.)
Studien begannen, viele Annahmen über Antioxidantien in Frage zu stellen
Die pauschale Annahme, dass Antioxidantien das Altern verlangsamen und Krankheiten vorbeugen, wurde erstmals 1994 in einer großen Studie ernsthaft in Frage gestellt, in der Raucher massive Dosen des Antioxidans Beta-Carotin einnahmen. Das erstaunliche Ergebnis: Die Raucher, die Beta-Carotin einnahmen, hatten ein um 18% erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken. Da sich die Forscher immer noch über das verwirrende Ergebnis am Kopf kratzten, wurde eine Studie zwei Jahre später vorzeitig abgebrochen, nachdem festgestellt worden war, dass hochdosiertes Beta-Carotin und Retinol das Risiko für die Entwicklung von Lungenkrebs um 28 Prozent bei Rauchern und Arbeitern erhöhten Asbest ausgesetzt. Und diese frühen Studien erweisen sich nicht als Zufall: Eine Studie aus dem Jahr 2011 mit mehr als 35.500 Männern über 50 Jahren ergab, dass hohe Dosen von Vitamin E das Risiko für Prostatakrebs um 17 Prozent erhöhten.
Antioxidantien und Krebstherapie
Die oben genannten Studien unterstreichen einen Trend von Studien, die darauf hindeuten, dass Antioxidantien unter bestimmten Bedingungen zur Inzidenz bestimmter Krebsarten beitragen und Krebs aggressiver machen können, wenn er auftritt. Die Reihe von Studien löste jedoch eine unmittelbarere Besorgnis bei praktizierenden Onkologen aus: Da traditionelle Standardtherapien wie Bestrahlung und Chemotherapie Krebszellen durch die Erzeugung freier Radikale abtöten, negierten oder verminderten Patienten, die Antioxidantien einnahmen, die Auswirkungen ihrer Krebsbehandlung. Doch trotz einer Flut von Studien in den frühen 2000er Jahren – sowohl Beobachtung als auch randomisierte kontrollierte Studien ― kein klarer Konsens über die Wirkung von Antioxidantien auf Standardtherapien entstanden. Die Studien kamen zu einer Vielzahl von Schlussfolgerungen, von denen einige ein verbessertes Überleben und einen verbesserten Status und andere eine Verringerung des Überlebens zeigten. Höchstwahrscheinlich sind die üblichen Antioxidantien, die in normalen Dosen verabreicht werden, einfach zu schwach, um die starken Auswirkungen von Bestrahlung und Chemotherapie zu überwinden.Die schwelende Debatte über Antioxidantien und Krebs wurde 2012 erneut entfacht, als der Nobelpreisträger und ehemalige Leiter des NCI, James Watson, über die Gefahr von Antioxidantien bei Krebs sprach und eine Rezension mit dem Titel „Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers“ verfasste und behauptete, die Arbeit sei „seine wichtigste Arbeit seit der Doppelhelix.“ Seine Epiphanie war zum Teil die Behauptung, dass Antioxidantien die meisten Krebstherapien vereiteln könnten, wenn sie nicht direkt Krebs verursachen, indem sie die durch freie Radikale ausgelöste mitochondriale apoptotische Kaskade verhindern. „Solange ich mich auf das Verständnis und die Heilung von Krebs konzentriert habe (ich unterrichtete im Herbst 1959 einen Kurs über Krebs in Harvard), konsumieren gut gemeinte Menschen antioxidative Nahrungsergänzungsmittel als Krebsprävention, wenn nicht sogar als tatsächliche Therapie. Angesichts der jüngsten Daten, die stark darauf hindeuten, dass ein Großteil der Unbehandelbarkeit von Krebs im Spätstadium auf den Besitz zu vieler Antioxidantien zurückzuführen ist, ist es an der Zeit, ernsthaft zu fragen, ob die Verwendung von Antioxidantien eher Krebs verursacht als verhindert.“Watson fährt fort:“Radikalzerstörende antioxidative Nahrungsergänzungsmittel können mehr Krebs verursacht haben, als sie verhindert haben.“Eine Reihe von Studien in den Jahren nach Watsons Enthüllung schien seine Behauptung zu stützen. Eine 2015 in Science Translational Medicine veröffentlichte Studie untersuchte Melanome, weil die Raten gestiegen sind und weil der Krebs bekanntermaßen empfindlich auf die Auswirkungen freier Radikale reagiert. Sie fütterten das Antioxidans N-Acetylcystein (NAC) an Mäuse, die gezüchtet wurden, um anfällig für Melanome zu sein, und zwar in einer Dosis, die der Dosis entspricht, die Menschen normalerweise in Nahrungsergänzungsmitteln zu sich nehmen. Obwohl die behandelten Mäuse nicht mehr Hauttumore entwickelten als die Kontrollmäuse, entwickelten sie doppelt so viele Tumore in ihren Lymphknoten, ein Kennzeichen für die Ausbreitung von Krebs. Als die Forscher kultivierten menschlichen Melanomzellen NAC oder eine Form von Vitamin E zusetzten, zeigten sie erneut, dass die Antioxidantien die Fähigkeit der Zellen verbesserten, zu wandern und in eine nahe gelegene Membran einzudringen.
