Epivir

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Lamivudin ist ein antiretroviraler Wirkstoff .

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden bei asymptomatischen, HIV-1-infizierten Erwachsenen nach Verabreichung von einzelnen intravenösen (IV) Dosen im Bereich von 0,25 bis 8 mg/kg sowie einzelnen und mehrfachen (zweimal täglichen) oralen Dosen im Bereich von 0,25 bis 10 mg/kg untersucht.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden auch als orale Einzel- und Mehrfachdosen von 5 mg bis 600 mg pro Tag bei HBV-infizierten Personen untersucht.

Die pharmakokinetischen Steady-State-Eigenschaften der EPIVIR300-mg-Tablette einmal täglich über 7 Tage im Vergleich zur EPIVIR 150-mg-Tablette zweimal täglich über 7 Tage wurden in einer Crossover-Studie an 60 gesunden Probanden untersucht. EPIVIR 300 mg einmal täglich führte zu Lamivudin-Expositionen, die in Bezug auf die Plasma-AUC24, ss mit EPIVIR 150 mg zweimal täglich vergleichbar waren; Cmax,ss war jedoch um 66% höher und der Talwert um 53% niedriger als bei der zweimal täglichen Gabe von 150 mg. Die intrazellulären Lamivudintriphosphat-Expositionen in mononukleären Zellen des peripheren Blutes waren auch in Bezug auf AUC24, ss undCmax24, ss ähnlich; Die Talwerte waren jedoch im Vergleich zur zweimal täglichen 150-mg-Therapie niedriger. Die Variabilität zwischen den Probanden war bei den intrazellulären Lamivudintriphosphatkonzentrationen größer als bei den Lamivudin-Plasma-Trogkonzentrationen.

Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde bei 12 erwachsenen HIV-1-Infizierten untersucht, die zweimal täglich 150 mg Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. Das geometrische Mittel (95%-KI) für Patienten (0-12) betrug 5,53 (4,58; 6,67) mcg.h pro ml und für Cmax betrug 1,40 (1,17, 1,69) mcg pro ml.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 erwachsenen Probanden 86% ±16% (Mittelwert ± SD) für die 150-mg-Tablette und 87% ± 13% für die Lösung zum Einnehmen.Nach oraler Verabreichung von 2 mg pro kg zweimal täglich an 9 Erwachsene mit HIV-1 betrug die maximale Lamivudin-Serumkonzentration (Cmax) 1,5 ± 0,5 mcg pro ml (Mittelwert ± SD). Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax nahm zuproportional zur oralen Dosis im Bereich von 0,25 bis 10 mg pro kg.

Das Akkumulationsverhältnis von Lamivudin bei HIV-1-positiveasymptomatischen Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion betrug 1,50 nach 15 Tagen oraler Verabreichung von 2 mg pro kg zweimal täglich.

Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

EPIVIR Tabletten und Lösung zum Einnehmen können mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Eine 25-mg-Darreichungsform von Lamivudin wurde 12 asymptomatischen, HIV-1-infizierten Probanden bei 2 Gelegenheiten oral verabreicht, einmal im nüchternen Zustand und einmal mit Nahrung (1.099 kcal; 75 g Fett, 34 g Protein, 72 g Kohlenhydrate). Die Resorption von Lamivudin war im gefütterten Zustand langsamer (Tmax: 3,2 ± 1,3 Stunden) als im nüchternen Zustand (Tmax: 0,9 ± 0,3 Stunden); Die Cmax im gefütterten Zustand war 40% ± 23% (Mittelwert ± SD) niedriger als im nüchternen Zustand. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der systemischen Exposition(AUC∞) im gefütterten und nüchternen Zustand.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung von Lamivudin an 20 Probanden betrug 1,3 ± 0,4 L pro kg, was darauf hindeutet, dass sich Lamivudin in extravaskuläre Räume verteilt. Das Verteilungsvolumen war dosisunabhängig und korrelierte nicht mit dem Körpergewicht.

