Chronische Verabreichung von 5-HT1A-Rezeptoragonisten lindert Depressionen und depressionsinduzierte Hypoalgesie

Zusammenfassung

Frühere Studien haben gezeigt, dass depressive Patienten sowie Tiermodelle von Depressionen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber evozierten Schmerzreizen aufweisen und Serotonin an depressionsinduzierter Hypoalgesie beteiligt ist. Ziel dieser Studie war es, die mögliche Rolle des 5-HT1A-Rezeptors bei der depressionsinduzierten Hypoalgesie zu untersuchen. Die akute oder chronische Verabreichung des 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT wurde bei olfaktorischer Bulbektomie (OB) und scheinoperierten Ratten durchgeführt. Das depressionsähnliche Verhalten und die Schmerzschwellen wurden unter Verwendung eines Freilandtests bzw. eines thermischen Schmerztests mit Strahlungswärme gemessen. Wir fanden heraus, dass die akute Verabreichung von 8-OH-DPAT die lokomotorische Aktivität und die Schmerzschwellen bei den Scheinratten erhöhte, aber keine Wirkung auf die OB-Ratten hatte. Im Gegensatz dazu reduzierte die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT die lokomotorische Aktivität und die Schmerzschwellen und stellte sie auf ein normales Niveau wieder her. Erhöhte Schmerzschwellen wurden auch bei den Scheinratten nach der chronischen Verabreichung beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten, dass die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT die depressionsinduzierte Abnahme der Schmerzempfindlichkeit bei Ratten umkehrte, was darauf hindeutet, dass der 5-HT1A-Rezeptor eine Rolle bei der depressionsassoziierten Hypoalgesie spielen könnte.

1. Einleitung

Sowohl Depressionen als auch Schmerzen sind schwächende Krankheiten, die zu enormen Anforderungen an die medizinische Versorgung führen und die Lebensqualitäten der Patienten beeinträchtigen. In der klinischen Praxis haben Studien gezeigt, dass ein erheblicher Teil der Patienten mit depressiven Störungen an chronischen Schmerzen leidet und umgekehrt Patienten mit chronischen Schmerzen ein erhöhtes Risiko haben, an depressiven Störungen zu erkranken . Im Gegensatz zu dieser engen klinischen Assoziation von Schmerz und Depression weisen depressive Patienten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber experimentellen Schmerzreizen auf . Tierversuche haben auch gezeigt, dass die Schmerzschwellen bei Ratten mit depressivem Verhalten erhöht sind .Jüngste Studien haben eine mögliche Rolle von Serotonin bei depressionsinduzierter Hypoalgesie gezeigt . Es wurde lange angenommen, dass die serotoninerge Neurotransmission an der nozizeptiven Verarbeitung sowie an der Pathophysiologie der Depression beteiligt ist . In der klinischen Praxis werden selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) häufig zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt . Klinische Studien haben gezeigt, dass die Schlafentzugstherapie, die die serotoninerge Übertragung erhöhen könnte , die Schmerzempfindlichkeit gegenüber Hyperalgesie umgekehrt hat . Und sechs Wochen SNRIs-Duloxetin-Behandlung reduzierten die experimentellen Hitzeschmerzschwellen bei Patienten mit Depressionen auf Normalwerte . In unseren früheren Studien wurde festgestellt, dass sich die thermischen nozizeptiven Schwellenwerte bei depressiven Ratten nach systemischer Verabreichung von SSRIs Fluoxetin dem normalen Niveau näherten . Bisher hat jedoch keine Studie weitere Mechanismen untersucht, die diese Effekte vermitteln.

