Die Entwicklungsursprünge der Angst

Angst wird von einer charakteristischen Reihe von Verhaltens- und physiologischen Reaktionen begleitet, einschließlich Vermeidung, Wachsamkeit und Erregung, die sich entwickelt haben, um das Individuum vor Gefahren zu schützen. Diese angstbezogenen Reaktionen wurden bei höheren Tieren beschrieben und scheinen Teil eines universellen Mechanismus zu sein, durch den sich Organismen an widrige Bedingungen anpassen.Eine wachsende Zahl von Daten zeigt, dass die menschliche Anfälligkeit für affektive Störungen wie Depressionen und Angstzustände früh im Leben bestimmt werden kann. Diese Daten stützen die Ansicht, dass frühe Entwicklungsmechanismen die lebenslange Tendenz eines Organismus bestimmen können, Angst als Reaktion auf bedrohliche Reize auszudrücken. Solche Entwicklungsmechanismen stehen sowohl unter genetischer als auch unter ökologischer Kontrolle. Studien zum angstbezogenen Verhalten bei Affen und Nagetieren unterstützen die wichtige Rolle von Gen-Umwelt-Interaktionen in der Ätiologie von Angstzuständen.In seiner nicht-pathologischen Form kann Angst in zwei Kategorien unterteilt werden: Zustandsangst, ein Maß für das unmittelbare oder akute Ausmaß der Angst; und Merkmalsangst, die die langfristige Tendenz eines Individuums widerspiegelt, eine erhöhte Angstreaktion zu zeigen. In ihrer pathologischen Form kann Angst das normale Leben stark beeinträchtigen und wurde in sechs Störungen eingeteilt, die im diagnostischen und statistischen Handbuch der American Psychiatric Association beschrieben sind1: generalisierte Angststörung, soziale Phobie, einfache Phobie, Panikstörung, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) und Zwangsstörung (OCD). Zusammengenommen betreffen diese Störungen irgendwann in ihrem Leben über 20% der Bevölkerung mit geschätzten jährlichen Kosten von 44 Milliarden US-Dollar allein in den Vereinigten Staaten2. Trotz der breiten Palette von Ängsten, die von diesen sechs Störungen umgeben sind, Alle haben wahrscheinlich gemeinsame verhaltens- und physiologische Merkmale. Diese Hypothese beruht hauptsächlich auf der Tatsache, dass die meisten Angststörungen auf ein ähnliches Spektrum pharmakologischer Behandlungen ansprechen (Tabelle 1).

In diesem Review diskutieren wir die Beweise, die die Idee unterstützen, dass eine erhöhte Anfälligkeit für die Expression von angstbedingtem Verhalten bei Menschen, Primaten und Nagetieren das Ergebnis einer abnormalen Entwicklung ist. Unsere Überprüfung konzentriert sich auf neuere Studien, die das wichtige Zusammenspiel zwischen genetischen und frühen Umweltfaktoren bei der Modulation des angstbezogenen Verhaltens hervorheben.