Es tauchten weitere Beweise auf, die auf die Gefahr hinweisen, neue Klassen von Therapien zu entwickeln, die freie Radikale erzeugen. Eine Studie, die unmittelbar vor Watsons Arbeit herauskam, zeigte überzeugend die Bedeutung der durch freie Radikale induzierten Apoptose, indem festgestellt wurde, dass das erstklassige mitochondriale Krebsmedikament Elesclomol Krebszellen durch Förderung der ROS-Erzeugung abtötet. Wenn diese resultierenden freien Radikale durch die gleichzeitige Verabreichung des Antioxidans N-Acetylcystein neutralisiert wurden, hört die Abtötung von Krebszellen auf. Das Versagen von Elesclomol, Apoptose in Nicht-Krebszellen zu erzeugen, ergibt sich wahrscheinlich aus dem inhärent niedrigeren ROS-Spiegel, der durch normale mitochondriale Elektronentransportmaschinen erzeugt wird.Kritisch ist, dass viele neue Therapien entwickelt werden, die den Glutathionspiegel in Krebszellen senken und sie anfälliger machen — es ist nicht klar, wie Antioxidantien diese neue Klasse von Medikamenten und Therapien beeinflussen werden.
Das Bild bleibt trüb
Obwohl es keinen überwältigenden Konsens darüber gibt, dass Antioxidantien, die während der Krebsbehandlung eingenommen werden, zu schlechteren Ergebnissen führen, werfen die vorhandenen Beweise genügend rote Fahnen auf, um Vorsicht zu rechtfertigen. Es ist nicht viel über die Wirkung von Antioxidantien in Bezug auf viele der neuen metabolisch wirkenden und Immuntherapien bekannt. Es muss berücksichtigt werden, dass Zusatztherapien wie die ketogene Diät, hyperbarer Sauerstoff und das Care Oncology Protocol ebenfalls vorgeschlagen werden, um oxidativen Stress in Krebszellen auszulösen und gleichzeitig die Fähigkeit der Krebszellen zur Herstellung interner Antioxidantien zu verringern. Es ist nicht unvernünftig, die Verwendung von Antioxidantien gleichzeitig mit diesen Therapien in Frage zu stellen ― insbesondere wenn man bedenkt, dass sie tendenziell viel milderen oxidativen Stress erzeugen als herkömmliche Krebstherapien, und daher könnten Antioxidantien die Fähigkeit haben, die Ergebnisse stärker zu beeinflussen. Tatsächlich gibt es Beweise, die diese schwache Beziehung hervorheben. Es wurde gezeigt, dass einige der Medikamente im Care Oncology Protocol oxidativen Stress in Krebszellen induzieren. Es wird vorgeschlagen, dass sowohl Doxycyclin als auch Metformin einen unerträglichen Anstieg freier Radikale in bereits oxidativ gestressten Krebsstammzellen induzieren und gleichzeitig einen Transkriptionsfaktor namens STAT3 hemmen, den die Krebszelle hochreguliert, um interne, adaptive Antioxidantien herzustellen – eine Art Doppelschlag. Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass die Zugabe des starken Antioxidans N-Acetylcystein die therapeutische Wirkung von Doxycyclin in einem Glioblastom-Mausmodell aufheben konnte.“Was wir anfangen zu lernen ist, dass es schlechte Zellen von Krebs geben kann, die mehr von Antioxidantien profitieren als normale Zellen“, sagte der Forscher Sean Morrison vom Southwestern Medical Center der Universität von Texas, dessen Labor die Auswirkungen von Antioxidantien auf Krebszellen untersucht. „Nach den Ergebnissen, die wir gesehen haben, würde ich es vermeiden, meine Ernährung mit großen Mengen an Antioxidantien zu ergänzen, wenn ich Krebs hätte.“Martin Bergö, Ph.D. von der Universität Göteborg in Schweden, sagte, er sei äußerst besorgt über die aggressive Vermarktung von Antioxidantien an Krebspatienten. Die Daten deuten stark darauf hin, dass die Verwendung von Antioxidantien „bei Lungenkrebs und Melanomen und möglicherweise anderen Krebsarten wirklich gefährlich sein könnte“, sagte er. „Und weil es keine starken Beweise dafür gibt, dass Antioxidantien vorteilhaft sind, sollten Krebspatienten ermutigt werden, Ergänzungen zu vermeiden, nachdem sie eine Diagnose haben.