Die Bindung von Lamivudin an humane Plasmaproteine ist geringerals 36%. In-vitro-Studien zeigten, dass über den Konzentrationsbereich von 0.1 bis 100 mcg pro ml lag die mit Erythrozyten assoziierte Lamivudinmenge im Bereich von 53% bis 57% und war konzentrationsunabhängig.

Metabolismus

Der Metabolismus von Lamivudin ist ein elimination.In beim Menschen ist der einzige bekannte Metabolit von Lamivudin der Trans-Sulfoxid-Metabolit (etwa 5% einer oralen Dosis nach 12 Stunden). Serumkonzentrationen dieses Metaboliten wurden nicht bestimmt. Lamivudin ist nichtsignifikant metabolisiert durch Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination

Der Großteil von Lamivudin wird unverändert inUrin durch aktive organische kationische Sekretion eliminiert. Bei 9 gesunden Probanden, die eine einzelne orale Lamivudin-Dosis von 300 mg erhielten, betrug die renale Clearance 199,7 ± 56,9 ml Permin (Mittelwert ± SD). Bei 20 HIV-1-infizierten Patienten, die eine IV-Einzeldosis erhielten, betrug die Renalclearance 280,4 ± 75,2 ml pro Minute (Mittelwert ± SD), was 71% ± 16% (Mittelwert± SD) der Gesamtclearance von Lamivudin entspricht.

In den meisten Einzeldosis-Studien mit HIV-1-infizierten Probanden, HBV-infizierten Probanden oder gesunden Probanden mit Serumprobenahme für 24 Stunden Nach der Dosierung lag die beobachtete mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) zwischen 5 und 7 Stunden. Bei HIV-1-infizierten Patienten betrug die Gesamtclearance 398,5 ± 69,1 ml pro Minute (Mittelwert ± SD). Orale Clearance und Eliminationshalbwertszeit waren unabhängig von Dosis und Körpergewicht über einen oralen Dosierungsbereich von 0,25 bis 10 mg/kg.

Spezifische Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden in einer kleinen Gruppe von HIV-1-infizierten Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion bestimmt(Tabelle 7).

Tabelle 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .Basierend auf einer Studie an ansonsten gesunden Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte die Hämodialyse die Lamivudin-Clearance von amean von 64 auf 88 ml pro minute; Die Dauer der Hämodialyse (4 Stunden) reichte jedoch nicht aus, um die mittlere Lamivudin-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis signifikant zu verändern. Kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse undautomatisierte Peritonealdialyse haben vernachlässigbare Auswirkungen auf die Lamivudin-Clearance.Daher wird empfohlen, nach Korrektur der Kreatinin-Clearance-Dosis nach routinemäßiger Hämodialyse oder Peritonealdialyse keine zusätzliche Dosisanpassung vorzunehmen.

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Lamivudinepharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden bei Erwachsenen mit eingeschränkter Leberfunktion bestimmt. Pharmakokinetische Parameter wurden nicht durch verminderte Leberfunktion verändert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin bei Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung ist nicht erwiesen.

Schwangere

Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde bei 36 schwangeren Frauen in 2 klinischen Studien in Südafrika untersucht. Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei schwangeren Frauen war ähnlich wie bei nicht schwangeren Erwachsenen und bei Frauen nach der Geburt. Lamivudinkonzentrationen waren generallysimilar in den mütterlichen, Neugeborenen und Nabelschnurserumproben.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde nach einmaliger oder wiederholter Gabe von EPIVIR bei 210 pädiatrischen Patienten untersucht.Pädiatrische Patienten, die Lamivudin-Lösung zum Einnehmen (in einer Dosierung von etwa 8 mg pro kg und Tag) erhielten, erreichten im Vergleich zu HIV-1-infizierten Erwachsenen etwa 25% niedrigere Plasmakonzentrationen von Lamivudin. Pädiatrische Patienten, die Lamivudin-Tabletten zum Einnehmen erhielten, erreichten Plasmakonzentrationen, die mit denen bei Erwachsenen vergleichbar oder geringfügig höher waren. Die absolute Bioverfügbarkeit vonsowohl EPIVIR Tabletten als auch Lösung zum Einnehmen sind bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. Die relative Bioverfügbarkeit von EPIVIR Lösung zum Einnehmen ist bei pädiatrischen Patienten etwa 40% niedriger als bei Tabletten, die Lamivudin enthalten, obwohl bei Erwachsenen kein Unterschied besteht. Niedrigere Lamivudin-Expositionen bei pädiatrischen Patienten, die EPIVIR Oralsolution erhalten, sind wahrscheinlich auf die Wechselwirkung zwischen Lamivudin und begleitenden sorbitolhaltigen Lösungen (wie ZIAGEN) zurückzuführen. Die Modellierung pharmakokinetischer Daten legt nahe, dass die Dosierung von EPIVIR Lösung zum Einnehmen auf 5 mg pro kg zweimal täglich oral eingenommen oder 10 mg pro kg einmal täglich oral eingenommen (bis zu maximal 300 mg täglich) erhöht werden muss, um ausreichende Konzentrationen von Epivudin zu erreichen . Es liegen keine klinischen Daten über HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten vor, die gleichzeitig sorbit enthaltende Arzneimittel in dieser Dosis erhalten.