Physiologie der Angst

Übermäßige Angstzustände wurden hauptsächlich mit Medikamenten behandelt, die beruhigende Eigenschaften haben, einschließlich Alkohol, Barbiturate, Opiate, Betablocker und Benzodiazepine3. Von diesen sind die Benzodiazepine die spezifischsten und wirksamsten und werden daher häufig zur Behandlung von normaler und pathologischer Angst eingesetzt. Benzodiazepine erhöhen die Wirksamkeit des wichtigsten hemmenden Neurotransmitters im Gehirn, GABA (γ-Aminobuttersäure), indem sie die Funktion von GABAA-Empfängern modulieren4. Auf der Grundlage der Wirksamkeit von GABA-verstärkenden Arzneimitteln wurde vorgeschlagen, dass eine übermäßige exzitatorische Neurotransmission ein wichtiges physiologisches Merkmal der Angst ist5. Der genaue anatomische Ort und die Art dieser Übererregbarkeit des Gehirns sind jedoch nicht bekannt. Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) -Studien an Menschen mit Angststörungen haben eine erhöhte Basisaktivität im cingulären Kortex und im Gyrus Parahippocampus6 sowie eine erhöhte Gehirnaktivität als Reaktion auf angstauslösende Reize in der AMYGDALA, im Gyrus Parahippocampus und im frontalen Kortex ergeben (siehe Ref. 7). In Übereinstimmung mit bildgebenden Daten ist die chirurgische Entfernung von Teilen des cingulären Kortex eine wirksame Behandlung für refraktäre OCD8. Zusammen weisen diese Studien darauf hin, dass das Vorderhirn ein Ort erhöhter exzitatorischer Neurotransmission bei Angststörungen sein könnte. Studien an Mäusen mit gentechnisch veränderten GABAA-Rezeptoren, denen spezifisch die Benzodiazepin-Bindungsstelle fehlt, zeigten, dass GABAA-Rezeptoren, die die α2-Untereinheit enthalten und sich im Hippocampus, Cortex und in der Amygdala befinden, in erster Linie für die anxiolytischen Wirkungen dieser Arzneimittel verantwortlich sind9 (siehe Ref. 10 für eine Überprüfung von Tiermodellen der Angst).In den letzten zwei Jahrzehnten hat eine andere Klasse von Medikamenten, die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), die Benzodiazepine als Erstlinientherapie gegen Angstzustände ersetzt, hauptsächlich weil ihnen die suchterzeugenden Eigenschaften von Benzodiazepinen fehlen11. SSRIs wie Fluoxetinhydrochlorid (Prozac; Eli Lilly), Sertralin (Zoloft; Pfizer), Citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) und Paroxetinhydrochlorid (Paxil; GlaxoSmithKline) werden heute wirksam zur Behandlung der meisten Angststörungen eingesetzt. Sie wirken wahrscheinlich, indem sie selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) nach seiner Freisetzung aus Neuronen blockieren und dadurch die Wirksamkeit der 5-HT-Neurotransmission im Gehirn erhöhen12. Obwohl die physiologischen Folgen dieser erhöhten Potenz noch nicht gut verstanden sind, zeigen funktionelle Bildgebungsstudien, dass die SSRI-Behandlung die Erregbarkeit des Gehirns dämpfen kann13.

Ein wichtiger Unterschied zwischen den Wirkweisen von Benzodiazepinen und SSRIs ist ihre Kinetik im Gehirn. Benzodiazepine wirken schnell, innerhalb von Minuten nach der Verabreichung, während SSRIs viel langsamer wirken. Die therapeutischen Wirkungen von SSRIs zeigen sich erst zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser langsame therapeutische Beginn impliziert, dass die anxiolytische Wirkung von SSRIs davon abhängt, allmähliche Veränderungen der Gehirnstruktur oder -funktion zu induzieren14. In serotonergen Neuronen trägt eine langsame Desensibilisierung der Auto-Rezeptoren zu einem allmählichen Anstieg der 5-HT-Neurotransmission nach SSRI-Behandlung15 bei. Im Vorderhirn ändert sich das Expressionsprofil mehrerer molekularer Marker während der SSRI-Behandlung allmählich. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Proliferation neuer Neuronen im Hippocampus von Nagetieren zu den Verhaltenseffekten von SSRIs beiträgt16,17. Solche plastischen Veränderungen könnten der Mechanismus sein, durch den diese Medikamente der übermäßigen Erregbarkeit entgegenwirken, die mit Angststörungen verbunden ist.

Gen–Umwelt-Interaktionen und Angstzustände

Individuen scheinen im Laufe ihres Lebens ein ziemlich konstantes Maß an Merkmalsangst zu haben18,19,20, was darauf hindeutet, dass der Grad des ängstlichen Verhaltens über lange Zeiträume anhält und grundlegende Unterschiede in der Zusammensetzung oder Verdrahtung des Gehirns widerspiegelt. Solche Unterschiede in den Gehirnen von hoch ängstlichen gegenüber weniger ängstlichen Individuen haben sich wahrscheinlich als Folge von Unterschieden sowohl in der genetischen Ausstattung von Individuen als auch in der Umgebung, die sie während ihres Lebens erlebt haben, entwickelt. Zwillingsstudien bestätigen diese Hypothese. Eine Analyse der Inzidenz von Angststörungen bei EINEIIGEN und ZWEIEIIGEN Zwillingen ergab, dass etwa 30-40% der Varianz des Auftretens zwischen Individuen auf genetische Variation zurückzuführen sind21. Daher ist das Ausmaß des genetischen Beitrags zu Angststörungen relativ moderat und geringer als bei erblicheren psychiatrischen Störungen wie Schizophrenie oder neurologischen Störungen wie der Huntington-Krankheit22,23 (Abb. 1).

