Klinische Merkmale und Ansprechen auf die Behandlung:
TH-Mangel manifestiert ein breites klinisches Spektrum und ist auf autosomal rezessive Mutationen im TH-Gen auf Chromosom 11 zurückzuführen . Es ist selten mit etwa 40 Fällen von 2010 und mehrere mehr seitdem gemeldet . TH-Mangelsyndrome wurden in verschiedene Typen eingeteilt. Furukawa und Kish beschrieben drei Gruppen: dopa-responsive Dystonie (DRD), infantiler Parkinsonismus mit motorischer Verzögerung und progressive infantile Enzephalopathie . Willemsen et al. unterschieden werden die Syndrome als Typ A oder Typ B, wobei Typ A ein „progressives hypokinetisch-rigides Syndrom mit Dystonie“ und Typ B eine „komplexe Enzephalopathie“ ist . Es gibt Überschneidungen zwischen diesen verschiedenen Klassifikationen, wobei Typ A der DRD-Form und Typ B der schwereren progressiven infantilen Enzephalopathie ähnelt.
Bei TH-Mangel-DRD treten die Symptome im Alter zwischen 1 und 7 Jahren mit normaler Entwicklung bis zu diesem Zeitpunkt auf . Dystonie der unteren Extremitäten und Schwierigkeiten beim Gehen sind die häufigsten Präsentationen mit allmählichem Fortschreiten zu generalisierter Dystonie. Sie können auch Bradykinesie, Starrheit und Zittern (typischerweise postural) haben, und die Wahrnehmung wird geschont . Etwa ein Drittel der bekannten TH-Mangel-DRD-Patienten haben tägliche Schwankungen, mit Verschlechterung der Symptome gegen Ende des Tages und Verbesserung am Morgen nach dem Schlafen . Bezeichnenderweise sprechen TH-Mangel-DRD-Patienten robust und vollständig auf Levodopa an und haben keine nachteiligen motorischen Nebenwirkungen (wie motorische Schwankungen und Dyskinesien) gezeigt . Darüber hinaus ist das Fortschreiten der Krankheit bei der Behandlung nicht offensichtlich . Der von Willemsen et al. dazu gehören auch Säuglinge mit symmetrischer Bradykinesie und Rigidität und weniger Dystonie . Wenn der Beginn vor dem 1. Lebensjahr liegt, kann es zu einer leichten statischen geistigen Behinderung kommen, während diejenigen mit älterem Beginn eine normale Wahrnehmung haben .Die schwereren Formen – infantiler Parkinsonismus mit motorischer Verzögerung, progressive infantile Enzephalopathie und Typ–B-Komplex-Enzephalopathie – haben ein breiteres Spektrum an Bewegungsstörungen sowie kognitive Beteiligung. Sie reagieren auch nicht so robust auf Levodopa wie die milden Formen und sind überempfindlich darauf, entwickeln motorische Schwankungen und Dyskinesien bei niedrigen Dosen .
Beim infantilen Parkinsonismus mit motorischer Verzögerung sind die Schwangerschaft und der frühe postnatale Verlauf normalerweise normal, wobei der klinische Beginn zwischen drei und 12 Monaten liegt . Diese Patienten weisen eine trunkale Hypotonie und einen Parkinsonismus auf; Dystonie ist normalerweise vorhanden, jedoch in geringerem Maße . Sie können auch obere motorische Zeichen mit Spastik und Hyperreflexie zeigen . Okulogyrische Krisen können auftreten und geistige Behinderung ist häufig . Ptosis und milde autonome Symptome können vorhanden sein, und die Symptome haben typischerweise keine täglichen Schwankungen . Levodopa kann einen bemerkenswerten Nutzen bringen, wenn auch keine vollständige Auflösung der Symptome, und es kann Monate bis Jahre dauern, bis die maximale Reaktion erreicht ist . Im Gegensatz zu den DRD- oder Typ-A-Patienten können diese Patienten zu Beginn der Behandlung eine schwere Dyskinesie entwickeln, die die Dosiserhöhung begrenzt .
