Allgemein
Das kutane juvenile Xanthogranulom ist eine häufige histiozytäre Erkrankung, aber eine detaillierte Überprüfung der Literatur zeigt nur eine geringe Anzahl von Fällen von systemischer juveniler Xanthogranulomatose in der Neugeborenenperiode und weniger als 15 Fälle von spinalem JXG . Obwohl kutanes JXG im Allgemeinen als selbstlimitierter Zustand angesehen wird, kann systemisches JXG mit signifikanter Morbidität und gelegentlichen Todesfällen verbunden sein, so dass eine aggressive medizinische Versorgung erforderlich ist . Um diesen Punkt zu veranschaulichen, berichten wir über zwei betroffene Kinder, die beide innerhalb von 1 Jahr in Österreich geboren wurden und bei denen bestätigt wurde, dass sie JXG haben.
Die Originalität unserer Beobachtung ist die klinisch atypische und völlig unterschiedliche Darstellung dieser seltenen Krankheit durch die multi-läsionale und multisystemische Natur ihrer Pathologie. Darüber hinaus veranschaulicht es die Schwierigkeit, diese Störung zu klassifizieren, da die klinische und radiologische Darstellung unspezifisch ist. Daher ist die Korrelation mit der Histopathologie obligatorisch und der Goldstandard für die Diagnose von JXG.
Klinisches Spektrum
Beim ersten Patienten beschreiben wir kutanes JXG, das einem gutartigen Verlauf und einer allmählichen Regression der Läsion ohne Behandlung folgt. Die Diagnose wurde schnell gestellt, obwohl die Hautläsionen nicht typisch für JXG waren. Die typische Darstellung ist eine solitäre erythematöse oder gelbliche, gut umschriebene Hautpapel an Kopf, Hals oder Rumpf. Unser Patient präsentierte sich mit Blaubeer-Muffin-Flecken. Die Exzisionsbiopsie der Läsionen wurde durchgeführt und die JXG-Diagnose gestellt. Das Fehlen der typischen gelblichen Farbe war auf die fehlende Xanthomatisierung aufgrund ihrer Unreife zurückzuführen. Daher zeigt dieser Fall zusammen mit vier weiteren Fallberichten in der Literatur, dass die Diagnose von JXG in die Differentialdiagnose der klinischen Präsentation eines Blaubeermuffin-Babys einbezogen werden sollte.
Mit dem zweiten Patienten berichten wir über einen der wenigen dokumentierten Fälle (weniger als 45) von angeborenem systemischem JXG , der einen reduzierten Allgemeinzustand, eine Masse an der Schläfe, Fieber, Gewichtsverlust und diskrete Hautbeteiligung aufweist. Aufgrund typischer Läsionen in der MRT (Läsion in der Schädel- und Wirbelplana) und Schwierigkeiten, eine brauchbare Biopsie für eine adäquate histopathologische Analyse zu erhalten, verzögerte sich die Diagnose eines systemischen JXG um mehrere Wochen. Trotz der Tatsache, dass tödliche Fälle von systemischem JXG – insbesondere Zentralnervensystem und Leberbeteiligung – wurden nur selten berichtet , Eine sofortige Diagnose und Behandlung sind unerlässlich.
Bildgebung
In Übereinstimmung mit anderen Berichten zeigte die diagnostische Aufarbeitung mit Ultraschall bei beiden Patienten eine gut definierte, homogene, echoarme Läsion ohne nachweisbaren Blutfluss in der Dermis (Patient 1) oder den Eingeweiden (Patient 2) .
Magnetresonanztomographie (1,5 T) zeigte die breite Ausdehnung der Krankheit. In der Literatur wird die Verbesserung als zuverlässiges Merkmal von JXG-Läsionen beschrieben . Die typische Bildgebung reicht von iso- bis hyperintensiv auf T1 und iso- bis hypointensiv auf T2 . MRT-Befunde bei unserem Patienten 2 zeigten das große Thorax-Tumor-Konglomerat auf T1 und auf T2 leicht hyperintense zum Muskel, weiterhin multiple noduläre Läsionen in der Leber, hyperintense in TIRM und T2 und hypointense in T1-gewichteten Sequenzen. Die MRT-Bildgebung ist unspezifisch und variabel. Es ist jedoch die erste Option zur Lokalisierung der Läsion.