Die Pharmakokinetik von Lamivudin, das einmal täglich bei mit HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren verabreicht wurde, wurde in 3 Studien (PENTA-15, PENTA 13 und ARROW PK) bewertet. All3-Studien waren 2-Perioden-, Crossover- und offene pharmakokinetische Studien mit zweimaliger versus einmal täglicher Dosierung von Abacavir und Lamivudin. Diese 3 Studien zeigten, dass die einmal tägliche Dosierung eine ähnliche AUC0-24 wie die zweimal tägliche Dosis von Lamivudin bei derselben täglichen Gesamtdosis liefert, wenn die Dosisbereiche innerhalb derselben Formulierung (d. h. entweder der Lösung zum Einnehmen oder der Tablettenformulierung) verglichen werden. Die mittlere Cmax war bei einmal täglicher Lamivudin-Gabe um etwa 80% bis 90% höher als bei zweimal täglicher Lamivudin-Gabe.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert) nach wiederholter Dosierung von Lamivudin in 3 pädiatrischen Studien

Altersgruppe			Studie (Anzahl der Probanden)
PFEIL PK (n = 35)		PENTA-13 (n = 19)		PENTA-15 (n = 17)a
3-12 Jahre		2-12 Jahre		3-36 Monate
Formulierung	Tablette		Lösungb und Tablettc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11,4, 14,9)	12,0 (10,7, 13,4)	9,80 (8,64, 11,1)	8,88 (7,67, 10,3)	8,66 (7,46, 10,1)	9,48 (7,89, 11,4)
a n = 16 für PENTA-15 Cmax. b-Lösung wasdosed bei 8 mg pro kg pro Tag. c Fünf Probanden in PENTA-13 erhielten Lamivudin-Tabletten.

Die Verteilung von Lamivudin in die Liquor cerebrospinalis (CSF)wurde bei 38 pädiatrischen Probanden nach mehrfacher oraler Gabe Mitlamivudin. CSF-Proben wurden zwischen 2 und 4 Stunden Postdosis gesammelt. Bei einer Dosis von 8 mg pro kg und Tag lagen die CSF-Lamivudin-Konzentrationen bei 8 Probanden im Bereich von 5,6% bis 30,9% (Mittelwert ± SD von 14,2% ± 7,9%) der Konzentration in einer gleichzeitigen Serumprobe, wobei die CSF-Lamivudin-Konzentrationen im Bereich von 0,04 bis 0,3 mcg pro ml lagen.

Begrenzte, unkontrollierte Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten liegen für die Verabreichung von Lamivudin (und Zidovudin) an 36 Säuglinge im Alter von bis zu 1 Woche in 2 Studien in Südafrika vor. In diesen Studien war die Lamivudin-Clearance bei 1 Woche alten Neugeborenen im Vergleich zu pädiatrischen Probanden(im Alter von über 3 Monaten), die zuvor untersucht wurden, erheblich reduziert. Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um den zeitlichen Verlauf der Veränderungen der Clearance zwischen der unmittelbaren Neugeborenenperiode und den über 3 Monate alten Altersgruppen zu bestimmen .

Geriatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Lamivudin nach Verabreichung von EPIVIR an Patienten über 65 Jahre wurde nicht untersucht .

Männliche und weibliche Patienten

Es gibt keine signifikanten oder klinisch relevanten Geschlechtsunterschiede in der Pharmakokinetik von Lamivudin.

Rassische Gruppen

Es gibt keine signifikanten oder klinisch relevanten rassischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lamivudin.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Wirkung von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Basierend auf In-vitro-Studienergebnissen wird erwartet, dass Lamivudin bei therapeutischen Arzneimittelexpositionen die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, nicht beeinflusst: organisches Aniontransporterpolypeptid 1B1/3 (OATP1B1/3), Brustkrebsresistenzprotein(BCRP), P-Glykoprotein (P-gp) ), Multidrug- und Toxinextrusionsprotein 1 (MATE)1, MATE2-K, organischer Kationentransporter 1 (OCT)1, OCT2 oder OCT3.

Wirkung anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin

Lamivudin ist ein Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2 invitro. Es wurde gezeigt, dass Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltransporter) die Lamivudin-Plasmakonzentrationen erhöht. Diese Wechselwirkung wird nicht als klinisch signifikant angesehen, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.

Lamivudin ist ein Substrat von P-gp und BCRP; In Anbetracht seiner absoluten Bioverfügbarkeit (87%) ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Diesetransporter spielen eine signifikante Rolle bei der Absorption von Lamivudin.Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren dieser Effluxtransporter sind, die Disposition und Elimination von Lamivudin beeinflusst.

Interferon Alfa

In einer Studie mit 19 gesunden männlichen Probanden gab es keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Interferon alfa .

Ribavirin

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Lamivudin, Stavudin und Zidovudin reduziert. Es wurden jedoch keine pharmakokinetischen (z. B. Plasmakonzentrationen oder intrazelluläre triphosphorylierte aktive Metabolitenkonzentrationen) oder pharmakodynamischen (z., Verlust der virologischen HIV-1 / HCV-Suppression) wurde beobachtet, wenn Ribavirin und Lamivudin (n = 18), Stavudin (n = 10) oder Zidovudin (n = 6) gleichzeitig als Teil des Amulti-Drug-Regimes an HIV-1 / HCV-koinfizierte Personen verabreicht wurden .

Sorbitol (sonstiger Bestandteil)

Lamivudin und Sorbitollösungen wurden 16 gesunden erwachsenen Probanden in einer offenen, randomisierten Sequenz-, 4-Perioden-Crossover-Studie gleichzeitig verabreicht. Jedes Subjekt erhielt eine Einzeldosis von 300 mg Lamivudin Oralsolution allein oder zusammen mit einer Einzeldosis von 3,2 g, 10,2 g oder 13,4 g Sorbitol in Lösung. Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Sorbit führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der AUC um 20%, 39% und 44%(0-24),14%, 32%, und 36% in der AUC(∞), und 28%, 52%, und 55% in der Cmax; von Lamivudin, beziehungsweise.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Lamivudin und TMP/SMX wurden 14 HIV-1-positiven Probanden in einem einzelzentrischen, offenen, randomisierten Crossovertrial gleichzeitig verabreicht. Jedes Subjekt erhielt eine Einzeldosis von 300 mg Lamivudin und TMP 160 mg / SMX 800 mg einmal täglich über 5 Tage bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamivudin 300 mg mit der fünften Dosis in einem Crossover-Design.Die gleichzeitige Anwendung von TMP/SMX mit Lamivudin führte zu einem Anstieg der Lamivudin-AUC∞ um 43% ±23% (Mittelwert ± SD), einer Abnahme der Lamivudin-AUC-Clearance um 29% ± 13% und einer Abnahme der Lamivudin-renalen Clearance um 30% ± 36%. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von TMP und SMX wurden durch die gleichzeitige Anwendung mit Lamivudin nicht verändert. Es liegen keine Informationen zur Wirkung höherer Dosen von TMP / SMX auf die Lamivudinepharmakokinetik vor, wie sie bei der Behandlung von PCP angewendet werden.

