Hepatotoxizität/Leberfunktionsstörung: Auftretensbedingungen: Bei Patienten, die Valproinsäure erhielten, ist ein Leberversagen mit Todesfolge aufgetreten. Diese Vorfälle sind in der Regel in den ersten sechs Monaten der Behandlung aufgetreten. Bei der Verabreichung von Valproinsäureprodukten an Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Patienten mit multiplen Antikonvulsiva, Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen, Patienten mit schweren Anfallsleiden, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und Patienten mit organischen Hirnerkrankungen können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein. Die Erfahrung hat gezeigt, dass Kinder unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere solche mit den oben genannten Erkrankungen. Wenn Valproinsäure in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte es mit äußerster Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Der Nutzen der Therapie (Anfallskontrolle) sollte gegen die Risiken abgewogen werden. Oberhalb dieser Altersgruppe hat die Erfahrung mit Epilepsie gezeigt, dass die Inzidenz tödlicher Hepatotoxizität bei zunehmend älteren Patientengruppen erheblich abnimmt.Andeutende Anzeichen: Einer schweren oder tödlichen Hepatotoxizität können unspezifische Symptome wie Unwohlsein, Schwäche, Lethargie, Gesichtsödem, Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten dieser Symptome überwacht werden.
Erkennung: Leberfunktionstests sollten vor der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen, insbesondere in den ersten sechs Monaten, durchgeführt werden. Ärzte sollten sich jedoch nicht vollständig auf die Serumbiochemie verlassen, da diese Tests möglicherweise nicht in allen Fällen abnormal sind, sondern auch die Ergebnisse einer sorgfältigen Anamnese und körperlichen Untersuchung berücksichtigen.
Das Medikament sollte sofort in Gegenwart von signifikanten Leberfunktionsstörungen, vermutet oder offensichtlich abgesetzt werden. In einigen Fällen ist die Leberfunktionsstörung trotz Absetzen des Arzneimittels fortgeschritten (siehe Kontraindikationen).Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung: Valproat-induziertes akutes Leberversagen und leberbedingte Todesfälle wurden bei Patienten mit erblichen neurometabolischen Syndromen, die durch Mutationen im Gen für die mitochondriale DNA-Polymerase γ (POLG) (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom) verursacht wurden, häufiger berichtet als bei Patienten ohne diese Syndrome (siehe Kontraindikationen).
POLG-bedingte Störungen sollten bei Patienten mit einer Familienanamnese oder suggestiven Symptomen einer POLG-bedingten Störung vermutet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unerklärliche Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Präsentation, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie Kleinhirnataxie, Opthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura. POLG-Mutationstests sollten in Übereinstimmung mit der aktuellen klinischen Praxis zur diagnostischen Beurteilung solcher Störungen durchgeführt werden.
Bei Patienten über zwei Jahren, bei denen klinisch der Verdacht auf eine erbliche mitochondriale Erkrankung besteht, sollte Divalproex-Natrium nur angewendet werden, nachdem andere Antikonvulsiva versagt haben. Diese ältere Patientengruppe sollte während der Behandlung mit Valproinsäure engmaschig auf die Entwicklung einer akuten Leberschädigung mit regelmäßigen klinischen Bewertungen und Überwachung der Leberfunktionstests überwacht werden.
