Comtan

VORSICHTSMAßNAHMEN

Hypotonie, orthostatische Hypotonie und Synkope

Die dopaminerge Therapie bei Parkinson-Patienten wurde mit orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht. Entacapon erhöht die Levodopabieverfügbarkeit und kann daher das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie erhöhen. In kontrollierten Studien berichteten etwa 1,2% bzw. 0,8% der 200 mg Entacapon- und Placebo-Patienten über mindestens eine Synkopen-Episode. Berichte über Synkopen waren im Allgemeinen häufiger bei Patienten in beiden Behandlungsgruppen, die eine Episode dokumentierter Hypotonie hatten.

Halluzinationen und psychotisches Verhalten

Dopaminerge Therapie bei Patienten mit Parkinson-Krankheitwurde mit Halluzinationen in Verbindung gebracht. In klinischen Studien führten Halluzinationen bei 0,8% der mit 200 mg Comtan behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Absetzen und vorzeitigen Absetzen des Arzneimittels. Halluzinationen führten Zuhospitalisierung bei 1,0% und 0,3% der Patienten in den 200 mg Comtan bzw. Placebogruppen. Unruhe trat bei 1% der mit Comtan behandelten Patienten aufund 0% mit Placebo behandelt.Berichte nach Markteinführung deuten darauf hin, dass Patienten möglicherweise einen neuen oder sich verschlechternden mentalen Status und Verhaltensänderungen erfahren, die schwerwiegend sein können, einschließlich psychotisch ähnlichem Verhalten während der Comtan-Behandlung oder nach Beginn oder Erhöhung der Comtan-Dosis. Andere Medikamente, die zur Verbesserung der Symptome der Parkinson-Krankheit verschrieben werden, können ähnliche Auswirkungen auf das Denken und Verhalten haben. Abnormales Denken und Verhalten kann paranoide Ideen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrung, Orientierungslosigkeit, aggressives Verhalten, Unruhe und Delirium verursachen. Psychotische Verhaltensweisen wurden auch während der klinischen Entwicklung von Comtan beobachtet.

Patienten mit einer schweren psychotischen Störung sollten wegen des Risikos einer Verschlimmerung der Psychose in der Regel nicht mit Comtan behandelt werden. Darüber hinaus können bestimmte Medikamente zur Behandlung von Psychosen die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlimmern und die Wirksamkeit von Comtan verringern.

Impulskontrolle und zwanghaftes Verhalten

Postmarketing-Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die mit Anti-Parkinson-Medikamenten behandelt werden, einen intensiven Drang zum Spielen, einen erhöhten sexuellen Drang, einen intensiven Drang, unkontrolliert Geld auszugeben, und andere intensive Belastungen erfahren können. Patienten sind möglicherweise nicht in der Lage, diese Triebe zu kontrollieren, während sie eines oder mehrere der Medikamente einnehmen, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden und die den zentralen dopaminergen Tonus erhöhen, einschließlich Comtan zusammen mit Levodopa und Carbidopa. In einigen Fällen, wenn auch nicht in allen, wurde berichtet, dass diese Triebe aufgehört haben, als die Dosis von Anti-Parkinson-Medikamenten reduziert oder fortgesetzt wurde. Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als abnormal erkennen, ist es für verschreibende Ärzte wichtig, Patienten oder ihre Betreuer gezielt nach der Entwicklung neuer oder erhöhter Spielsucht, sexueller Triebe, unkontrollierter Ausgaben oder anderer Triebe zu fragen, während sie mit Entacapon behandelt werden.Ärzte sollten eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Comtan in Betracht ziehen, wenn ein Patient während der Einnahme von Comtan solche Symptome entwickelt.

Durchfall und Kolitis

In klinischen Studien entwickelte sich Durchfall bei 60 von 603(10%) und 16 von 400 (4%) der Patienten, die mit 200 mg Comtan bzw. Bei Patienten, die mit Comtan behandelt wurden, war der Schweregrad der Diarrhöe im Allgemeinen leicht bis mittelschwer (8,6%), wurde jedoch bei 1,3% als schwer angesehen. Durchfall führte bei 10 von 603 (1,7%) Patienten zum Entzug, 7 (1,2%) zu leichtem und mäßigem Durchfall und 3 (0,5%) zu schwerem Durchfall. Durchfall allgemeingelöst nach Absetzen von Comtan. Zwei Patienten mit Durchfall warenkrankenhaus. Typischerweise tritt Durchfall innerhalb von 4 Wochen bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung aufentacapon wird gestartet, aber es kann schon in der ersten Woche und so spät erscheinenals viele Monate nach Beginn der Behandlung. Durchfall kann assoziiert seinmit Gewichtsverlust, Dehydratation und Hypokaliämie.

