Effectiveness of direct-acting antivirals in Hepatitis C virus infection in haemodialysis patients / Nefrología (English Edition)

Einleitung

Die chronische Infektion mit dem Hepatitis–C-Virus (HCV) ist ein ernstes Gesundheitsproblem, von dem weltweit mehr als 170 Millionen Menschen betroffen sind1-3 und kann Leberzirrhose und Leberzellkarzinom verursachen. Die Prävalenz von HCV bei Hämodialysepatienten ist noch größer. Daten aus der DOPPS-Studie (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) zeigen ein sehr breites Prävalenzspektrum in den verschiedenen untersuchten Ländern, das in einigen Ländern wie Spanien bis zu 8, 9% erreicht.4 Darüber hinaus nimmt das Überleben infizierter Patienten im Vergleich zu Patienten ohne Infektion ab.5-7

Zu Beginn dieses Jahrhunderts wurde die Kombination von pegyliertem Interferon und Ribavirin zum Standard für die Behandlung von HCV-Infektionen.8-10 Die Nebenwirkungen der Interferonbehandlung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die durch die Ribavirin-Behandlung verstärkt werden, zusammen mit ihrem schlechten Ansprechen 10 haben sich jedoch als wesentliche Einschränkung für ihre weit verbreitete Anwendung erwiesen. Die jüngste Entwicklung von antiviralen Wirkstoffen, die direkt auf die Virusreplikation einwirken (direkt wirkende Virostatika ), hat die Prognose der Infektion vollständig verändert und eine anhaltende Virusantwort (SVR) von über 90% in der Allgemeinbevölkerung erreicht.11-15 Die Erfahrung mit DaaS bei HCV-positiven Hämodialysepatienten ist gering und bezieht sich auf kleine Patientenserien. Dennoch sind die Ergebnisse sehr vielversprechend und erreichen bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten eine SVR.16-20

Ziel unserer Studie ist es, die aktuelle Prävalenz der HCV-Infektion in den Hämodialyseeinheiten von zwei Krankenhäusern und ihren angeschlossenen Standorten zu analysieren und das Ansprechen der Behandlung mit verschiedenen DAA-Regimen zu bewerten.

Materialien und Methoden

Eine multizentrische, retrospektive Beobachtungsstudie, in der wir alle vorherrschenden Hämodialysepatienten aus zwei Krankenhausbereichen in Madrid (Spanien) analysierten. Patienten mit HCV-Antikörpern wurden identifiziert, und diejenigen, die mit DaaS behandelt wurden, wurden von denen getrennt, die keine spezifische Behandlung erhalten hatten. Der HCV-Antikörpernachweis wurde unter Verwendung eines chemilumineszenten Mikropartikel-Immunoassays an einem Architect i4000 sr Autoanalysator (Abbott, Chicago, IL, USA) durchgeführt.

Alle behandelten Patienten hatten sich zuvor einer Impulselastographie (FibroScan) unterzogen, wobei die Ergebnisse in Kilopascal (kPa) ausgedrückt wurden, wenn die HCV-RNA (Polymerase-Kettenreaktion (PCR)) und der HCV-Genotyp bestimmt wurden. Die Viruslast, HCV-RNA (PCR), wurde mit einem quantitativen Assay (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV) bestimmt und in IE/ml (Quantifizierungsbereich zwischen 15 und 7 × 107 IE/ml) ausgedrückt. Der HCV-Genotyp wurde mit dem HCV GT CTLS Assay auf dem Cobas 4800 System (Roche) bestimmt.