Pankreatitis: Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproinsäure erhielten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch mit schnellem Fortschreiten von den ersten Symptomen bis zum Tod beschrieben. Einige Fälle sind kurz nach dem ersten Gebrauch sowie nach mehreren Jahren der Verwendung aufgetreten. Die auf den gemeldeten Fällen basierende Rate übersteigt die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate, und es gab Fälle, in denen eine Pankreatitis nach erneuter Anwendung von Valproat erneut auftrat. Patienten und Erziehungsberechtigte mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und / oder Anorexie sollten gewarnt werden, dass dies Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Valproat normalerweise abgesetzt werden. Eine alternative Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung sollte wie klinisch indiziert eingeleitet werden.Suizidales Verhalten und Suizidgedanken: Es wurde über eine Erhöhung des Risikos von Suizidgedanken oder -verhalten bei Patienten berichtet, die Antiepileptika (AEDs) für jede Indikation einnehmen. Das erhöhte Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und hielt für die Dauer der beurteilten Behandlung an. Das relative Risiko für Suizidgedanken oder -verhalten war in klinischen Studien für Epilepsie höher als in klinischen Studien für psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für Epilepsie und psychiatrische Indikationen ähnlich.Jeder, der erwägt, Valproinsäure oder einen anderen AED zu verschreiben, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und -verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und -verhaltensweisen auftreten, muss der verschreibende Arzt prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der zu behandelnden Krankheit zusammenhängen kann. Patienten (und Betreuer von Patienten) sollten darüber informiert werden, dass AEDs das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten erhöhen, und sie sollten darauf hingewiesen werden, dass sie auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Anzeichen und Symptomen einer Depression, ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens oder das Auftreten von Selbstmordgedanken, -verhalten oder -gedanken über Selbstverletzung achten müssen. Besorgniserregende Verhaltensweisen sollten unverzüglich den Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden.
Wechselwirkungen mit Carbapenem-Antibiotika: Die gleichzeitige Anwendung von INN und Carbapenem-Wirkstoffen wird nicht empfohlen (siehe Carbapenem-Antibiotika unter Wechselwirkungen).
Thrombozytopenie: Siehe Allgemein wie folgt.
Hyperammonämie: Hyperammonämie wurde in Verbindung mit einer Valproinsäuretherapie berichtet und kann trotz normaler Leberfunktionstests auftreten. Bei Patienten, die unerklärliche Lethargie und Erbrechen oder Veränderungen des psychischen Zustands entwickeln, sollte eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht gezogen und ein Ammoniakspiegel gemessen werden. Hyperammonämie sollte auch bei Patienten mit Hypothermie in Betracht gezogen werden (siehe Hypothermie wie folgt). Wenn Ammoniak erhöht ist, sollte die Valproinsäuretherapie abgebrochen werden. Geeignete Interventionen zur Behandlung von Hyperammonämie sollten eingeleitet werden, und solche Patienten sollten auf zugrunde liegende Harnstoffzyklusstörungen untersucht werden (siehe Kontraindikationen).Asymptomatische Erhöhungen von Ammoniak sind häufiger und erfordern, wenn vorhanden, eine genaue Überwachung der Ammoniakspiegel im Plasma. Wenn die Erhöhung anhält, sollte ein Abbruch der Valproinsäuretherapie in Betracht gezogen werden.Harnstoffzyklusstörungen (UCD): Hyperammonämische Enzephalopathie, manchmal tödlich, wurde nach Beginn der Valproat-Therapie bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen, einer Gruppe von seltenen genetischen Anomalien, insbesondere Ornithin-Transcarbamylase-Mangel berichtet. Vor Beginn der Valproat-Therapie sollte bei folgenden Patienten eine Beurteilung auf UCD in Betracht gezogen werden: diejenigen mit einer Vorgeschichte von ungeklärter Enzephalopathie oder Koma, Enzephalopathie im Zusammenhang mit Proteinbelastung, schwangerschaftsbedingter oder postpartaler Enzephalopathie, ungeklärter geistiger Behinderung oder Vorgeschichte von erhöhtem Plasma Ammoniak oder Glutamin; diejenigen mit zyklischem Erbrechen und Lethargie, episodischer extremer Reizbarkeit, Ataxie, niedrigem BRÖTCHEN, Proteinvermeidung; diejenigen mit einer Familienanamnese von UCD oder einer Familienanamnese von ungeklärten Kindstoden (insbesondere Männer); diejenigen mit anderen Anzeichen oder Symptomen von UCD. Patienten, die während der Valproattherapie Symptome einer ungeklärten hyperammonämischen Enzephalopathie entwickeln, sollten umgehend behandelt werden (einschließlich Absetzen der Valproattherapie) und auf zugrunde liegende Harnstoffzyklusstörungen untersucht werden (siehe Kontraindikationen und Hyperammonämie und Enzephalopathie im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat wie folgt).