Zidovudin

Bei 12 asymptomatischen HIV-1-infizierten Erwachsenen, die eine Einzeldosis Zidovudin (200 mg) in Kombination mit mehreren Lamivudin-Dosen (300 mg alle 12 Stunden) erhielten, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Lamivudin oder Zidovudin beobachtet.

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon.Intrazellulär wird Lamivudin zu seinem aktiven 5′-Triphosphatemetaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Die Hauptwirkungsweise VON3TC-TP ist die Hemmung der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) über DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien einschließlich Monozyten und frischen humanen peripheren Blutlymphozyten (PBMCs) unter Verwendung von Standardsuszeptibilitätstests untersucht. Die EC50-Werte lagen im Bereich von 0,003 bis 15 Mikrometern (1 Mikrometer = 0,23 Mikrogramm pro ml).Die medianen EC50-Werte von Lamivudin betrugen 60 nM (Bereich: 20 bis 70 nM), 35 nM (Bereich: 30 bis 40 nM), 30 nM (Bereich: 20 bis 90 nM), 20 nM (Bereich: 3 bis 40 nM), 30 nm (Bereich: 1 bis 60 nM), 30 nM (Bereich: 20 bis 70 nM), 30 nM (Bereich: 3 bis 70 nM) und 30 nM (Bereich: 20 bis 90 nM) gegen HIV-1 clades A-G und Gruppe O Viren (n = 3 außer n = 2 für clade B) jeweils. Die EC50-Werte gegen HIV-2isolate (n = 4) lagen zwischen 0,003 und 0,120 Mikrometern in PBMCs. Lamivudin war notantagonistic zu allen getesteten Anti-HIV-Agenten. Ribavirin (50 microM) verwendet in derBehandlung der chronischen HCV-Infektion verringerte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin um das 3,5-fache in MT-4-Zellen.

Resistenz

Lamivudin-resistente Varianten von HIV-1 wurden selektiertin Zellkultur. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz auf eine spezifische Aminosäuresubstitution in der HIV-1-Reverse-Transkriptase bei codon184 zurückzuführen ist, die das Methionin entweder in Valin oder Isoleucin (M184V / I) umwandelt.

HIV-1-Stämme, die sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Zidovudin resistent sind, wurden von Probanden isoliert. Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate Tolamivudin und Zidovudin wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Insubjekte, die Lamivudin-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Lamivudin plus Zidovudin erhielten, HIV-1-Isolate von den meisten Probanden wurdenphänotypisch und genotypisch resistent gegen Lamivudin innerhalb von 12 Wochen.

Genotypische und phänotypische Analyse von HIV-1-Isolaten während der Therapie von Probanden mit virologischem Versagen

Studie EPV20001

Dreiundfünfzig von 554 (10%) Probanden, die in epv20001 aufgenommen wurden, wurden bis Woche 48 als virologisches Versagen identifiziert (Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel größer oder gleich 400 Kopien pro ml). Achtundzwanzig Probanden wurden randomisiert in die einmal tägliche Lamivudin-Behandlungsgruppe und 25 in die zweimal tägliche Lamivudin-Behandlungsgruppe aufgenommen. Die medianen Ausgangswerte der HIV-1-RNA-Plasmaspiegel der Probanden in der einmal täglichen Lamivudin-Gruppe und der zweimal täglichen Lamivudin-Gruppe waren 4.9 log10 Kopien pro ml bzw. 4,6 log10 Kopien pro ml.

Genotypische Analyse von On-Therapie-Isolaten von 22subjekten, die als virologische Fehler in der einmal täglichen Lamivudin-Gruppe identifiziert wurden, zeigte, dass Isolate von 8 von 22 Probanden eine behandlungsbedingte Lamivudin-Resistenz-assoziierte Substitution (M184V oder M184I) enthielten, Isolate von 0von 22 Probanden enthielten behandlungsbedingte Aminosäuresubstitutionen, die mit Zidovudin-Resistenz assoziiert waren (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F oder K219Q/E), Andisolate von 10 von 22 Probanden, die behandlungsbedingte Aminosäuresubstitutionen enthielten, die mit einer Efavirenzresistenz assoziiert waren (L100I, K101E, K103N, V108I oder Y181C).