In allen Fällen wurde zunächst Folgendes aufgezeichnet: persönliche Daten, Vorgeschichte von Komorbiditäten, Zeit unter Nierenersatztherapie mit Dialyse oder Transplantation und Labortests (Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten, INR, Aspartataminotransferase , Alaninaminotransferase , Gamma-Glutamyltransferase und Bilirubin). Bei Patienten, die mit DaaS behandelt wurden, wurden Laborergebnisse nach der Behandlung, das Management der Anämie während der Nachsorge und behandlungsbedingte Nebenwirkungen aufgezeichnet. Epoetin- und Darbepoetin-Dosen wurden in I.E./Woche gemessen. Ein Umrechnungsfaktor von 1:200 wurde angewendet, um die Epoetin-Dosis (IE) mit der Darbepoetin-Dosis (mcg) zu vergleichen, wie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angegeben, so dass die in mcg ausgedrückte Darbepoetin-Dosis mit 200 multipliziert wurde.

Die Behandlungsschemata basierten auf den Empfehlungen der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), als der Patient an die Hepatologische Klinik überwiesen wurde. Die Datenerhebung begann im Februar 2015. Das Behandlungsschema für Patienten mit Genotyp 4 umfasste die Kombination von Paritaprevir (150 mg) / Ritonavir (100 mg) und Ombitasvir (25 mg) in einer täglichen Einzeldosis (COMBO 2D) zusammen mit Ribavirin (200 mg / Tag); Bei Patienten mit Genotyp 1b wurde COMBO 2D zweimal täglich mit Dasabuvir (250 mg) kombiniert (COMBO 3D); Patienten mit Genotyp 1a wurden mit dem COMBO 3D-Regime in Kombination mit mit Ribavirin; Ein Patient wurde mit einem Sofosbuvir (400 mg) und Ledipasvir (90 mg) -Regime (Harvoni®) behandelt; ein anderer mit der Kombination von Sofosbuvir (400 mg) und Simeprevir (150 mg); und noch eine mit der Kombination von Simeprevir und Daclatasvir (60 mg). Insgesamt erhielten 15 Fälle Ribavirin in einer Dosis von 200 mg / Tag. Die Behandlung wurde für 12 oder 24 Wochen für alle Therapien gemäß den Empfehlungen der Hepatologischen Abteilung auf der Grundlage der AASLD-Richtlinien aufrechterhalten. Es wurde angenommen, dass der Patient eine SVR hatte, wenn die HCV-RNA (PCR) 24 Wochen nach Abschluss der Behandlung negativ war.

Gründe für die Nichtbehandlung waren: kurze Lebenserwartung, Alter über 80 Jahre, nicht nachweisbare HCV-RNA (PCR), Genotyp 3 und klinische Stabilität ohne Änderungen der Labortests oder Anomalien am FibroScan.

Statistische Analyse

Quantitative Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung ausgedrückt und mit dem T-Test des Schülers verglichen. Qualitative Variablen werden als Prozentsatz ausgedrückt und mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Unterschiede wurden als signifikant angesehen, wenn p

0,05. Für alle Berechnungen wurde SPSS Version 17 (Chicago, IL, USA) verwendet.Ergebnisse

Bei 465 Hämodialysepatienten aus zwei Krankenhausbereichen wurden HCV-Antikörper analysiert, von denen 54 (11,6%) positiv waren. Unter diesen wurden 29 (53,7%) mit verschiedenen DAA-Regimen behandelt. Tabelle 1 zeigt die Merkmale der behandelten und unbehandelten Patienten. Nur der Altersunterschied war zwischen den Gruppen signifikant. In der unbehandelten Patientengruppe umfassten die Gründe für die Nichtbehandlung eine hohe Komorbidität mit einer kurzen Lebenserwartung in 5 Fällen, ein Alter von über 80 Jahren in 4 Fällen, eine klinische Stabilität ohne Änderungen der Labortests oder Anomalien am FibroScan in 5 Fällen mit Genotyp 3 in 2 Fällen und aufgrund einer nicht nachweisbaren Viruslast bei 9 Patienten (6 spontan und 3 aufgrund einer vorherigen Behandlung mit Interferon und Ribavirin).