Zytogenetik
Die molekularen zytogenetischen Befunde bei Patient 2 mit systemischem JXG zeigten 9p- (ptercen), 9p- (p21.3p21.1) und 9q-Umlagerungen (9q33.3qter) positiv, was eine mögliche Chromothripsis-Region sein könnte, die an Krebs und angeborenen Krankheiten beteiligt ist. Das MYCN-Onkogen zeigte keine Indikation für eine Amplifikation (2p/MYCN-negativ). Über das genetische Profil des juvenilen Xanthogranuloms ist bisher wenig bekannt. Frühere Studien haben jedoch berichtet, dass systemisches JXG multiple genomische Veränderungen zeigte, während solitäres JXG normalerweise normale genomische Profile aufweist .
Histopathologische Merkmale
Aufgrund ihres typischen klinischen Aussehens ist die Diagnose von JXG in den meisten Fällen klinisch etabliert. Sein heterogenes Erscheinungsbild kann jedoch zu Fehldiagnosen führen. Zur Bestätigung der klinischen Befunde ist eine Hautbiopsie zur Histologie und Immunfärbung unerlässlich. Aber auch dies liefert nicht immer ein klares Ergebnis, da mehr als 100 verschiedene Subtypen der Histiozytose mit einem breiten Spektrum histologischer und immunhistochemischer Präsentation beschrieben wurden.
Die klassische Histologie von JXG zeigt eine dichte, flächige, nicht verkapselte, gut abgegrenzte Zellinfiltration in der Dermis und dem oberen Teil des Unterhautfetts, während die Epidermis- und Adnexhautstrukturen verschont bleiben. Zelluläres Infiltrat umfasst fünf Hauptzelltypen (vakuolisiert, xanthomatisiert, spindelförmig, überbacken und onkozytisch) in variablen Anteilen (von monomorphen bis zu gemischten Varianten) mit verschiedenen Arten von Riesenzellen (unspezifisch, Fremdkörper, Touton und „gemahlenes Glas“). Das Aussehen hängt hauptsächlich vom Alter der Läsion ab: während frühe Läsionen ein monomorphes Infiltrat lipidfreier Makrophagen aufweisen, die den größten Teil der Dermis einnehmen können, enthalten reife Läsionen reichlich vakuolisierte, schaumige Makrophagen und mehrkernige Riesenzellen vom Toutontyp, insbesondere in der oberflächlichen Dermis. Immunhistochemisch färben sich JXG-Läsionen typischerweise positiv mit Makrophagenmarkern wie CD68, CD163, KiM1P, Anti-FXIIIa, Vimentin und Anti-CD4 und sind normalerweise negativ für S-100-Protein und regelmäßig negativ für CD1a und CD207 (Anti-Langerin), das für Langerhans-Zellen spezifisch ist .