5-HT1A-Rezeptor ist der am häufigsten vorkommende Serotonin-Subtyp, der im Gehirn exprimiert wird. Es ist weit verbreitet in Regionen wie dem präfrontalen Kortex, dem limbischen System und dem Hypothalamus, die serotonergen Input von den Raphe-Kernen erhalten. Es wurde angenommen, dass der 5-HT1A-Rezeptor eine vorherrschende Rolle bei der Modulation von Schmerzen spielt . Humanstudien deuteten darauf hin, dass chronische Schmerzen mit einem niedrigen 5-HT1A-Rezeptor assoziiert waren . Darüber hinaus wurden niedrigere 5-HT1A-Rezeptordichten sowohl bei depressiven Ratten als auch bei depressiven Patienten gefunden .

Die vorliegende Studie wurde entwickelt, um die mögliche Rolle des 5-HT1A-Rezeptors bei depressionsinduzierter Hypoalgesie durch Verabreichung des 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT an Ratten zu untersuchen. Die olfaktorische bulbectomized (OB) Ratte wurde als Tiermodell der Depression verwendet. Wir stellten die Hypothese auf, dass die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT depressive Verhaltensweisen sowie depressionsinduzierte Hypoalgesie bei den OB-Ratten lindern könnte.

2. Materialien und Methoden

2.1. Tiere

Einundachtzig männliche Sprague-Dawley-Ratten (Gewicht bei Ankunft 200-220 g, Labortierzentrum der Akademie der Militärmedizinischen Wissenschaften, Peking, China) wurden in dieser Studie verwendet und einzeln untergebracht. Nahrung und Wasser standen ad libitum zur Verfügung. Die Kolonie wurde bei C mit einem standardmäßigen 12-h-Hell-Dunkel-Zyklus (Licht an um 07:00 Uhr) gehalten. Die Tiere durften sich vor den Experimenten 1 Woche lang an die Umwelt gewöhnen und wurden täglich vom Experimentator gehandhabt. Es wurden angemessene Maßnahmen ergriffen, um Schmerzen oder Beschwerden zu minimieren. Die Experimente wurden in Übereinstimmung mit dem National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publications no. 80-23) revised 1996 durchgeführt. Das Forschungsprotokoll wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der Chinesischen Akademie der Wissenschaften genehmigt.

2.2. Experimentelles Design

In dieser Studie wurden zwei Experimente durchgeführt. In Experiment 1 wurde der 5-HT1A-Rezeptoragonist 8-OH-DPAT 30 min vor dem Freilandtest und dem thermischen Schmerzschwellentest akut intraperitoneal injiziert. In Experiment 2 wurde 8-OH-DPAT vor Verhaltenstests 14 Tage lang chronisch intraperitoneal verabreicht. Jede Ratte durfte nur an einem Experiment teilnehmen. Das Versuchsprotokoll wurde in Abbildung 1 dargestellt. Für beide Experimente wurden Ratten zunächst im Freiland und in der Pfoten-Entzugsklinik (PWL) auf schädliche Strahlungswärme getestet. Dann wurden sie in zwei Gruppen (OB-Gruppe und Scheingruppe) eingeteilt und entsprechend ihrer Freilandlokomotion und ihren thermischen Schmerzschwellen ausgeglichen. Die Ratten in der OB-Gruppe und der Scheingruppe wurden einer bilateralen olfaktorischen Bulbektomie bzw. einer Scheinoperation unterzogen. Nach 2-wöchiger Erholungsphase wurden erneut ein Freilandtest und ein Schmerzschwellentest durchgeführt, um den depressiven Zustand und die Schmerzempfindlichkeit von Ratten zu beurteilen. Beide Gruppen wurden weiter unterteilt in zwei Untergruppen: Kochsalzgruppe (d. H. OB / Kochsalzlösung und Schein / Kochsalzlösung) und 8-OH-DPAT-Gruppe (d. H. OB / 8-OH-DPAT und Schein / OB / 8-OH-DPAT), die intraperitoneale Injektion von Kochsalzlösung bzw. 8-OH-DPAT erhielten.