Da es sehr schwierig ist, Unterschiede in der Umgebung eines Individuums zu kontrollieren, ist die Schätzung der Auswirkungen von Umweltfaktoren auf die Inzidenz eines phänotypischen Merkmals problematisch. Unter der Annahme, dass Zwillinge, die zusammen aufgezogen werden, signifikant ähnlichen familiären Umweltfaktoren ausgesetzt sind, wurden Schätzungen des Einflusses gemeinsamer Umgebungen auf die Prävalenz von Angststörungen berechnet21. Überraschenderweise sind diese Schätzungen niedrig und machen nur etwa 5% der Variation der Inzidenz von Angststörungen aus. Der scheinbar geringe Beitrag der gemeinsamen Umgebung könnte darauf zurückzuführen sein, dass Zwillinge gemeinsame Umgebungen unterschiedlich erleben. Darüber hinaus sind sowohl gemeinsame als auch individuelle spezifische Erfahrungen wahrscheinlich durch genetische Faktoren (Gen-Umwelt–Interaktion) verändert oder davon abhängig oder das Produkt genetischer Faktoren (Gen–Umwelt-Korrelation). Gen-Umwelt-Interaktionen und Korrelationen sind wahrscheinlich besonders wichtig bei Krankheiten mit bescheidenen genetischen Komponenten, wie Angststörungen.