Bei Patient 1 zeigte die Läsion eine diffuse Infiltration von Epitheloidzellen, wobei die papilläre Dermis und das periadnexale Bindegewebe geschont wurden. Es gab monomorphe vakuolisierte Zellen ohne zelluläre Atypie oder erhöhte oder atypische Mitosen. Die immunhistochemischen Befunde (Abb. 2c) waren negativ für Mastzell- und Langerhans-Zell-Marker: S-100-Protein, CD1a, CD207 (Anti-Langerin), Toluidinblau-Histochemie, c-Kit (CD117). Die Marker für die Makrophagen CD68 und CD163 zeigten eine signifikante Reaktivität.Bei Patient 2 war die Diagnose viel schwieriger und erforderte drei Biopsien zur histologischen und immunhistochemischen Aufarbeitung – einschließlich eines Überweisungsberichts -, um die richtige Diagnose zu erhalten. Die erste Biopsie, eine Hautbiopsie, zeigte Eosinophile mit starker mitotischer Aktivität. Die Immunhistochemie zeigte S-100-Protein und CD99-Positivität, während CD1a-negativ gefärbt war, typisch für eine Neoplasie der Ewing / PNET-Gruppe. Die zweite Hautbiopsie aus der Weichteilläsion an der linken Schläfe des Säuglings wurde an ein Referenzzentrum geschickt und zeigte Blätter von schaumigen Makrophagen, die mit mononukleären Zellen und zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen versetzt waren. Es gab beigemischte Lymphozyten und Neutrophile und eine sehr ausgeprägte stromale Hämosiderinablagerung. Die sogenannte Xanthosiderohistiozytose wurde als morphologische Variante des Xanthoma disseminatum angesehen. Kleine Bereiche bestanden aus den monomorphen mononukleären Zellen, ähnlich denen, die in der ersten Hautbiopsie gesehen wurden. Es gab keine Atypie oder Pleomorphismus und Mitosen waren knapp. Die Immunfärbung zeigte eine starke und diffuse Positivität für CD163, während das S-100-Protein negativ war. Es wurde als nicht klassifizierte benigne xanthogranulomatöse Läsion markiert. Da das Erscheinungsbild jedoch nicht gut mit dem einer herkömmlichen juvenilen xanthogranulomatösen Läsion übereinstimmte, führten wir eine weitere – computertomographisch unterstützte – Biopsie der Masse im hinteren Mediastinum durch, die zelluläre Infiltrate von schaumigen Makrophagen mit prominenten Nukleolen und eosinophilen Granulozyten zeigte. Die immunhistochemische Aufarbeitung zeigte eine homogene und intensive CD68- und CD163-Positivität, während NSE und CD99 unspezifische Reaktionsmuster zeigten. CD207 (Anti-Langerin) und CD1a sowie HMB-45 blieben negativ. S-100-Protein zeigte isolierte dendritische Hintergrundzellen; ansonsten blieb es bis auf eine unspezifische Reaktion in den Makrophagen meist negativ. Somit war die endgültige Diagnose Xanthogranulom oder xanthogranulomatöse Reaktion.
ALK-Immunreaktivität wurde bei einer neuartigen Art von systemischer histiozytärer proliferativer Störung beobachtet, die auf eine Speicherstörung hindeuten könnte und ein möglicher Marker für eine systemische Beteiligung an Xanthogranulomen sein sollte . Wir führten in unseren Fällen eine ALK-Immunfärbung durch, die jedoch bei beiden Patienten negativ war, so dass wir die vorherige Studie, die darauf hindeutet, dass ALK ein Marker für eine systemische Beteiligung sein könnte, nicht bestätigen konnten.
Differentialdiagnosen
Bei Patient 1 war das Hauptsymptom der Blueberry Muffin-artige Hautausschlag, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand mit schweren Folgen, der eine umfangreiche und sofortige diagnostische Aufarbeitung erfordert. Differentialdiagnosen lassen sich in mehrere große Kategorien einteilen: Die erste Kategorie umfasst hämatologische und nicht-hämatologische Malignome. Insbesondere die Differentialdiagnose zwischen JXG, insbesondere der in diesem Fall beobachteten Shapiro-Variante, und kutanen Manifestationen von JMML kann schwierig und schwer zu unterscheiden sein. Das isolierte Myelosarkom der Haut im Kindesalter ist eine seltene Manifestation einer akuten myeloischen Leukämie, die Wochen- bis