Abbildung 1

Schematische Darstellung des experimentellen Protokolls. Baseline-Open-Field (OF) -Aktivität und thermische Schmerzschwellen wurden zunächst gemessen. Dann wurden die Ratten in zwei Gruppen eingeteilt (OB- und Scheingruppen, olfaktorische Bulbektomie und Scheinchirurgie, bzw.). Beide Gruppen wurden weiter unterteilt in zwei Untergruppen für entweder Kochsalzlösung oder 8-OH-DPAT-Injektion, die 30 Minuten vor Verhaltenstests verabreicht wurde (akute Verabreichung) oder einmal täglich für aufeinanderfolgende 14 Tage (chronische Verabreichung).

2.3. Chirurgischer Eingriff zur olfaktorischen Bulbektomie

Die Tiere wurden mit Natriumpentobarbital (0,5 mg/kg, i.p.) betäubt und auf einem stereotaktischen Apparat (Stoelting, USA) fixiert. Ein sagittaler Schnitt in der Mittellinie wurde gemacht, um den Schädel freizulegen. Zwei Löcher mit einem Durchmesser von 2 mm wurden 8 mm rostral zum Bregma und 2 mm lateral zur Mittellinie separat gebohrt. Die bilateralen Riechkolben wurden mit einer Vakuumpumpe aus den Löchern gesaugt und der Hohlraum mit Gelschaum (Coltene Whaledent, Schweiz) gefüllt, um Blutungen zu kontrollieren. Es wurde besonders darauf geachtet, den frontalen Kortex nicht zu beschädigen. Penicillinpulver wurde vor dem Verschluss auf die Wunde gestreut. Scheinoperierte Ratten wurden ähnlich behandelt, außer dass kein Gehirngewebe entfernt wurde. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde am Tag zuvor und täglich für 14 Tage nach der Operation gemessen. Am Ende des Experiments wurden die Tiere seziert, um zu überprüfen, ob alle Riechkolben entfernt wurden. Andernfalls werden die Daten letztendlich abgelehnt.

2.4. Verhaltenstests

2.4.1. Freilandtest

Der Freilandtest wurde in einer eisernen kreisförmigen schwarzen Basis (180 cm Durchmesser) durchgeführt und zur Analyse des Bewegungsverhaltens von Ratten angewendet. Die den Sockel umgebende Wand bestand aus einem 50 cm hohen Eisenblech. Die Beleuchtung erfolgte durch eine 40-W-Glühbirne. Jedes Tier wurde 5 min im Freiland getestet. Die während des Tests zurückgelegte Strecke wurde von einem computergestützten System Etho Vision (Noldus Information Technology, Wageningen, Niederlande) aufgezeichnet. In dem Intervall zwischen jeweils zwei Tests wurde die Apparatur mit Ethanol und Wasser gereinigt, um olfaktorische Hinweise zu entfernen.

2.4.2. Schmerzschwellentest

Die Apparatur und der Test für thermisch evozierte Schmerzen waren die gleichen wie von Wang et al. . Kurz gesagt, Ratten wurden in eine Plexiglaskammer auf einem Glasboden gebracht, unter der sich die Strahlungswärmevorrichtung (100 W Projektorlampe) befand. Ein Lichtstrahl durch ein Loch (4 mm Durchmesser) der Vorrichtung wurde auf die plantare Oberfläche der linken Hinterpfote fokussiert. PWL war definiert als die Zeitspanne zwischen dem Lichtbeginn und dem Pfotenlift. Die Lichtintensität wurde so eingestellt, dass die Basislinie PWL war um 7 s, mit einer Cut-off-Zeit von 22 s Gewebeschäden zu verhindern. Insgesamt wurden vier Studien für jede Ratte mit einem Intervall von mindestens 5 Minuten durchgeführt. Die letzten drei Studien wurden gemittelt, um eine mittlere Latenz als Schwelle des thermisch hervorgerufenen Schmerzes zu erhalten.