Nur eine kleine Anzahl genetischer Variationen wurde mit erhöhter Angst beim Menschen in Verbindung gebracht. In mehreren Studien zeigte sich sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen, die eine Variante des 5-HT-Transporter (5-HTT) -Gens tragen24,25,26 (überprüft in Ref. 27). Der 5-HTT-Genpromotor enthält eine einfache Wiederholungssequenz – ungefähr 32% der kaukasischen Bevölkerung tragen zwei kurze (s) Allele (14 Wiederholungen), 49% tragen ein kurzes und ein langes (l) Allel (16 Wiederholungen) und 19% tragen zwei lange Allele24. Homozygote s / s-Individuen haben eine verminderte zelluläre 5-HTT-Aktivität und eine höhere Punktzahl für NEUROTIZISMUS und eine niedrigere Punktzahl für VERTRÄGLICHKEIT auf einem Persönlichkeitsinventar-Fragebogen als s / l- oder l / l-Individuen24,25. Ähnliche Erhöhungen der angstbezogenen Maßnahmen wurden auch für Säuglinge dokumentiert, die die s / s-Kombination tragen26. Diese Daten zeigen, dass dieser POLYMORPHISMUS einen wichtigen Einfluss auf frühe Entwicklungsereignisse hat. Trotz seines geringen Gesamteffekts (es wird geschätzt, dass der Polymorphismus weniger als 4% der Varianz in diesem Merkmal ausmacht24) zeigten neuere fMRT-Studien, dass die s / s-Allelkombination mit einer erhöhten Aktivität der Amygdala während der Beobachtung ängstlicher Gesichter verbunden ist28. Dieser Befund zeigt, dass 5-HTT das angstbezogene Verhalten beeinflusst, indem es die Erregbarkeit spezifischer Angstkreise im Gehirn moduliert.Diese Ergebnisse scheinen im Widerspruch zur therapeutischen Wirksamkeit von SSRIs zu stehen, die die 5-HTT-Aktivität blockieren. Der Zusammenhang zwischen genetischer Beeinträchtigung der 5-HTT-Funktion und erhöhter Angst wird jedoch durch Studien an 5-HTT-Knockout-Mäusen gestützt, die ein erhöhtes angstbedingtes Verhalten aufweisen29. Interessanterweise kann dieser Phänotyp zumindest teilweise durch pharmakologische Blockade der 5-HTT-Funktion während der ersten zwei Lebenswochen nachgeahmt werden. Dies deutet darauf hin, dass die Modulation der 5-HTT-Funktion während der Entwicklung den gegenteiligen Effekt auf das angstbezogene Verhalten haben kann wie die Modulation im Erwachsenenalter30.PTSD ist ein Beispiel für eine Angststörung, bei der Umweltrisikofaktoren durch genetische Faktoren moduliert zu werden scheinen. PTBS entwickelt sich in etwa 15% der Personen, die Erfahrung oder Zeuge von schweren Traumata wie Vergewaltigung, Mord oder militärischen Kampf. Es ist gekennzeichnet durch wiederkehrende und aufdringliche Erinnerungen an das traumatische Ereignis, die intensive Angst hervorrufen und das normale Leben stark stören. Eines der beständigsten Ergebnisse bei der Untersuchung von PTBS ist die Tendenz, dass das Volumen des Hippocampus — einer Struktur im medialen Temporallappen des Gehirns, die für das assoziative Gedächtnis erforderlich ist — abnimmt 31. Der Hippocampus wird leicht durch Stresshormone geschädigt32,33, und mehrere Forscher haben vorgeschlagen, dass die verringerte Größe dieser Gehirnregion bei PTBS-Patienten eine direkte Folge des chronischen Stresszustands ist, der durch das Trauma hervorgerufen wird34,35.Jüngste Bildgebungsstudien von Zwillingen, die für PTBS nicht übereinstimmten, zeigen jedoch, dass diese Hypothese falsch ist36. Diese Forscher schlagen vor, dass ein reduziertes Hippocampusvolumen eine bereits bestehende Erkrankung ist, die die Anfälligkeit für PTBS bestimmt. Sie untersuchten 40 Paare eineiiger Zwillinge — ein Zwilling hatte den Kampf in Vietnam erlebt, während der andere zu Hause geblieben war. Von denen mit Kampferfahrung entwickelten 42% PTBS. MRT der Gehirne der Zwillinge zeigten, dass sich das Hippocampusvolumen zwischen denen, die PTBS entwickelten, und ihren Geschwistern, die zu Hause blieben, nicht signifikant unterschied, was die Behauptung stützt, dass die mit PTBS verbundene Verringerung des Hippocampusvolumens keine Folge des traumatischen Ereignisses oder der daraus resultierenden Störung ist. Am interessantesten war jedoch die signifikante inverse Korrelation zwischen dem Hippocampusvolumen und der Wahrscheinlichkeit, nach einer Kampfexposition eine PTBS zu entwickeln. Diese Korrelation könnte erklären, warum nur einige Personen, die ein Trauma erleiden, eine PTBS entwickeln, und zeigt an, dass ein kleiner Hippocampus die Anfälligkeit eines Individuums für Umweltstress erhöht (Abb. 2).

Eine wichtige Frage, die in diesen Zwillingsstudien unbeantwortet bleibt, ist, ob der Unterschied zwischen den Zwillingen im Hippocampusvolumen einen genetischen oder umweltbedingten Ursprung hat. Die starke Korrelation zwischen den Hippocampusvolumina von eineiigen Zwillingen in dieser Studie zeigt, dass genetische Faktoren wichtig sind. Aber größere Studien, die monozygote und dizygote Zwillinge vergleichen, sind notwendig, um relative genetische und Umweltbeiträge zu bestimmen. Gegenwärtig deuten Hinweise von Menschen und Nagetieren darauf hin, dass das Hippocampusvolumen sowohl von genetischen als auch von Umweltfaktoren bestimmt wird37,38,39. Bei Primaten sind Hippocampus-Schaltkreise in der Mitte der Schwangerschaft etabliert und erreichen erst im Jugendalter ihre volle Reife. Struktur und Funktion des Hippocampus könnten während dieser Entwicklungsstadien am anfälligsten für nachteilige Einflüsse sein40.