Hyperammonämie und Enzephalopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat: Zu den klinischen Symptomen einer hyperammonämischen Enzephalopathie gehören häufig akute Veränderungen des Bewusstseins und / oder der kognitiven Funktion mit Lethargie oder Erbrechen. Hypothermie kann auch eine Manifestation von Hyperammonämie sein (siehe Hypothermie wie folgt). In den meisten Fällen ließen die Symptome und Anzeichen mit dem Absetzen beider Medikamente nach. Dieses unerwünschte Ereignis ist nicht auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zurückzuführen.
Es ist nicht bekannt, ob die Topiramat-Monotherapie mit Hyperammonämie assoziiert ist.Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen oder verminderter hepatischer Mitochondrienaktivität haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie. Obwohl nicht untersucht, kann eine Wechselwirkung von Topiramat und Valproinsäure bestehende Defekte verschlimmern oder Mängel bei anfälligen Personen aufdecken (siehe Kontraindikationen).
Hypothermie: Hypothermie, definiert als ein unbeabsichtigter Abfall der Körperkerntemperatur auf <35 ° C (95 °F), wurde in Verbindung mit einer Valproinsäuretherapie sowohl in Verbindung mit als auch in Abwesenheit von Hyperammonämie berichtet. Diese Nebenwirkung kann auch bei Patienten auftreten, die gleichzeitig Topiramat mit Valproat einnehmen, nachdem sie mit der Behandlung mit Topiramat begonnen oder die Tagesdosis von Topiramat erhöht haben (siehe Topiramat unter Wechselwirkungen und Hyperammonämie und Enzephalopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat und Hyperammonämie zuvor). Bei Patienten, die eine Unterkühlung entwickeln, die sich in einer Vielzahl klinischer Anomalien wie Lethargie, Verwirrtheit, Koma und signifikanten Veränderungen in anderen wichtigen Organsystemen wie dem Herz-Kreislauf- und Atmungssystem äußern kann, sollte erwogen werden, Valproat abzusetzen. Das klinische Management und die Beurteilung sollten die Untersuchung des Ammoniakspiegels im Blut umfassen.
Hirnatrophie: Es gab Postmarketing-Berichte über reversible und irreversible zerebrale und Kleinhirnatrophie, die zeitlich mit der Verwendung von Valproat-Produkten verbunden sind; in einigen Fällen erholten sich die Patienten mit dauerhaften Folgen (siehe Nebenwirkungen). Die motorischen und kognitiven Funktionen von Patienten unter Valproat sollten routinemäßig überwacht und das Arzneimittel bei Verdacht auf oder offensichtlichen Anzeichen einer Hirnatrophie abgesetzt werden.
Berichte über zerebrale Atrophie mit verschiedenen Formen neurologischer Probleme, einschließlich Entwicklungsverzögerungen und psychomotorischer Beeinträchtigungen, wurden auch bei Kindern berichtet, die in utero Valproat-Produkten ausgesetzt waren (siehe Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation).
Allgemein: Labortests: Aufgrund von Berichten über Thrombozytopenie (siehe Thrombozytopenie zuvor), Hemmung der sekundären Phase der Thrombozytenaggregation und abnormale Gerinnungsparameter (z. B. niedriges Fibrinogen) werden Thrombozytenzahlen und Gerinnungstests vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen empfohlen. Vor der geplanten Operation wird empfohlen, Patienten, die Valproinsäure erhalten, auf Thrombozytenzahl und Gerinnungsparameter zu überwachen. Hinweise auf Blutungen, Blutergüsse oder eine Störung der Homöostase / Gerinnung sind ein Hinweis auf eine Dosisreduktion oder einen Therapieabbruch.Da Valproat-Natrium mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln interagieren kann, die zur Enzyminduktion fähig sind, werden periodische Plasmakonzentrationsbestimmungen von Valproat und Begleitmedikamenten während des frühen Therapieverlaufs empfohlen (siehe Wechselwirkungen).Valproinsäure wird teilweise im Urin als Keto-Metabolit eliminiert, was zu einer falschen Interpretation des Urinketontests führen kann.