2.5. Drogen

Der 5-HT1A-Rezeptoragonist 8-OH-DPAT wurde von Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri) gekauft und unmittelbar vor der Anwendung in Kochsalzlösung (0,9% NaCl) gelöst. Getrennte Untergruppen von Bulbektomie- und Nonbulbektomie-Tieren wurden mit intraperitonealen Injektionen von entweder 8-OH-DPAT (3 mg / kg) oder Kochsalzlösung (3 mg / kg) behandelt. In Experiment 1 wurde einen Tag nach Etablierung des Depressionsmodells das Freifeld mit Kochsalzlösung oder 8-OH-DPAT 30 min vorher injiziert. Drei Tage nach dem Depressionsmodell etabliert, Die Entzugslatenz wurde mit Kochsalzlösung oder 8-OH-DPAT getestet, das 30 Minuten zuvor injiziert wurde. In Experiment 2 wurde nach Festlegung des Depressionsmodells eine 14-tägige konsekutive Injektion von Kochsalzlösung oder 8-OH-DPAT einmal täglich nach Gruppen durchgeführt. Die Latenz für die Entnahme von Freifeld- und Strahlungswärme wurde am 15.

2.6. Statistische Analyse

GraphPad prism 5.0 wurde verwendet, um Daten zu analysieren und Diagramme zu generieren. Daten mit 2 Faktoren wurden mit einer Zwei-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) analysiert, gefolgt von einem Bonferroni-Post-hoc-Test. Der Student’s t-Test wurde verwendet, um die Mittelwerte zweier Gruppen zu vergleichen. Die Daten wurden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde festgelegt auf .

3. Ergebnisse

3.1. Verhaltensergebnisse des OB-Depressionsmodells

Wie in Abbildung 2 (a) gezeigt, unterschieden sich die Ausgangskörpergewichte der Tiere nicht zwischen OB- und Scheingruppen. Während der folgenden zwei Beobachtungswochen wurde bei den OB-Ratten eine signifikante Reduktion der Gewichtszunahme im Vergleich zu den Kontrollratten beobachtet (Zwei-Wege-ANOVA, Gruppeneffekt: (1, 1106) = 53.08, ; Bonferroni Posttests, jeden Tag) (Abbildung 2(a)). Nach der Operation zeigten die OB-Ratten ein signifikant höheres Maß an lokomotorischem Verhalten im Freiland als die Kontrollratten (Zwei-Wege-ANOVA im Vergleich zu cm) (Abbildung 2 (b)). Diese Ergebnisse zeigen, dass die OB-Ratten depressive Verhaltensweisen gezeigt haben und das Tiermodell für Depressionen erfolgreich etabliert wurde.

(ein)

(ein)

(ein)

(a)
(b)
(c)

Abbildung 2

Verhaltensergebnisse des OB-Modells für Depression und depressionsinduzierte Hypoalgesie. (Körpergewicht. In der OB-Gruppe wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe über den Zeitraum von 14 Tagen nach der Operation eine signifikante Abnahme des Körpergewichts beobachtet (). b) Freilandversuch. Bei den OB-Ratten wurde eine signifikant höhere lokomotorische Aktivität festgestellt als bei den Kontrollratten (). (c) Thermischer Schmerzschwellentest. Die Paw-Entzugslatenz gegenüber schädlichen Strahlungswärmestimuli war bei den OB-Ratten signifikant verlängert (). Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt.***.

Darüber hinaus zeigten Tiere in der OB-Gruppe längere PWLs im Vergleich zur Kontrollgruppe (Zwei-Wege-ANOVA versus s) (Abbildung 2(c)), was darauf hindeutet, dass die depressiven Ratten höhere Schmerzschwellen hatten als die normalen Ratten. Das heißt, die OB-behandelten Ratten entwickelten eine Hypoalgesie gegenüber schädlichen thermischen Reizen.