Eine progressive infantile Enzephalopathie ist klinisch vor dem 6. Lebensmonat evident . Die Mehrheit der Patienten hat fetale Beschwerden, Fütterungsschwierigkeiten, Hypotonie und vermindertes Wachstum . Mit der Zeit werden motorische Verzögerungen, Trunkenhypotonie und Extremitätenhypertonie, Bradykinesie, Hyperreflexie, Ptosis und geistige Behinderung offensichtlich . Während Baseline-Dystonie normalerweise kein signifikantes Merkmal ist, können dystonische Krisen alle 4-5 Tage auftreten . Übermäßige ruckartige Bewegungen wie Tremor und Myoklonus sowie okulogyrische Krisen wurden beschrieben . Sie können „Lethargie-Reizbarkeitskrisen“ mit paroxysmaler Lethargie und autonomen Symptomen im Wechsel mit Reizbarkeit aufweisen . Autonome Störungen können sich mit Diaphorese, Sabbern und Instabilität der Körpertemperatur (insbesondere Pyrexie) manifestieren . Mehr als andere Formen des TH-Mangels sind diese Patienten gegenüber Levodopa überempfindlich und ihre Anwendung ist durch schwere Dyskinesien begrenzt . Tägliche Schwankungen sind nicht typisch .
In der Literatur sind bisher drei atypische Formen des TH-Mangels beschrieben. Im Jahr 2005 Diepold et al. beschrieben eine Frau, die Parkinsonismus, trunkale Hypotonie, dystonische Handhaltung und psychomotorische Entwicklungsverzögerung im Alter von 14 Monaten nach einer Viruserkrankung entwickelte . Sie reagierte auf Levodopa, jedoch mit Resthypotonie und Entwicklungsverzögerung. In 2007 Giovanniello et al. berichtete einen Fall mit einem zweiphasigen klinischen Verlauf . Der männliche Patient entwickelte im Alter von 2 Jahren erstmals Zehenlaufen, Stürze und Sprachverzögerungen mit vorheriger normaler Entwicklung. Dann im Alter von 11 Jahren verschlechterte er sich mit dem Auftreten von unwillkürlichen choreischen und myoklonischen Bewegungen, okulogyrischen Krisen, Dysarthrie und Dysphonie, langsamer Sprache, einem maskierten Gesicht, Augenbewegungsstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen. Er sprach auf Levodopa an, aber die Dosis war durch Nebenwirkungen begrenzt. Eine dritte atypische Präsentation wurde 2012 von Stamelou et al. beschreibung von drei Geschwistern mit einem Myoklonus-Dystonie-Syndrom . Sie zeigten eine Hypotonie im Alter von etwa 6 Monaten und entwickelten einen schweren Myoklonus, Dystonie und okulogyrische Krisen. Sie sprachen teilweise auf Levodopa an und waren genetisch insofern einzigartig, als sie eine Heterozygotie mit einer zuvor bekannten Mutation in der Promotorregion und einer weiteren neuartigen nichtsynonymen Mutation im anderen Allel des TH-Gens aufwiesen.
Das klinische Erscheinungsbild unseres Patienten passt am ehesten zu DRD oder dem Typ-A-Phänotyp, weist jedoch einige einzigartige Merkmale auf. Obwohl die Geschichte begrenzt ist, beschreibt er Episoden, in denen er sich krank fühlt und Schwierigkeiten beim Gehen und Sprechen hat, die Tage bis Wochen andauern, sowie andere Perioden grippeähnlicher Erkrankungen. Er hatte die Diagnose Malaria und es ist unklar, ob die Symptome auf diesen oder seinen TH-Mangel zurückzuführen sind; Wenn letzteres der Fall ist, können diese Episoden den zuvor in der Literatur beschriebenen Lethargie-Reizbarkeitskrisen oder dystonischen Krisen ähneln. Als er im Alter von 21 Jahren mit Levodopa behandelt wurde, zeigte er eine tiefgreifende Reaktion, die es ihm ermöglichte, normal zu funktionieren. Er hatte jedoch nie eine vollständige Reaktion und blieb symptomatisch mit segmentaler Dystonie in Hals und Rumpf ohne tägliche Variation. Diese Dystonie ist aufgabenabhängig, am häufigsten beim Gehen; Es verbessert sich mit einem sensorischen Trick und in geringerem Maße mit dem Rückwärtsgehen.