“Thomas Seyfried, wissenschaftlicher Berater für Onkologie am Boston College, teilt die Ansichten von Morrison und Bergö. „Warum würden Sie Krebspatienten Antioxidantien geben? Es läuft stoffwechseltherapeutischen Interventionen völlig entgegen.“In der Tat, die allgemeine Idee, dass oxidativer Stress eine der größten Schwachstellen von Krebs sein könnte, und dass Antioxidantien, sowohl exogene (oral oder durch IV) als auch endogene (intrazellulär hergestellt), kann einen dünnen Schleier des Schutzes darstellen, der therapeutisch gezielt sein kann, erweist sich auch als wahr mit der aufstrebenden Klasse von Immuntherapien. Neue Forschungen haben gezeigt, dass durch die Reduzierung von intrazellulärem Glutathion, dem „Master-Antioxidans“ der Zelle, die zelltötende Wirkung von Immuntherapien verstärkt werden kann. Die Autoren der aktuellen Studie geben an: „Die hemmenden Wirkungen von Krebs auf den T-Zell-Stoffwechsel sind gut etabliert, aber die metabolischen Auswirkungen der Immuntherapie auf Tumorzellen sind wenig verstanden. Hier entwickelten wir ein CD4 + T-Zell-basiertes adoptives Immuntherapieprotokoll, das für Mäuse mit implantierten kolorektalen Tumoren kurativ war. Durch die Durchführung von Stoffwechselprofilen an Tumoren zeigen wir, dass die adoptive Immuntherapie den Tumorstoffwechsel tiefgreifend verändert hat, was zu einem Glutathionabbau und einer Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Tumorzellen führt.“
Nun, was nun?
In den über vierzig Jahren seit Harmans vorgeschlagener radikalgetriebener Mitochondrientheorie des Alterns haben wir gelernt, dass die Biologie der freien Radikale sicherlich komplexer ist als ursprünglich angenommen. Während es keine Frage gibt, dass freie Radikale für die Zelle zerstörerisch sind, deuten neue Beweise darauf hin, dass mitochondriale freie Radikale auch ein wichtiges Signalsystem sein können, das die DNA in den Mitochondrien anweist, mitochondriale Proteine herzustellen. Die Biologie der freien Radikale und ihre ultimative Rolle beim Altern ist immer noch eine ungeklärte Wissenschaft, die noch nicht endgültig entschieden ist.Allerdings scheint die Beziehung von Antioxidantien und Krebs, obwohl immer noch trübe, zu einer Note der Vorsicht zu neigen, wenn es darum geht, Antioxidantien als Teil der Krebstherapie einzubeziehen. Während wenig oder gar kein Nutzen jemals nachgewiesen wurde, erfordern die Beweise, die gegen ihre Verwendung sprechen, Aufmerksamkeit. Ein vorsichtiger Ansatz wäre, hohe Dosen von Antioxidantien während der Krebsbehandlung zu vermeiden. Ein sehr vorsichtiger Ansatz wäre, antioxidative Ergänzungen ganz zu vermeiden. In der Tat sind sich die meisten Ernährungswissenschaftler einig, dass aus einer guten Ernährung genügend Mikronährstoffe ― und in den richtigen Verhältnissen ― gewonnen werden können.
Some common antioxidants:
Vitamin E, selenium, zinc, N-acetylcysteine, glutathione, Vitamin C (low dose only—high doses administered by IV are oxidative), and beta-carotene
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/antioxidants-metastasis
https://www.scientificamerican.com/article/antioxidants-may-make-cancer-worse/
https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2015/10/14/antioxidants-may-give-a-boost-to-cancer-cells-making-them-spread-faster-study-suggests/?noredirect=on&utm_term=.1acb7963fc25
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603456/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28842551
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041311830319X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413118301785
http://www.ascopost.com/issues/july-25-2014/avoiding-antioxidant-drug-interactions-during-cancer-treatment/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189713
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