3.2. Wirkungen der akuten Verabreichung von 5-HT1A-Rezeptoragonisten

Wie in Abbildung 3 dargestellt, erhöhte die akute 8-OH-DPAT-Behandlung die im Freifeld zurückgelegte Strecke in der Kontrollgruppe signifikant (Zwei-Wege-ANOVA versus cm), hatte jedoch keine Wirkung auf die OB-Ratten (Abbildung 3 (a)). Darüber hinaus zeigten die Schein-operierten Ratten signifikant längere PWLs nach akuter 8-OH-DPAT-Behandlung (Zwei-Wege-ANOVA versus s) und die OB-Ratten zeigten keinen signifikanten Unterschied (Abbildung 3 (b)). Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine akute Verabreichung von 8-OH-DPAT die lokomotorische Aktivität erhöht und per se eine antinozizeptive Wirkung auf die normalen Ratten hat, aber keinen Einfluss auf die depressiven Ratten ausübt.

(ein)

(ein)

(ein)
(b)

3.3. Wirkungen der chronischen Verabreichung von 5-HT1A-Rezeptoragonisten

Wie in Abbildung 4 gezeigt, hatte die chronische 8-OH-DPAT-Behandlung keine Wirkung auf die mit Schein behandelten Ratten, während die lokomotorische Aktivität bei den OB-Ratten signifikant reduziert wurde (Zwei-Wege-ANOVA versus cm), im Gegensatz zur Beobachtung der akuten Verabreichung (Abbildung 4 (a)). Der thermische Schmerzschwellentest ergab signifikant verlängerte PWLs bei den scheinoperierten Ratten nach chronischer 8-OH-DPAT-Behandlung (Zwei-Wege-ANOVA versus s), die mit der bei der akuten Verabreichung beobachteten übereinstimmten. Nach chronischer 8-OH-DPAT-Behandlung waren die PWLs bei den OB-Ratten jedoch signifikant reduziert (Zwei-Wege-ANOVA, s versus s) und auf ein normales Niveau gebracht (OB / 8-OH-DPAT versus Sham / Saline: Zwei-Wege-ANOVA, versus s) (Abbildung 4 (b)). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine chronische 8-OH-DPAT-Behandlung das depressionsähnliche Verhalten und die OB-induzierte Hypoalgesie bei Ratten lindert.

(ein)

(ein)

(ein)
(b)

4. Diskussion

In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Auswirkungen der akuten und chronischen Verabreichung des 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT auf das Freifeldverhalten und die thermisch evozierten Schmerzschwellen bei den Schein- und OB-behandelten Ratten. Die Ergebnisse zeigten, dass (1) die akute Verabreichung von 8-OH-DPAT die lokomotorische Aktivität und die Schmerzschwellen bei den Scheinratten erhöhte, aber keine Wirkung auf die OB-Ratten hatte; (2) im Gegensatz dazu reduzierte die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT die lokomotorische Aktivität und die Schmerzschwellen bei den OB-Ratten und stellte sie auf das normale Niveau wieder her. Erhöhte Schmerzschwellen wurden auch bei den Scheinratten nach der chronischen Verabreichung beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten, dass der 5-HT1A-Rezeptor an der Vermittlung des depressiven Verhaltens sowie der damit verbundenen Hypoalgesie bei Ratten beteiligt war.