Es gab Berichte über veränderte Schilddrüsenfunktionstests im Zusammenhang mit Valproat. Die klinische Bedeutung dieser ist unbekannt.
Empfehlungen: Hinweise auf Blutungen, Blutergüsse oder eine Störung der Blutstillung / Gerinnung sind ein Hinweis auf eine Dosisreduktion oder einen Therapieabbruch.Da Valproat-Natrium mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln interagieren kann, die zur Enzyminduktion fähig sind, werden periodische Plasmakonzentrationsbestimmungen von Valproat und Begleitmedikamenten während des frühen Therapieverlaufs empfohlen (siehe Wechselwirkungen).Es gibt In-vitro-Studien, die darauf hindeuten, dass Valproat die Replikation der HIV- und CMV-Viren unter bestimmten experimentellen Bedingungen stimuliert. Die klinische Konsequenz, wenn überhaupt, ist nicht bekannt. Darüber hinaus ist die Relevanz dieser In-vitro-Befunde für Patienten, die eine maximal suppressive antiretrovirale Therapie erhalten, ungewiss. Dennoch sollten diese Daten bei der Interpretation der Ergebnisse der regelmäßigen Überwachung der Viruslast bei HIV-infizierten Patienten, die Valproat erhalten, oder bei der klinischen Verfolgung von CMV-infizierten Patienten berücksichtigt werden.Patienten mit einem zugrunde liegenden Mangel an Carnitinpalmitoyltransferase (CPT) Typ II sollten vor dem größeren Risiko einer Rhabdomyolyse bei der Einnahme von Valproat gewarnt werden.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Leberenzyme und Thrombozytopenie) kann dosisabhängig sein. Der therapeutische Nutzen, der mit den höheren Dosen einhergehen kann, sollte daher gegen die Möglichkeit einer größeren Inzidenz von Nebenwirkungen abgewogen werden.Es scheint ratsam, Valproat-Natrium bei Patienten mit akutem Kopftrauma nicht zur Prophylaxe posttraumatischer Anfälle zu verwenden, bis weitere Informationen verfügbar sind.
Multiorganüberempfindlichkeitsreaktionen: Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch bekannt als Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen, wurden selten in enger zeitlicher Assoziation nach Beginn der Valproattherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet (mediane Zeit bis zur Erkennung 21 Tage; Bereich 1 bis 40). Obwohl es eine begrenzte Anzahl von Berichten gab, führten viele dieser Fälle zu Krankenhausaufenthalten und mindestens ein Todesfall wurde gemeldet.
Anzeichen und Symptome dieser Störung waren vielfältig; patienten zeigten jedoch typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, Fieber und Hautausschlag im Zusammenhang mit einer Beteiligung anderer Organsysteme. Andere assoziierte Manifestationen können Lymphadenopathie, Hepatitis, Leberfunktionstestanomalien, hämatologische Anomalien (z. B. Eosinophilie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Pruritus, Nephritis, Oligurie, hepato-renales Syndrom, Arthralgie und Asthenie umfassen. Da die Störung in ihrer Ausprägung variabel ist, können andere Symptome und Anzeichen des Organsystems auftreten, die hier nicht erwähnt werden. Wenn diese Reaktion vermutet wird, sollte Valproat abgesetzt und eine alternative Behandlung begonnen werden. Obwohl die Existenz einer Kreuzsensitivität mit anderen Arzneimitteln, die dieses Syndrom hervorrufen, unklar ist, würde die Erfahrung unter Arzneimitteln, die mit einer Überempfindlichkeit gegen mehrere Organe in Verbindung gebracht werden, darauf hindeuten, dass dies möglich ist.Verschlimmerte Krämpfe: Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei einigen Patienten anstelle einer Besserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Krampfhäufigkeit und -schwere (einschließlich Status epilepticus) oder zum Auftreten neuer Arten von Krämpfen mit Valproat kommen. Im Falle von verschlimmerten Krämpfen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort ihren Arzt zu konsultieren.