Entwicklungsereignisse und Angstzustände bei Erwachsenen

Eine große Anzahl von Daten zeigt, dass die Anfälligkeit des Menschen für Psychopathologie früh im Leben bestimmt werden kann. Psychologen haben lange angenommen, dass ein Trauma im frühen Leben das Risiko erhöht, dass sich später psychiatrische Störungen entwickeln. Diese Hypothese wird durch Studien gestützt, in denen die Anzahl der schweren frühen Traumata der Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Pathologie von Erwachsenenerkrankungen, einschließlich Stimmungsstörungen, korreliert41,42. Zum Beispiel hatten Erwachsene, die vier von sieben schweren frühen traumatischen Ereignissen erlebt hatten, ein 4,6-fach erhöhtes Risiko, depressive Symptome zu entwickeln, und waren 12,2-fach wahrscheinlicher, Selbstmord zu versuchen42. Es war jedoch keine direkte Korrelation zwischen einem bestimmten Kindheitstrauma und einer bestimmten Angststörung bei Erwachsenen erkennbar, was darauf hindeutet, dass andere, möglicherweise genetische Faktoren die genaue Pathologie bestimmen, die durch ein Kindheitstrauma ausgelöst wird. In einem solchen Modell würden genetische Risikofaktoren für bestimmte psychiatrische Störungen von Umwelteinflüssen abhängen, die früh im Leben des Individuums wirken.Zwei besonders auffällige Beispiele für solche Wechselwirkungen beim Menschen wurden kürzlich in Längsschnittstudien an Kindern entdeckt, die einem gewalttätigen familiären Umfeld ausgesetzt sind43,44. In der ersten Studie war schwere frühe Misshandlung mit einem signifikant erhöhten Risiko für antisoziales Verhalten von Jugendlichen und Erwachsenen verbunden, einschließlich Verhaltensstörungen, Verurteilung wegen eines Gewaltverbrechens und Gewaltneigung. Darüber hinaus haben Caspi et al.43 fanden heraus, dass die Auswirkungen einer frühen Misshandlung stark durch einen Polymorphismus im Promotor des MAOA-Gens modifiziert wurden, der für ein Enzym kodiert, das 5-HT, Dopamin und Noradrenalin metabolisiert. Bei Jungen, die das Allel mit geringer Aktivität des MAOA-Gens tragen, ist Misshandlung ein signifikanter Risikofaktor für antisoziales Verhalten bei Jugendlichen und Erwachsenen, während Misshandlung bei Jungen mit dem Allel mit hoher Aktivität kein erhöhtes Risiko für antisoziales Verhalten ergab. Dieser Befund impliziert, dass die biochemischen Folgen einer hohen MAOA-Aktivität ausreichen, um das Gehirn vor den langfristigen Folgen von Kindesmissbrauch zu schützen.In einer zweiten Studie mit derselben longitudinalen Kohorte wurde festgestellt, dass die Rate schwerer Depressionen im Alter von 26 Jahren sowohl durch Kindesmissbrauch als auch durch die Anzahl stressiger Lebensereignisse bei Personen, die die s / s- und l / s-Allelkombinationen des 5-HTT-Promotorpolymorphismus tragen, stark beeinflusst wird, jedoch nicht bei Personen, die die l / l-Kombination tragen44. Bemerkenswerterweise wurde die Prädisposition für Depressionen durch den MAOA-Polymorphismus nicht weiter modifiziert, was darauf hindeutet, dass es verschiedene molekulare Mechanismen für MAOA- und 5-HTT-vermittelte Suszeptibilitäten gibt. Angesichts der hohen Komorbidität von Depression und Angst45 und der Beweise für ihre Modulation durch gemeinsame genetische Faktoren46 ist es wahrscheinlich, dass die Prädisposition für Angststörungen auch durch Entwicklungseinflüsse bestimmt wird, deren Auswirkungen auf das Gehirn unter genetischer Kontrolle stehen.