Serotonerge Dysfunktion wurde mit der zugrunde liegenden Pathophysiologie von Depressionen und chronischen Schmerzen in Verbindung gebracht . Frühere Studien haben gezeigt, dass die akute und chronische Verabreichung von 5-HT1A-Rezeptoragonisten unterschiedliche antinozizeptive und antidepressive Wirkungen zu haben scheint . In der vorliegenden Studie haben wir die Auswirkungen einer akuten bzw. chronischen Verabreichung getestet. Offensichtlich zeigte bei OB-Ratten nur die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT eine antidepressive Wirkung, die als verminderte Aktivität im Freilandtest und verringerte Schmerzschwelle für die schädliche thermische Stimulation dargestellt wurde. Wir fanden keine antidepressive Wirkung der akuten Injektion von 8-OH-DPAT auf die OB-Ratten. Diese Ergebnisse stimmen mit den früheren Studien überein, dass das Modell fast ausschließlich auf chronische, aber nicht akute Antidepressiva reagiert. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die 5-HT1A-Rezeptordichten bei den OB-Ratten im Vergleich zu den Schein-operierten Ratten stark herunterreguliert wurden . Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass eine Einzeldosis von 8-OH-DPAT nicht ausreicht, um eine therapeutische Wirkung auf die depressiven Ratten zu erzielen.

In der vorliegenden Studie hatten sowohl die akute als auch die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT antinozizeptive Wirkungen auf die Scheinratten, was mit früheren Studien übereinstimmt, dass die systemische Verabreichung von 8-OH-DPAT im Heizplattentest und im Tail Flick-Thermoschmerztest eine Analgesie hervorrief . Eine kürzlich durchgeführte Studie an Knockout-Mäusen hat gezeigt, dass 5-HT1A-Rezeptoren eine endogene inhibitorische Kontrolle der durch Hitze hervorgerufenen Nozizeption vermitteln . 5-HT1A-Rezeptoren befinden sich sowohl präsynaptisch in den Raphe-Kernen als auch postsynaptisch in diskreten Hirnregionen, einschließlich des Cortex, Amydale und des Hippocampus . Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl prä- als auch postsynaptische 5-HT1A-Rezeptoren an der analgetischen Wirkung des 8-OH-DPAT beteiligt sind .

Darüber hinaus beobachteten wir eine reduzierte Hypoalgesie auf das normale Niveau nach chronischer Verabreichung von 8-OH-DPAT bei OB-Ratten. Serotonerge Medikamente werden in der klinischen Praxis häufig als Antidepressiva eingesetzt. Es wurde gezeigt, dass Antidepressiva Depressionen und Schmerzsymptome bei depressiven Patienten etwas unabhängig voneinander verbessern. Beispielsweise waren etwa 50% der durch Duloxetin verursachten Verbesserung der Schmerzintensität unabhängig von der Verbesserung der Depression . In unserer Studie schienen die Symptome von Depression und Hypoalgesie gleichmäßig durch olfaktorische Bulbektomie beeinflusst zu werden; Somit kann die reduzierte Hypoalgesie auf das indirekte Ergebnis der 8-OH-DPAT-induzierten antidepressiven Wirkung zurückgeführt werden. Es wurde gezeigt, dass ein Mangel an serotonerger Funktion der primäre Erreger einer depressiven Erkrankung ist . Es wurde berichtet, dass die chronische Verabreichung von 5-HT1A-Agonisten eine Desensibilisierung von präsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren in den Raphe-Kernen induzierte und dadurch die 5-HT-Freisetzung verstärkte . Darüber hinaus wurde bei depressiven Patienten eine Überaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) festgestellt . Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung der 5-HT1A-Rezeptoren die HPA-Aktivität normalisiert und somit eine therapeutische Wirkung ausübt .Ein weiterer möglicher Mechanismus, der der wiederhergestellten Schmerzempfindlichkeit bei OB-Ratten nach 8-OH-DPAT-Behandlung zugrunde liegt, könnte auf die Hemmung der Opioidaktivität zurückzuführen sein. Es wurde gezeigt, dass die durch Stress hervorgerufene Freisetzung von Opioiden die Schmerzen bei depressiven Patienten hemmt . Frühere Studien haben gezeigt, dass 5-HT1A-Rezeptoragonist kann Opioid-vermittelte Analgesie und Toleranz verringern . Es wurde auch gefunden, dass 8-OH-DPAT die endogene Opioidfreisetzung hemmen könnte, die durch elektrische Stimulation in Rückenmarkscheiben von Ratten hervorgerufen wird . Dadurch chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT könnte die depressionsinduzierte Hypoalgesie wiederherstellen, indem die endogene Opioidfreisetzung reduziert wird.