Erfahrungen nach der Markteinführung haben gezeigt, dass Durchfall ein Zeichen für arzneimittelinduzierte mikroskopische Kolitis sein kann, hauptsächlich lymphozytäre Kolitis. In diesen Fällen war Durchfall in der Regel mittelschwer bis schwer, wässrig und nicht blutig, manchmal verbunden mit Dehydratation, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Hypokaliämie. In der Mehrzahl der Fälle, Durchfall und andere Colitis-relatedsymptoms gelöst oder signifikant verbessert, wenn Comtan Behandlung war stopped.In einige Patienten mit biopsiebestätigter Kolitis, Durchfall hatten sich nach Absetzen von Comtan abgeklungen oder deutlich gebessert, traten jedoch nach der Behandlung mit Comtan wieder auf.

Wenn der Verdacht besteht, dass anhaltender Durchfall damit zusammenhängt Comtan sollte das Medikament abgesetzt und eine geeignete medizinische Therapie in Betracht gezogen werden. Wenn die Ursache für anhaltenden Durchfall unklar bleibt oder anhältnach dem Absetzen von Entacapon sollten weitere diagnostische Untersuchungen einschließlich Koloskopie und Biopsien in Betracht gezogen werden.

Dyskinesie

Comtan kann die dopaminergen Nebenwirkungen von Levodopa verstärken und bereits bestehende Dyskinesien verursachen oder verschlimmern. Obwohl eine Verringerung der Levodopa-Dosis diese Nebenwirkung mildern kann, traten bei vielen Patienten in kontrollierten Studien trotz einer Verringerung der Levodopa-Dosis weiterhin häufige Dyskinesien auf. Die Inzidenz von Dyskinesien betrug 25% fürBehandlung mit Comtan und 15% für Placebo. Die Inzidenz von Studienabbrüchen bei Dyskinesien betrug 1,5% bei 200 mg Comtan und 0,8% bei Placebo.

Andere Ereignisse, die unter dopaminerger Therapie berichtet wurden

Die unten aufgeführten Ereignisse sind Ereignisse im Zusammenhang mit derVerwendung von Arzneimitteln, die die dopaminerge Aktivität erhöhen.

Rhabdomyolyse

Nach der Zulassung von Comtan wurden Fälle von schwerer Rhabdomyolyse berichtet. Obwohl die Reaktionen typischerweise während der Behandlung mit Comtan auftraten, ist es aufgrund der Kompliziertheit dieser Fälle schwierig zu bestimmen, welche Rolle Comtan bei ihrer Pathogenese spielte. Schwere verlängerte motorische Aktivität einschließlich Dyskinesie kann Rhabdomyolyse erklären. Anzeichen und Symptome sind Fieber, Bewusstseinsveränderungen, Myalgie, erhöhte Werte von Kreatinphosphokinase (CPK) und Myoglobin (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Andere Ereignisse, die unter dopaminerger Therapie berichtet wurden).

Hyperpyrexie und Verwirrtheit

Fälle eines Symptomkomplexes, der dem malignen neuroleptischen Syndrom (NMS) ähnelt und durch erhöhte Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderungen und erhöhte CPK gekennzeichnet ist, wurden in Verbindung mit der raschen Dosisreduktion oder dem Entzug anderer dopaminerger Arzneimittel berichtet. In den meisten dieser Fälle begannen die Symptome nach abruptem Absetzen der Behandlung mit Entacapon oder Verringerung der Dosis oder nach Beginn der Behandlung mit Entacapon. Die komplizierte Natur dieser Fälle macht es schwierig zu bestimmen, welche Rolle Comtan bei ihrer Pathogenese gespielt haben könnte. Nach dem abrupten Absetzen oder der Dosisreduktion der Entacapon-Behandlung während klinischer Studien wurden keine Fälle berichtet.

Verschreibende Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die Behandlung mit Pentacapon abbrechen. Wenn dies als notwendig erachtet wird, sollte der Rückzug erfolgenlangsam. Wenn die Entscheidung getroffen wird, die Behandlung mit Comtan abzubrechen, umfassen die Empfehlungen die engmaschige Überwachung des Patienten und die Anpassung anderer dopaminerger Behandlungen nach Bedarf. Dieses Syndrom sollte bei der Differentialdiagnose für jeden Patienten in Betracht gezogen werden, der hohes Fieber oder schwereres Fieber entwickeltsteifigkeit. Tapering Comtan wurde nicht systematisch evaluiert.