Aufarbeitung und Diagnose:
Die Differentialdiagnose für DRD umfasst GTPCH1-Mangel und Sepiapterin-Reduktase (SR) -Mangel, zusätzlich zu TH-Mangel. GTPCH1-Mangel oder Segawa-Syndrom ist eine häufigere und bekanntere Ursache für DRD. Es ist auf eine autosomal dominante Mutation im GCH1-Gen zurückzuführen, die zu einem Mangel an GTPCH1 führt . SR-Mangel, auf der anderen Seite, ist selten und autosomal-rezessiv. Es ist auf eine Mutation im SPR-Gen auf Chromosom 2 zurückzuführen, die zu einem Mangel an SR führt . Der SR-Mangel tritt typischerweise im Säuglingsalter auf und kann phänotypisch den schweren Formen des TH-Mangels ähnlich sein .Die Analyse der Liquor Cerebrospinalis (CSF) kann helfen, diese Monoamin-Neurotransmitter-Syndrome zu unterscheiden. TH katalysiert die Umwandlung von Tyrosin zu Levodopa, das dann durch aromatische Aminosäure-Decarboxylase (AADC) in Dopamin umgewandelt wird. Dopamin wird in Homovanillinsäure (HVA) zerlegt und in Noradrenalin und Adrenalin umgewandelt. Diese beiden Katecholamine werden in 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylethylinglykol (MHPG) zerlegt. Bei verminderter TH-Aktivität gibt es weniger Levodopa, was zu weniger Dopamin, Noradrenalin und Epinephrin führt, und letztendlich zu verringerten HVA- und MHPG-Spiegeln, die im Liquor nachgewiesen werden können. Der Weg von Tryptophan zu Serotonin zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) ist jedoch bei TH-Mangel nicht betroffen. Daher sind 5-HIAA-Spiegel im Liquor normal. Liquorspiegel, die bei normalem 5-HIAA eine verminderte HVA und MHPH und damit ein niedriges HVA / 5-HIAA-Verhältnis aufweisen, deuten stark auf einen TH-Mangel hin. Diese Werte korrelieren auch mit der klinischen Schwere der Erkrankung . Wir haben den Liquor unseres Patienten nicht getestet, da er stattdessen zur endgültigen genetischen Untersuchung geschickt wurde.
GTPCH1 und SR sind an der Synthese von BH4 beteiligt, das für die Aktivität von TH und Phenylalaninhydroxylase bei der Dopaminsynthese und Tryptophanhydroxylase bei der Serotoninsynthese essentiell ist . So können niedrige Niveaus von HVA und 5-HIAA sowie BH4 gesehen werden . Der GTPCH1-Mangel unterscheidet sich vom SR-Mangel durch die Liquorspiegel von Biopterin und Neopterin: Sie sind beim GTPCH1-Mangel niedrig, beim SR-Mangel jedoch hoch bzw. normal .
Neuroimaging bei TH-defizienten Patienten ist im Allgemeinen normal . Diejenigen mit infantiler Enzephalopathie können unspezifische diffuse Atrophie oder periventrikuläre Veränderungen der weißen Substanz im Gehirn-MRT haben .
Die endgültige Diagnose kann durch Gentests gestellt werden, die autosomal-rezessive Mutationen im TH-Gen auf Chromosom 11 aufdecken . Diese können entweder homozygot oder zusammengesetzt heterozygot sein, was zu einer verminderten TH-Funktion führt . Ein kompletter Funktionsblock würde zum perinatalen Tod führen . Es gibt mehr als 50 bekannte pathogene Mutationen .