Die Viruslast der Patienten vor der DAA-Behandlung betrug 1.283.288 ±2.165.432 IE/ml. Nach der Behandlung hatten alle Patienten unabhängig vom verordneten Regime nach 24 Wochen eine negative Viruslast und SVR. Tabelle 2 zeigt die Veränderungen der Laborwerte vor und nach der Behandlung, wobei eine signifikante Abnahme der GGT-Spiegel allein zu sehen ist.

Tabelle 3 zeigt behandlungsbedingte Nebenwirkungen. Asthenie und Muskelkrämpfe / Schmerzen waren am häufigsten. Es gab keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Regimen. Die Serumhämoglobinspiegel änderten sich nicht signifikant (Tabelle 2), es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Dosen der Erythropoese-stimulierenden Mittel (ESA) erhöht waren, obwohl die Änderungen keine statistische Signifikanz erreichten (4894 ± 4689 vs. 7789± 6721 IE / Woche). Eine Transfusion von gepackten roten Blutkörperchen oder ein Absetzen der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen war in keinem Fall erforderlich.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9 g / dl, obwohl die mittlere ESA-Dosis erhöht wurde (5300 ± 6864 IE / Woche), während bei Patienten, die kein Ribavirin erhalten hatten, die ESA-Dosis um eine geringere Menge erhöht wurde (1750 ± 3412 IE / Woche), mit einem leichten Anstieg der Hämoglobinspiegel (0, 16 ± 1, 3 g / dl).Unsere Studie zeigt, dass die Behandlung von HCV-positiven Hämodialysepatienten mit verschiedenen DAA-Regimen sicher und wirksam ist: In allen Fällen wurde eine SVR mit wenigen Nebenwirkungen erhalten. Bisher wurden nur sehr wenige Studien zur Behandlung von Hämodialysepatienten veröffentlicht, und die überwiegende Mehrheit entspricht Serien mit kleinen Patientenzahlen; Unsere Ergebnisse stimmen mit den beschriebenen Serien überein.17-21 Neuere Studien zeigen, dass das Ansprechen von Hämodialysepatienten auf DaaS besser ist als bei Patienten ohne Nierenerkrankung.22 Unsere Ergebnisse bestätigen die Notwendigkeit, alle Hämodialysepatienten mit dieser Infektion zu behandeln, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Diese Empfehlung ist besonders wichtig bei Patienten auf der Warteliste für Nierentransplantationen, da eine HCV-Infektion mit einem erhöhten Risiko für Abstoßung, Proteinurie, Infektionen und die Entwicklung von Diabetes, HCV-assoziierter Glomerulopathie und Leberkomplikationen nach Transplantation einhergeht.23,24

In unserer Serie betrug die Prävalenz der HCV-Infektion 11,6%, etwas höher als in der DOPPS V-Studie für Spanien im Jahr 2015, die 8,9% betrug 4; Es kann sein, dass die nosokomiale Übertragung aufgrund von Isolationsmaßnahmen und der Abnahme der Anzahl der Transfusionen abnimmt.25

Die AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA)26 empfiehlt in ihren Richtlinien vom 24.02.2016 eine tägliche Behandlung mit Elbasvir (50 mg) und Grazoprevir (100 mg) für 12 Wochen bei Patienten mit fortgeschrittener CKD oder Dialyse mit Genotypen 1a, 1b oder 4, basierend auf den Ergebnissen der kürzlich veröffentlichten C-SURFER-Studie.16 Keines dieser Arzneimittel muss jedoch noch in Spanien zugelassen werden. Von den in Spanien erhältlichen Arzneimitteln wird für unsere Hämodialysepopulation bei Patienten mit Genotyp 1b eine Behandlung mit der Kombination Paritaprevir (150 mg) / Ritonavir (100 mg) und Ombitasvir (25 mg) in einer einzigen Tagesdosis empfohlen, zusammen mit Dasabuvir (250 mg) zweimal täglich für 12 Wochen; Bei einer Infektion mit Genotyp 1a, der resistenter gegen DaaS ist als Genotyp 1b, sollten angepasste Dosen von Ribavirin 200mg/3mal pro Woche oder sogar täglich). Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Hämoglobinspiegel trotz Anwendung von ESAs um mehr als 2 g/dl sinkt.19 Bei Patienten, die mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6 infiziert sind, werden pegyliertes Interferon und angepasste Dosen von Ribavirin (200 mg / Tag) empfohlen.26