Fibrotische Komplikationen

Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss und Pleuraverdickung wurden bei einigen Patienten berichtet, die mit dopaminergen Wirkstoffen aus Mutterkorn behandelt wurden. Diese Komplikationen können sich auflösenwenn das Medikament abgesetzt wird, tritt jedoch nicht immer eine vollständige Auflösung auf.Obwohl angenommen wird, dass diese unerwünschten Ereignisse mit der Ergolinstruktur dieser Verbindungen zusammenhängen, ist nicht bekannt, ob andere, von Nicht-Ergoten abgeleitete Arzneimittel (z. B. Entacapon), die die dopaminerge Aktivität erhöhen, diese verursachen können. Es sei darauf hingewiesen, dass die erwartete Inzidenz fibrotischer Komplikationen so gering ist, dass selbst wenn Entacapon diese Komplikationen mit ähnlichen Raten verursacht hätte wie andere dopaminerge Therapien, es unwahrscheinlich wäre, dass es in einer Kohorte dieser Größe, die Entacapon ausgesetzt war, nachgewiesen worden wäre. Während der klinischen Entwicklung von Entacapon wurden vier Fälle von Lungenfibrose berichtet;Drei dieser Patienten wurden ebenfalls mit Pergolid und einer mit Bromocriptin behandelt. Die Behandlungsdauer mit Entacapon betrug 7 Monate bis 17 Monate.

Melanom

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Morbus Parkinson ein höheres Risiko (2- bis etwa 6-fach höher) haben, ein Melanom zu entwickeln als die Allgemeinbevölkerung. Ob das beobachtete erhöhte Risiko auf die Parkinson-Krankheit oder andere Faktoren wie Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zurückzuführen war, ist unklar.

Aus den oben genannten Gründen wird Patienten und Leistungserbringern empfohlen, bei der Anwendung von Comtan für jede Indikation häufig und regelmäßig auf Melanome zu achten. Idealerweise sollten regelmäßige Hautuntersuchungen von entsprechend qualifizierten Personen (z. B. Dermatologen) durchgeführt werden.

Renale Toxizität

In einer 1-Jahres-Toxizitätsstudie verursachte Entacapon (Plasmaexposition 20-mal höher als bei Menschen, die die empfohlene maximale Tagesdosis von 1.600 mg erhielten) eine erhöhte Inzidenz von Nephrotoxizität bei männlichen Ratten, die durch regenerative Tubuli, Verdickung der Basalmembranen, Infiltration mononukleärer Zellen und tubuläre Proteinabgüsse gekennzeichnet war. Diese Effekte waren nicht mit Veränderungen der klinisch-chemischen Parameter verbunden, und es gibt keine etablierte Methode zur Überwachung des möglichen Auftretens dieser Läsionen beim Menschen. Obwohl diese Toxizität eine artspezifische Wirkung haben könnte, gibt es noch keine Hinweise darauf.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die AUC und Cmax von Entacapon verdoppelten sich bei Patienten mit dokumentierter Lebererkrankung im Vergleich zur Kontrollgruppe ungefähr (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik von Entacapon und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Labortests

Comtan ist ein Chelator von Eisen. Die Auswirkungen von Entacapon aufdie Eisenspeicher des Körpers sind unbekannt; in klinischen Studien wurde jedoch eine Tendenz zur Verringerung der Serumironkonzentrationen festgestellt. In einer kontrollierten klinischen Studie wurden die Serumferritinspiegel (als Marker für Eisenmangel und subklinische Anämie) mit Entacapon im Vergleich zu Placebo nach einem Jahr Behandlung nicht verändert, und es gab keinen Unterschied in der Rate der Anämie oder der erniedrigten Hämoglobinspiegel.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe INDIKATIONEN, DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Karzinogenese