Bei Scheinratten stellten wir fest, dass die akute Verabreichung von 8-OH-DPAT die Bewegungsaktivität erhöhte. Die Zunahme der Entfernung stimmte mit anderen Berichten überein, dass die akute Verabreichung von 5-HT1A-Agonisten ein Serotonin-Syndrom verursachte, das durch hyperaktives Verhalten, flache Körperhaltung und Vorderpfotentreten dargestellt wurde . Es wurde berichtet, dass eine niedrige Dosis von 8-OH-DPAT (0,01–0,05 mg / kg) bevorzugt 5-HT1A-Autorezeptoren stimuliert, während eine hohe Dosis (d. h. ≥0,2 mg / kg) postsynaptische Rezeptoren aktivieren könnte , die die 5-HT-Freisetzung erhöhen und Hyperaktivität erzeugen . Daher kann die in dieser Studie verwendete relativ hohe Dosis für die Hyperaktivität von Ratten verantwortlich sein. Da frühere Studien gezeigt haben, dass wiederholte Dosen von 8-OH-DPAT das Serotonin-Syndrom durch Desensibilisierung postsynaptischer 5-HT1A-Rezeptoren reduzieren können , bestätigte unsere Studie die bisherigen Ergebnisse, indem sie zeigte, dass die chronische Verabreichung von 8-OH-DPAT bei Scheinratten nicht zu hyperaktivem Verhalten im Freiland führte.Zusammenfassend zeigten unsere Ergebnisse, dass der 5-HT1A-Rezeptor an OB-induziertem depressivem Verhalten und Hypoalgesie bei Ratten beteiligt war. Dennoch hat unsere Studie einige Einschränkungen. (1) In dieser Studie wurde nur eine relativ hohe Dosis 8-OH-DPAT (3 mg / kg) angewendet. Wie oben erwähnt, können unterschiedliche Dosen von 8-OH-DPAT unterschiedliche Wirkungen ausüben. Daher müssen in zukünftigen Studien weitere Experimente mit verschiedenen Dosen durchgeführt werden. (2) In dieser Studie wurde nur ein durch Strahlungswärme hervorgerufenes Schmerzmodell verwendet. Angesichts der Tatsache, dass Depressionen gelindert evozierte Schmerzen und verschlimmerte spontane Schmerzen verursachen können , sollten mehr Schmerzmodelle einbezogen werden, um die Rolle des 5-HT1A-Rezeptors im depressionsbedingten Verhalten aufzudecken.

5. Schlussfolgerung

Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass die chronische Verabreichung des 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT Depressionen und depressionsinduzierte Hypoalgesie linderte, was darauf hindeutete, dass der 5-HT1A-Rezeptor eine Schlüsselrolle bei depressionsinduzierter Hypoalgesie spielen könnte. Zukünftige Studien sollten entwickelt werden, um genauere Mechanismen zu untersuchen, um bessere Strategien für die Behandlung von Depressionen und chronischen Schmerzen zu entwickeln.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch einen NNSF-Zuschuss (31271092) und einen Zuschuss der Chinesischen Akademie der Wissenschaften für Wissensinnovationsprojekte (KSCX2-EW-Q-18) an J.Y.W. sowie durch NNSF-Zuschüsse (30970959, 61033011 und 31171067), Zuschüsse der Chinesischen Akademie der Wissenschaften für Wissensinnovationsprojekte (YZ200944, KSCX2-YW-R-254 und KSCX2-EW-J-8) und ein Stipendium des NIH Fogarty International Center (R03 TW008038) an F.L. Diese Forschung wurde auch vom Schlüssellabor für psychische Gesundheit am Institut für Psychologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in China unterstützt. Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.