Es besteht keine Übereinstimmung hinsichtlich des besten DAA-Regimes zur Behandlung von HCV-Infektionen bei Hämodialysepatienten. Es wurden zahlreiche Kombinationen beschrieben, die mit den in den verschiedenen beteiligten Ländern zugelassenen Virostatika in Zusammenhang zu stehen scheinen. Es gibt Hinweise darauf, dass Simeprevir, Ledipasvir, Paritaprevir/Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir, Asunaprevir und Daclatasvir bei Dialysepatienten unbedenklich sind.22 In unserem Fall war das am häufigsten verwendete Regime die Kombination von Paritaprevir / Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir, obwohl andere Regime mit unterschiedlichen Kombinationen von DaaS, einschließlich Sofosbuvir, Simeprevir, Ledipasvir und Daclatasvir, in geringerem Maße verwendet wurden. In jedem Fall war ein SVR in allen Fällen die Norm, unabhängig von der erhaltenen DAA-Kombination.

Sofosbuvir ist die erste pangenotypische DAA, wird jedoch bei fortgeschrittener CKD (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml / min) aufgrund des Risikos einer Verschlechterung der Nierenfunktion nicht empfohlen.17,20,27 Diese Nebenwirkung ist bei Hämodialysepatienten irrelevant, da die Patienten in den meisten Fällen anurisch sind. Nichtsdestotrotz sind die Erfahrungen mit diesem Medikament in diesen Fällen spärlich, und seine Sicherheit steht noch aus. Zwei unserer Patienten wurden mit Sofosbuvir in Kombination mit Ledipasvir oder Simeprevir behandelt und zeigten Ergebnisse, die den häufiger verwendeten Therapien entsprachen, sowie eine gute Verträglichkeit. Diese Ergebnisse bestätigen diejenigen, die von anderen Autoren in kurzen Patientenserien berichtet wurden,18,28,29 Es sind jedoch größere Studien erforderlich, damit Schlussfolgerungen gezogen werden können. Andere DAA-Kombinationen, die noch nicht in das therapeutische Arsenal aufgenommen wurden, wie Grazoprevir / Elbasvir und Daclatasvir / Asunaprevir / Beclavubir, könnten neue Optionen für diese Art von Patienten eröffnen.16

Unter den verschiedenen HCV-Genotypen sind die Subtypen 1a und 1b die häufigsten in der Allgemeinbevölkerung und in unserer Dialysepopulation, gefolgt von den Genotypen 3, 2 und 4. Das Ansprechen auf die Behandlung mit den verschiedenen verwendeten DAA-Regimen war in fast 100% der Fälle SVR, sowohl bei Patienten mit als auch ohne Zirrhose. Im Gegensatz dazu wird für die Genotypen 2, 3, 5 und 6 weiterhin die traditionelle Behandlung mit Interferon und Ribavirin in angepassten Dosen empfohlen.26 Angesichts der schlechten Verträglichkeit von Interferon bei Hämodialysepatienten, die in Kombination mit Ribavirin noch schlimmer ist,10,30,31 bleiben die wenigen Fälle in unserer Serie mit diesen Genotypen jedoch noch unbehandelt und warten auf die Zulassung neuer DaaS.