Informationen zu sonstigen Bestandteilen: Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mmol (141 mg) Natriumhydroxid pro Dosis. Von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu berücksichtigen.Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen: Da Valproinsäure eine ZNS-Depression hervorrufen kann, insbesondere in Kombination mit einem anderen ZNS-Depressivum (z. Patienten sollten angewiesen werden, keine gefährlichen Aktivitäten wie Autofahren oder Bedienen gefährlicher Maschinen auszuüben, bis bekannt ist, dass sie durch das Medikament nicht schläfrig werden.Informationen für Patientinnen: Da Valproinsäure mit bestimmten Arten von Geburtsfehlern und Entwicklungsrisiken in Verbindung gebracht wurde, sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter, die die Anwendung von Valproinsäure in Betracht ziehen, auf die Risiken hingewiesen werden, die mit der Anwendung von Valproinsäure während der Schwangerschaft verbunden sind.
Weibliche Kinder/Weibliche Jugendliche/Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaft: Valproinsäure hat ein hohes teratogenes Potenzial und Kinder, die in utero Valproinsäure ausgesetzt sind, haben ein hohes Risiko für angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation).
Valproinsäure ist in folgenden Situationen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie: in der Schwangerschaft, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlung (siehe Anwendung in der Schwangerschaft & Stillzeit); bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Maßnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft wie folgt und in Kontraindikationen und Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation sind erfüllt.
Behandlung von Manie und Prophylaxe von Migräneattacken: in der Schwangerschaft (siehe Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation); bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die unten genannten Maßnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft und bei Kontraindikationen und Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation sind erfüllt.
Der behandelnde Arzt muss sicherstellen, dass: In jedem Fall sollten die individuellen Umstände unter Einbeziehung der Patientin in die Diskussion einbezogen werden, um ihr Engagement zu gewährleisten, therapeutische Optionen zu diskutieren und ihr Verständnis für die Risiken und die erforderlichen Maßnahmen zur Risikominimierung sicherzustellen.
Das Potenzial für eine Schwangerschaft wird für alle weiblichen Patienten bewertet.Die Patientin hat die Risiken angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und anerkannt, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die Valproinsäure in utero ausgesetzt sind.
Die Patientin versteht die Notwendigkeit, sich vor Beginn der Behandlung und bei Bedarf während der Behandlung einem Schwangerschaftstest zu unterziehen.
Die Patientin wird in Bezug auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung (weitere Einzelheiten finden Sie unter Empfängnisverhütung wie folgt) während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproinsäure ohne Unterbrechung einzuhalten.Der Patient versteht die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung durch den behandelnden Arzt, vorzugsweise durch einen Spezialisten, der Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie oder Manie oder Prophylaxe von Migräne hat.Die Patientin versteht die Notwendigkeit, ihren Arzt zu konsultieren, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und den Wechsel zu alternativen Behandlungsmöglichkeiten vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Empfängnisverhütung sicherzustellen.Die Patientin versteht die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproinsäure und die Notwendigkeit, im Falle einer Schwangerschaft dringend ihren Arzt zu konsultieren.
Der Patient hat den Patientenleitfaden erhalten.Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die derzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, der behandelnde Arzt ist der Ansicht, dass zwingende Gründe dafür sprechen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht.