Die Beobachtung, dass Individuen während der frühen Entwicklung besonders anfällig für schädliche Umwelteinflüsse sind, wurde durch Tierstudien bestätigt, die die starken Auswirkungen der Qualität der mütterlichen Versorgung auf das lebenslange emotionale Verhalten und die Gehirnfunktion zeigten. Der Ersatz der Mutter eines Säuglings-Rhesusaffen durch einen unbelebten Ersatz in den ersten Lebensmonaten führt zu langfristigen Mängeln bei der Interaktion mit Gleichaltrigen und der sozialen Anpassung. Es ist auch mit einem erhöhten Risiko verbunden, angstbedingte Verhaltensweisen wie Schaukeln und Pflegen zu entwickeln47,48. Die Erhöhung der Unvorhersehbarkeit, die mit der Nahrungssuche verbunden ist, führt dazu, dass die Makakenmütter Nachkommen aufziehen, die im Erwachsenenalter abnormale Stresshormon- und Angstreaktionen haben49. Diese Studien zeigen, dass ein frühes Umwelttrauma direkt langfristige Veränderungen im Gehirn hervorrufen kann, die angst und angstbedingte Reaktionen im Erwachsenenalter verändern. Bei Rhesusaffen gibt es wie beim Menschen kurze und lange Versionen des 5-HTT-Promotors 250. Wie beim Menschen ist das kurze Allel bei Affen mit erhöhten Spiegeln des 5-HT-Metaboliten 5-HIAA und einem Anstieg des angstbezogenen Verhaltens verbunden51. Interessanterweise wird die Wirkung des 5-HTT-Polymorphismus bei Affen durch die frühe Aufzuchtumgebung stark moduliert. Affen, die von ihren Müttern aufgezogen werden, haben unabhängig vom 5-HTT-Genotyp normale 5-HIAA-Spiegel. Aber Affen, die in Peer-Gruppen im Alter von 30 Tagen bis 7 Monaten aufgezogen wurden, haben bei Reife signifikant erhöhte 5-HIAA-Spiegel, wenn sie vom l / s-Genotyp sind, aber nicht, wenn sie die l / l-Allelkombination tragen52. Diese Daten zeigen, dass der physiologische Einfluss des 5-HTT-Polymorphismus von frühen mütterlichen und sozialen Interaktionen abhängt.In ähnlicher Weise haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass das mütterliche Verhalten bei Nagetieren lang anhaltende Konsequenzen für das angstbezogene Verhalten der Nachkommen hat. Als Erwachsene zeigen Ratten, die in der frühen postnatalen Phase mehrere Stunden am Tag von ihren Müttern getrennt wurden, eher angstbedingte Verhaltensweisen sowie eine erhöhte hormonelle Reaktivität gegenüber Stress53. Welpen, die von Müttern mit eingeschränkten Leck- und Pflegefähigkeiten aufgezogen wurden, weisen ein höheres angstbedingtes Verhalten auf als Welpen, die von Müttern mit hohem Leck- und Pflegevermögen aufgezogen wurden54. Crossmediale Studien zeigen, dass diese Einflüsse in erster Linie umweltbedingt sind. Cross-Förderung der Nachkommen von niedrigen lecken-und-Pflege-Mütter zu hohen lecken-und-Pflege-Mütter können verringern das Risiko von Angst-bezogenen Verhalten entwickeln in der offspring55. Das Gegenteil ist jedoch nicht der Fall. Nachkommen von Müttern mit hohem Lecken und Pflegen, die von Müttern mit niedrigem Lecken und Pflegen aufgezogen wurden, haben keine erhöhte Tendenz, angstbedingtes Verhalten zu entwickeln. Dieser Befund weist darauf hin, dass genetische oder intrauterine Umweltfaktoren, die von Müttern mit hohem Lecken und Pflegen vermittelt werden, Schutz vor nachteiligen Auswirkungen einer späteren Bemutterung bieten (Abb. 3). Durch die Transplantation von Embryonen aus einem Stamm mit hohem Leckgrad in Leihmütter mit niedrigem Leckgrad kurz nach der Empfängnis, Francis et al.56 zeigten, dass die Kombination von konsistenten pränatalen und postnatalen mütterlichen Umgebungen ausreicht, um den Nachkommen von Mäusen mit hohem Leckverhalten ein niedriges Leckverhalten zu verleihen. So können intra- und extra-uterine mütterliche Signale synergistisch langfristige strukturelle und funktionelle Veränderungen in Angstkreisen induzieren.