Ribavirin wurde bei einigen unserer Patienten mit einer Dosisanpassung angewendet. Es wurde im Allgemeinen gut vertragen, obwohl die Abnahme der Hämoglobinspiegel ausgeprägter war als bei Patienten, die nicht mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, wie in anderen Serien beschrieben.32 Grundsätzlich erscheint es sinnvoll, die Kombination dieses Wirkstoffs mit den anderen DAA in schwereren Fällen, bei HIV-Koinfektionen, Genotyp 1a und bei Leberzirrhose zuzulassen.26 Darüber hinaus erscheint es angesichts der häufigen Tendenz zur Anämie 32,33 sinnvoll, die ESA-Dosis präventiv zu erhöhen, bevor der Hämoglobinspiegel sinkt, um mögliche Transfusionen und die Notwendigkeit eines Absetzens des Arzneimittels zu vermeiden.

Alle behandelten Patienten wiesen nach 24 Wochen eine SVR auf. Während man denken könnte, dass dies über einen langen Zeitraum aufrechterhalten wird, wäre es ratsam, die Viruslast zunächst alle 3-4 Monate und danach jährlich zu bestimmen, bis mehr Erfahrung mit langfristigen Ergebnissen verfügbar ist.

Aufgrund des Risikos einer nosokomialen Übertragung von HCV in Hämodialyseeinheiten werden 34 viele HCV-positive Patienten in separaten Einheiten oder mit Schichten oder Monitorisolierung dialysiert. Die mit den DaaS erzielten Ergebnisse legen nahe, dass diese Maßnahmen überdacht werden müssen. Es erscheint vernünftig, aufgrund unserer Erfahrung vorzuschlagen, dass Patienten mit Anti-HCV-Antikörpern und einer SVR weiterhin in der Allgemeineinheit dialysiert werden sollten Patienten, die Anti-HCV-Antikörper-negativ sind, da das Risiko, sie bei anderen unbehandelten Patienten und Patienten mit anderen Genotypen zu belassen, möglicherweise größer sind und ihre Prognose erschweren. Da immer mehr HCV-positive Patienten behandelt werden, können Isolationsräume für Patienten mit HCV tendenziell verschwinden. In jedem Fall sollte die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen HCV das ultimative Ziel sein.35-37

Eine der Hauptbeschränkungen der DAA-Behandlung sind die Kosten. Daten des spanischen Ministeriums für Finanzen und öffentliche Verwaltung zeigen, dass die jährlichen Nettoausgaben für diese Art von Krankenhausbehandlungen für 2015 in Spanien um 25, 8% gestiegen sind.38 Das längerfristige Kosten–Nutzen-Verhältnis ist jedoch unter Berücksichtigung von Einweisungen, Aszitesdekompensationen, ergänzenden Behandlungen und der möglichen Auswirkungen auf die Entwicklung von Zirrhose und Mortalität zu bewerten. Darüber hinaus haben wir vermutlich in dieser Zeit ein Spitzenstadium bei der Massenbehandlung von Patienten erlebt, auf das aufgrund eines Rückgangs der Patientenzahl voraussichtlich ein Tiefpunkt folgen wird. Daher sollten die Kosten logischerweise sinken.

Unsere Studie weist einige Einschränkungen auf, wie die geringe Anzahl der eingeschlossenen Patienten, die kurze Nachbeobachtungszeit und die mangelnde Einheitlichkeit der Behandlungsschemata, hat jedoch die Stärken, die erste Serie von Hämodialysepatienten zu sein, die mit DaaS in Spanien behandelt wurden, und lässt den Schluss zu, dass das innerhalb der Nachbeobachtungszeit erzielte Ergebnis ausgezeichnet ist.Zusammenfassend können wir den Schluss ziehen, dass die Verwendung neuer DaaS bei der Behandlung von HCV bei Hämodialysepatienten eine große Wirksamkeit mit minimalen Nebenwirkungen bietet und einen großen Fortschritt in der Behandlung dieser Patienten darstellt.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Bezug auf den Inhalt dieses Manuskripts haben.