Zweijährige Karzinogenitätsstudien mit Entacapon wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Ratten wurden einmal täglich mit oraler Sondensonde mit Metacapon-Dosen von 20, 90 oder 400 mg/kg behandelt. Bei männlichen Ratten, die mit der höchsten Entacapon-Dosis behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von renaltubulären Adenomen und Karzinomen festgestellt. Die mit dieser Dosis verbundene Plasmaexposition (AUC) war etwa 20-mal höher als die geschätzte Plasmaexposition von Menschen, die die empfohlene Tageshöchstdosis (MRDD) von Entacapon (1.600 mg) erhielten.Mäuse wurden einmal täglich mit oraler Sondensonde mit Dosen von 20, 100 oder 600 mg / kg Entacapon behandelt (0,05-, 0,3- und 2-fache der MRDD für Menschen auf mg / m2-Basis).Aufgrund der hohen Inzidenz vorzeitiger Mortalität bei Mäusen, die die höchste Entacapon-Dosis erhielten, ist die Mausstudie keine adäquate Beurteilung der Karzinogenität. Obwohl bei Tieren, die die niedrigeren Dosen erhielten, keine behandlungsbedingten Tumore beobachtet wurden, wurde das kanzerogene Potenzial von Entacapon nicht vollständig untersucht. Das kanzerogene Potenzial von Entacapon in Kombination mit Levodopa und Carbidopa wurde nicht untersucht.

Mutagenese

Entacapon war mutagen und klastogen im In-vitro-Mauslymphom-tk-Assay in Gegenwart und Abwesenheit von metabolischer Aktivierung und warklastogen in kultivierten menschlichen Lymphozyten in Gegenwart von metabolischer Aktivierung. Entacapon war entweder allein oder in Kombination mit Levodopa und Carbidopa im In-vivo-Maus-Mikronukleustest nicht klastogen oder im bakteriellen Reverse-Mutation-Assay (Ames-Test) nicht mutagen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Entacapon beeinträchtigte weder die Fertilität noch die allgemeine Reproduktionsleistung bei Ratten, die mit bis zu 700 mg/kg/Tag behandelt wurden (Plasma-AUC28 mal so hoch wie bei Menschen, die die MRDD von 1.600 mg erhielten). Bei weiblichen Ratten, die mit 700 mg/kg/Tag Entacapon behandelt wurden, zeigte sich eine verzögerte Paarung, aber keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

In embryofetalen Entwicklungsstudien wurde Entacapon trächtigen Tieren während der gesamten Organogenese in Dosen von bis zu 1.000 mg /kg / Tag bei Ratten und 300 mg/kg/ Tag bei Kaninchen verabreicht. In Würfen von Ratten, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden, zeigten sich erhöhte inzidenzvonfetalen Variationen, wobei keine offensichtlichen Anzeichen einer maternalen Toxizität auftraten. Die mit dieser Dosis verbundene maternale Plasmadrogen-Exposition (AUC) betrug etwa das 34-fache der geschätzten Plasmaexposition beim Menschen, der die empfohlene Tageshöchstdosis (MRDD) von 1.600 mg erhielt. Bei den Würfen von Kaninchen, die mit maternal toxischen Dosen von 100 mg / kg / Tag (Plasma-AUCs 0) behandelt wurden, wurden eine erhöhte Häufigkeit von Aborten, Spät- und Totalresorptionen sowie ein verringertes Fetalgewicht beobachtet.4mal die in den Menschen, die das MRDD empfangen) oder größer. In diesen Studien gab es keine Hinweise auf Teratogenität.

Bei der Verabreichung von Entacapon an weibliche Rattenvor der Paarung und während der frühen Trächtigkeit wurde jedoch eine erhöhte Inzidenz von fetalen Augenanomalien (Makrophthalmie, Mikrophthalmie, Anophthalmie) in der Gruppe der Muttertiere beobachtet, die mit Dosen von 160 mg / kg / Tag (Plasma-AUCs 7-mal so hoch wie bei Menschen, die die MRDD erhielten) oder höher behandelt wurden, in Ermangelung einer maternalen Toxizität.Die Verabreichung von bis zu 700 mg/kg/Tag (Plasma-AUC 28-mal höher als beim Menschen, der die MRDD erhielt) an weibliche Ratten während der zweiten Hälfte der Trächtigkeit und während der Laktation ergab keine Hinweise auf eine Entwicklungsbeeinträchtigung im Frühjahr.

Entacapon wird immer gleichzeitig mit Levodopa und Carbidopa gegeben, die bekanntermaßen viszerale und skelettale Missbildungen bei Hasen verursachen. Das teratogene Potenzial von Entacapon in Kombination mit Levodopa und Carbidopa wurde bei Tieren nicht untersucht.

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Comtan bei Schwangeren vor. Daher sollte Comtan während verwendet werdenSchwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Frauen

In tierexperimentellen Studien wurde Entacapon in die Muttermilch ausgeschieden.

Es ist nicht bekannt, ob Entacapon in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Entacapon einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.