Darüber hinaus haben Francis et al.57 zeigten, dass experimentell verliehenes hohes Leck- und Pflegeverhalten von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden kann. Weibchen, die von hochleckenden und pflegenden Müttern aufgezogen werden, werden selbst zu hochleckenden und pflegenden Müttern, und produzieren weiterhin Nachkommen mit geringer Angst, unabhängig davon, ob ihre leibliche Mutter von einem niedrigen oder hohen Leck- und Pflegestamm war. Diese epigenetische Vererbung des angstbezogenen Verhaltens unterstreicht den Einfluss, den Umweltfaktoren ausüben können, um Schaltkreise im Gehirn während der frühen Entwicklungsphase dauerhaft umzugestalten.

Welche molekularen Mechanismen sind beteiligt?

Wir wissen wenig über die molekularen Mechanismen, durch die frühe Umwelteinflüsse Angstkreisläufe im Gehirn verändern. Ratten, die von Müttern mit hohem Lecken und Pflegen aufgezogen wurden, haben erhöhte Spiegel an GLUCOCORTICOIDREZEPTOREN, vom Gehirn abgeleitetem neurotrophen Faktor (BDNF), cyclischem AMP-Responsive-Element-Bindungsprotein (CREB), Acetylcholinesterase und dem synaptischen Marker Synaptophysin im Kortex und Hippocampus55,58. Der Mechanismus, durch den Änderungen in den Konzentrationen dieser Moleküle bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben, nachdem die mütterliche Fürsorge eingestellt wurde, ist nicht bekannt. Es wurde vorgeschlagen, dass langfristige Veränderungen in der Transkription des Glucocorticoid-Rezeptors durch Veränderungen im Methylierungsstatus des Gens vermittelt werden könnten59.

Studien an gentechnisch veränderten Mäusen haben es ermöglicht, die angstbedingten Folgen der Manipulation bestimmter Gene zu untersuchen. Eine Reihe von Mausstämmen, bei denen Mutationen in bestimmten Genen induziert wurden (einschließlich Knockout-, Knock-In- und transgenen Mäusen), zeigen ein verändertes angstbezogenes Verhalten (siehe Refs 60,61). Ein Defekt in der Einrichtung von Gehirn-Schaltungen während der Entwicklung wurde in erhöhter Angst in mindestens einem Stamm von Knockout-Maus in Verbindung gebracht. Die Mutation des Serotonin-1A (5-HT1A) -Rezeptors bei Mäusen führt zu einem Anstieg des angstbezogenen Verhaltens62,63,64. Dieser Defekt kann durch Expression des Rezeptors im Vorderhirn unter der Kontrolle von calcium / Calmodulin-abhängigen Proteinkinase IIa (CaMKIIa) -Regulationssequenzen über das Doxycyclin-repressible Transaktivierungssystem gerettet werden65. Diese bedingte Knockout-Strategie wurde verwendet, um zu zeigen, dass, während die Unterdrückung der Rezeptorexpression bei Erwachsenen unwirksam ist, die Unterdrückung der Rezeptorexpression bis zum Alter von vier Wochen ausreicht, um erwachsene Mäuse mit erhöhtem Angstverhalten zu produzieren. Dieser Befund zeigt, dass 5-HT für die Etablierung normaler angstmodulierender Schaltkreise im Gehirn während der postnatalen Entwicklung essentiell ist (Abb. 4).