Weibliche Kinder: Der behandelnde Arzt muss sicherstellen, dass Eltern / Betreuer von weiblichen Kindern die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu kontaktieren, sobald das weibliche Kind, das Valproinsäure verwendet, Menarche erlebt.Der behandelnde Arzt muss sicherstellen, dass Eltern / Betreuer von weiblichen Kindern, die Menarche erlebt haben, mit umfassenden Informationen über die Risiken von angeborenen Fehlbildungen und neurologischen Entwicklungsstörungen einschließlich der Größe dieser Risiken für Kinder, die Valproinsäure in utero ausgesetzt sind, zur Verfügung gestellt werden.Bei Patienten mit Menarche muss der verschreibende Facharzt die Notwendigkeit einer Valproinsäuretherapie jährlich neu bewerten und alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht ziehen. Wenn Valproinsäure die einzig geeignete Behandlung ist, sollten die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung und alle anderen Maßnahmen, wie unter Kontraindikationen, Vorsichtsmaßnahmen und Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation beschrieben, erörtert werden. Der Spezialist sollte alle Anstrengungen unternehmen, um die weiblichen Kinder auf eine alternative Behandlung umzustellen, bevor sie das gebärfähige Potenzial erreichen.
Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Valproinsäure ausgeschlossen werden.Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproinsäure verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproinsäure eine wirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über Schwangerschaftsverhütung informiert werden und sollten zur Verhütungsberatung überwiesen werden, wenn sie keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Es sollte mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine vom Benutzer unabhängige Form wie ein intrauterines Gerät oder Implantat) oder zwei komplementäre Formen der Empfängnisverhütung einschließlich einer Barrieremethode angewendet werden. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode, an der die Patientin beteiligt ist, sollten jeweils individuelle Umstände bewertet werden, um ihr Engagement und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen zu gewährleisten. Selbst wenn sie Amenorrhoe hat, muss sie alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung befolgen.
Jährliche Behandlung Bewertungen vorzugsweise von einem Spezialisten: Der behandelnde Arzt sollte mindestens jährlich überprüfen, ob Valproinsäure die für den Patienten am besten geeignete Behandlung ist.Der behandelnde Arzt sollte sicherstellen, dass der Patient die Risiken angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die Valproinsäure in utero ausgesetzt sind, verstanden und anerkannt hat.
Schwangerschaftsplanung: Für die Indikation Epilepsie, wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, muss ein Spezialist, der in der Behandlung von Epilepsie erfahren ist, die Valproinsäuretherapie neu bewerten und alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht ziehen. Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Empfängnisverhütung auf eine geeignete alternative Behandlung umzusteigen (siehe Anwendung in der Schwangerschaft & Laktation). Wenn ein Wechsel nicht möglich ist, sollte die Frau weitere Beratung zu den Risiken von Valproinsäure für das ungeborene Kind erhalten, um ihre fundierte Entscheidungsfindung in Bezug auf die Familienplanung zu unterstützen.Für die Indikationen Manie und Prophylaxe von Migräne, wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, muss ein Spezialist in der Behandlung von Manie und Prophylaxe von Migräne konsultiert werden und die Behandlung mit Valproinsäure sollte abgebrochen werden und wenn nötig auf eine alternative Behandlung vor der Empfängnis und vor der Empfängnisverhütung eingestellt wird.
Im Falle einer Schwangerschaft: Im Falle einer Schwangerschaft sollte sich die Patientin sofort an einen Facharzt wenden, um die Behandlung neu zu bewerten und alternative Optionen in Betracht zu ziehen.
Apotheker muss sicherstellen, dass: den Patienten wird geraten, die Valproinsäuremedikation nicht abzusetzen und bei geplanter oder vermuteter Schwangerschaft sofort einen Spezialisten zu kontaktieren.