monatelang der Knochenmarkbeteiligung vorausgeht. Fallberichte in der Literatur, die das klinische Erscheinungsbild als Blaubeermuffinflecken oder Symptome einer Infektion und Anämie beschreiben, sind selten . Histologisch werden die meisten Fälle als monoblastische oder myelomonozytäre Leukämie mit atypischen Mitosen klassifiziert. Immunhistochemisch färben CD43 und Lysozym einen großen Teil neoplastischer Zellen, wobei MPO und CD117 die empfindlichsten Marker für die myeloische Differenzierung sind, während monozytäre Vorläufer CD68 und CD163 konsistent stark exprimieren . Aufgrund der geringen Anzahl von Fällen, die für isoliertes Myelosarkom bei Kindern verfügbar sind, sind prognostische Aussagen schwierig. Spontane Remission des angeborenen Myelosarkoms wird berichtet; Die Mehrzahl der Fälle entwickelte sich jedoch innerhalb von Monaten zu AML. Unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs bei älteren Patienten könnte man spekulieren, dass die Prognose eher ungünstig ist. In der Zusammenfassung aller Befunde der gutartige klinische Verlauf von Patient 1 (im Alter von 10 Monaten befand sich der Patient in vollständiger Remission und nach 3 Jahren gibt es noch keine Anzeichen einer Erkrankung), die unauffälligen Laborbefunde (normales Blutbild), die Bildgebung (gut definierte, homogene, echoarme Läsion ohne Vaskularität), die histologischen (Schonung der papillären Dermis und des periadnexalen Bindegewebes wie in unserem Fall, fehlende Anwesenheit und Anzahl von (atypischen) Mitosen, niedriger Proliferationsindex mit Ki-67) und immunhistochemischen Befunde positiv für Makrophagenmarker CD68 und CD163) die JXG-Diagnose scheint bestätigt und gültig zu sein. Die zweite Kategorie umfasst angeborene Infektionen. Die TORCH-Aufarbeitung war jedoch bei unserem Patienten negativ. Schließlich umfasste die dritte Gruppe die extramedulläre Hämatopoese bei schwerer fetaler und neonataler Anämie jeglicher Ursache, aber es gab keine Hinweise auf eine hämolytische Erkrankung wie AB0- oder Rh-Inkompatibilität oder erbliche Sphärozytose.
Bei Patient 2 waren histologische und immunhistochemische Befunde etwas trügerisch. JXG ist meist immunhistochemisch negativ für S-100-Protein. Fallberichte über S-100-Protein-positives JXG wurden jedoch bereits 1998 berichtet , ergänzt durch eine longitudinale Beobachtungsstudie im Jahr 2009 , die zeigt, dass die Reaktivität des S-100-Proteins nicht zuverlässig als definitiver Marker für die Unterscheidung von JXG von anderen Histiozytosen wie der Rosai-Dorfman-Krankheit (RDD) oder der indeterminierten Zellhistiozytose verwendet werden kann. Letzteres zeigt auch Reaktivität, wobei zusätzliche Marker von Langerhans-Zellen, nämlich CD1a und CD207 (Anti-Langerin), in unseren Fällen fehlen. Beide Entitäten zeigen häufig die Anwesenheit von Eosinophilen, die in unserem Fall anfangs sehr prominent waren, zu gegebener Zeit nur sehr subtil vorhanden. Hemipoles ist ein Zustand, der bei vielen physiologischen und pathologischen Zuständen beobachtet werden kann, bei denen hämatopoetische Zellen im lebenden und intakten Zustand im Zytoplasma der Wirtszelle ohne Schädigung zu sehen sind. Normalerweise zeigt JXG keine Semipole. In einzelnen Serien wurde jedoch über ein hohes Maß an Epipoles bei JXG berichtet, das die Rosai-Dorfman-Krankheit simuliert . Makrophagen in RDD sind häufig schaumig und können mehrkernig sein, so dass sie schwer von JXG zu unterscheiden sind. RDD stammt von Sinus-histiozytären Makrophagen, die positiv für S-100-Protein, Fascin, CD68, CD14, CD163 und HLA-DR und negativ für CD1a und CD207 sind. In unserem Fall kann eine weitere Besonderheit von JXG für die Abgrenzung von RDD hilfreich sein, nämlich die Eisenablagerung in Siderophagen. Dieses Phänomen ist bekannt für das Reaktionsmuster des Xanthogranuloms, dann Xanthosiderohistiozytose genannt, wurde aber nach bestem Wissen (bisher) nicht in RDD beschrieben.