Da die Expression des Rezeptors im Vorderhirn von „geretteten“ Mäusen erst nach der zweiten postnatalen Woche nachweisbar war, ist die entscheidende Periode für die Etablierung des Knockout-Phänotyps wahrscheinlich die dritte und vierte postnatale Woche, eine Periode dramatischer Synaptogenese und dendritischen Wachstums im Vorderhirn. Diese Ergebnisse werden durch Verhaltensdaten gestützt, die zeigen, dass der angstbedingte Phänotyp der Knockout-Mäuse erstmals im Alter von drei Wochen auftritt (C.G., unveröffentlichte Daten). Darüber hinaus sind die dendritische Verzweigung und die neuronale Erregbarkeit in der CA1-Region des Hippocampus von Mäusen erhöht, denen der 5-HT1A-Rezeptor fehlt (J. Monckton und J.-P. Hornung, personal communication). Es hat sich gezeigt, dass diese Region wichtig für die Regulierung der angeborenen angstbedingten Verhaltensweisen ist, die bei 5-HT1A-Rezeptor-Knockout-Mäusen abnormal sind66,67. Die Reifung der dendritischen Äste in der CA1-Region des Hippocampus erfolgt in der zweiten, dritten und vierten Woche nach der Geburt und überschneidet sich mit der sensitiven Periode der 5-HT1A-Rezeptorfunktion68. Es ist interessant zu spekulieren, dass diese Periode der aktiven synaptischen Entwicklung eine besonders entscheidende Zeit für die Anpassung von Angstkreisen als Reaktion auf erfahrungsabhängige Signale ist. Jüngste Assoziationsstudien am Menschen haben Korrelationen zwischen einem funktionellen Einzelnukleotidpolymorphismus im Promotor des 5-HT1A-Rezeptors und sowohl der Merkmalsanxiety69 als auch der Depression70 gefunden. Der 5-HT1A-Rezeptor moduliert also wahrscheinlich auch Angstkreise beim Menschen.

Die molekularen Mechanismen, die die Anfälligkeit sich entwickelnder Synapsen für Umwelteinflüsse steuern, wurden in anderen Gehirnsystemen gut untersucht. Im visuellen System zum Beispiel induziert monokulare Deprivation während der frühen postnatalen Entwicklung eine synaptische Umlagerung, die als OKULARE Dominanzplastizität bezeichnet wird (in Ref. 71). Die neuronale Erregbarkeit im visuellen Kortex — die sowohl genetisch als auch pharmakologisch kontrolliert werden kann — bestimmt die Anfälligkeit für die Plastizität der Augendominanz72. In ähnlicher Weise modulieren im sich entwickelnden somatosensorischen Kortex von Nagetieren verschiedene Faktoren, einschließlich der Autophosphorylierung von CaMKIIa, die synaptische Plastizität als Reaktion auf die Konkurrenz zwischen benachbarten Whisker-Inputs73 (in Ref. 74; siehe auch Ref. 75). Wir schlagen vor, dass ähnliche molekulare Mechanismen bei der Entwicklung von limbischen Hirnregionen wirken könnten, um die Auswirkungen genetischer Faktoren — wie Mutationen in Genen, die für den 5-HTT- oder 5—HT1A-Rezeptor kodieren – und Umweltfaktoren wie nachteilige Ereignisse im frühen Leben zu integrieren.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die lebenslange Anfälligkeit für Angstzustände durch den kombinierten Einfluss genetischer und umweltbedingter Faktoren während der frühen Entwicklung bestimmt werden kann. Studien an Menschen, Affen und Nagetieren haben gezeigt, wie wichtig Wechselwirkungen zwischen genetischen und Umweltfaktoren für die Bestimmung der Anfälligkeit für angstbedingtes Verhalten sind. In mehreren kürzlich durchgeführten Studien am Menschen wurde gezeigt, dass frühe Umweltrisikofaktoren für die Psychopathologie von Erwachsenen vom Vorhandensein spezifischer genetischer Variationen abhängen. Obwohl frühe Gen-Umwelt-Interaktionen, die das Risiko der Entwicklung von Angststörungen beeinflussen, beim Menschen noch nicht identifiziert wurden, zeigt die Arbeit mit Primaten und Nagetieren deutlich die Bedeutung solcher Interaktionen in der Ätiologie angstbedingter Verhaltensweisen. Angstschaltungen könnten besonders anfällig für diese Faktoren in Entwicklungsphasen sein, wenn synaptische Verbindungen ausgearbeitet und verfeinert werden und wenn Gehirnschaltungen sehr plastisch sind. Dennoch zeigt die Wirksamkeit sowohl der Psychotherapie als auch der Pharmakotherapie mit SSRIs im späteren Leben, dass Angstkreise ihre Plastizität im Erwachsenenalter behalten (Abb. 5). Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die den langfristigen Auswirkungen genetischer und umweltbedingter Faktoren auf Angstzustände zugrunde liegen, wird dazu beitragen, Risikofaktoren für diese Störungen zu identifizieren und Einblicke in natürliche Variationen des angstbezogenen Verhaltens zu geben.