Unterrichtsmaterialien: Um Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten bei der Vermeidung der Exposition zu unterstützen Valproinsäure während der Schwangerschaft hat der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Unterrichtsmaterialien wie einen Leitfaden für Ärzte bereitgestellt, um die Warnungen zu verstärken und Anleitungen zur Anwendung von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter sowie die Einzelheiten des Schwangerschaftspräventionsprogramms zu geben. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproinsäure anwenden, sollte ein Patientenleitfaden zur Verfügung gestellt werden.Anwendung bei Kindern: Die Erfahrung mit oralem Valproat hat gezeigt, dass Kinder unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere solche mit den oben genannten Erkrankungen (siehe Hepatotoxizität zuvor). Wenn Valproinsäure-Injektion in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte es mit äußerster Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Der Nutzen der Therapie sollte gegen die Risiken abgewogen werden. Ab einem Alter von 2 Jahren hat die Erfahrung mit Epilepsie gezeigt, dass die Inzidenz tödlicher Hepatotoxizität bei zunehmend älteren Patientengruppen erheblich abnimmt.Jüngere Kinder, insbesondere diejenigen, die enzyminduzierende Medikamente erhalten, benötigen größere Erhaltungsdosen, um gezielte Gesamt- und ungebundene Valproinsäurekonzentrationen zu erreichen.Die Variabilität der freien Fraktion begrenzt den klinischen Nutzen der Überwachung der Gesamtserumvalproinsäurekonzentrationen. Die Interpretation der Valproinsäurekonzentrationen bei Kindern sollte die Berücksichtigung von Faktoren umfassen, die den Leberstoffwechsel und die Proteinbindung beeinflussen.
Bei Patienten über zwei Jahren, bei denen klinisch der Verdacht auf eine erbliche Mitochondrienerkrankung besteht, sollte Valproinsäure nur angewendet werden, nachdem andere Antikonvulsiva versagt haben. Diese ältere Patientengruppe sollte während der Behandlung mit Valproinsäure engmaschig auf die Entwicklung einer akuten Leberschädigung mit regelmäßigen klinischen Bewertungen und Überwachung der Leberfunktionstests überwacht werden.Die grundlegenden toxikologischen und pathologischen Manifestationen von Valproat-Natrium bei Neugeborenen (4 Tage alt) und juvenilen (14 Tage alt) Ratten ähneln denen bei jungen erwachsenen Ratten. Es wurden jedoch zusätzliche Befunde, einschließlich Nierenveränderungen bei juvenilen Ratten und Nierenveränderungen und Netzhautdysplasie bei neugeborenen Ratten, berichtet. Diese Befunde traten bei 240 mg / kg / Tag auf, einer Dosierung, die ungefähr der vom Menschen empfohlenen maximalen Tagesdosis auf mg / m2-Basis entspricht. Sie wurden nicht bei 90 mg / kg oder 40% der maximalen menschlichen Tagesdosis auf mg / m2-Basis beobachtet.
Die Sicherheit der Valproat-Natrium-Injektion wurde bei Personen unter zwei Jahren nicht untersucht.Anwendung bei älteren Menschen: Keine Patienten über 65 Jahren wurden in doppelblinde prospektive klinische Studien zur Manie im Zusammenhang mit bipolaren Erkrankungen aufgenommen. In einer Case-Review-Studie mit 583 Patienten waren 72 Patienten (12%) älter als 65 Jahre. Ein höherer Prozentsatz der Patienten über 65 Jahre berichtete über Unfallverletzungen, Infektionen, Schmerzen, Schläfrigkeit und Tremor. Das Absetzen von Valproat war gelegentlich mit den beiden letztgenannten Ereignissen verbunden. Es ist nicht klar, ob diese Ereignisse auf ein zusätzliches Risiko hinweisen oder ob sie auf bereits bestehende medizinische Erkrankungen und die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten bei diesen Patienten zurückzuführen sind.Somnolenz bei älteren Menschen: Eine Studie an älteren Patienten mit Demenz ergab drogenbedingte Somnolenz und Absetzen für Somnolenz. Die Anfangsdosis sollte bei diesen Patienten reduziert werden, und bei Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung & Verabreichung). Bei älteren Patienten sollte die Dosierung langsamer und unter regelmäßiger Überwachung der Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme, Dehydratation, Schläfrigkeit und anderer unerwünschter Ereignisse erhöht werden. Bei Patienten mit verminderter Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Valproat in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung & Verabreichung).
Bei den 19 >65-jährigen Patienten, die in klinischen Studien Valproat-Natrium erhielten, wurden keine eindeutigen Sicherheitsbedenken festgestellt.