Die genotypische Analyse von Isolaten während der Therapie von Probanden(n = 22) in der zweimal täglichen Lamivudin-Behandlungsgruppe zeigte, dass Isolate von 5 von 22 Probanden behandlungsbedingte Lamivudin-Resistenzsubstitutionen enthielten, Isolate von 1 von 22 Probanden behandlungsbedingte Zidovudin-Resistenzsubstitutionen enthielten und Isolate von 7 von 22 Probanden behandlungsbedingte Efavirenz-Resistenzsubstitutionen enthielten.

Die phänotypische Analyse von HIV-1-Isolaten, die zu Studienbeginn auf die Therapie abgestimmt waren, von Probanden (n = 13), die einmal täglich Lamivudin erhielten, zeigte, Dasssolate von 7 von 13 Probanden zeigten eine 85- bis 299-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin, Isolate von 12 von 13 Probanden waren empfindlichzu Zidovudin und Isolate von 8 von 13 Probanden zeigten eine 25- bis 295-fache Abnahme der efavirenz.

Die phänotypische Analyse von HIV-1-Isolaten, die zu Studienbeginn auf die Therapie abgestimmt waren, von Probanden (n = 13), die zweimal täglich Lamivudin erhielten, zeigte, Dasssolate von 4 von 13 Probanden zeigten eine 29- bis 159-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin, Isolate von allen 13 Probanden waren anfällig für Zidovudin und Isolate von 3 von 13 Probanden zeigten eine 21- bis 342-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz.

Studie EPV40001

Fünfzig Probanden erhielten Lamivudin 300 mg einmal täglich plus Zidovudin 300 mg zweimal täglich plus Abacavir 300 mg zweimal täglich und 50 Probanden erhielten Lamivudin 150 mg plus Zidovudin 300 mg plus Abacavir 300 mg zweimal täglich. Die medianen Plasma-HIV-1-RNA-Ausgangswerte für Probanden in den 2-Gruppen betrugen 4,79 log10 Kopien pro ml bzw. 4,83 log10 Kopien pro ml. Vierzehn von 50 Probanden in der einmal täglichen Lamivudin-Behandlungsgruppe und 9 von 50 Probanden in der zweimal täglichen Lamivudin-Gruppe wurden als virologische Fehler identifiziert.

Die genotypische Analyse von HIV-1-Isolaten während der Therapie von Subjekten (n = 9) in der einmal täglichen Lamivudin-Behandlungsgruppe zeigte, dass Isolate von 6 Probanden eine Abacavir- und / oder Lamivudin-Resistenz-assoziierte Substitution hatten M184V allein. On-Therapie-Isolate von Patienten (n = 6), die Lamivudin zweimal täglich erhielten, zeigten, dass Isolate von 2 Patienten M184V allein aufwiesen und Isolate von 2 Patienten die M184V-Substitution in Kombination mit Zidovudin-Resistenz-assoziierten Aminosäuresubstitutionen aufwiesen.

Die phänotypische Analyse von Isolaten während der Therapie von Probanden(n = 6), die einmal täglich Lamivudin erhielten, zeigte, dass HIV-1-Isolate von 4 Probanden eine 32- bis 53-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufwiesen.HIV-1-Isolate von diesen 6 Probanden waren anfällig für Zidovudin.

Die phänotypische Analyse von Isolaten während der Therapie von Probanden(n = 4), die zweimal täglich Lamivudin erhielten, zeigte, dass HIV-1-Isolate von 1 Subjekt eine 45-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine 4,5-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin aufwiesen.

Pädiatrie

Pädiatrische Patienten, die Lamivudin zum Einnehmen zusammen mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen (Abacavir, Nevirapin / Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, entwickelten häufiger eine Virusresistenz als Patienten, die Tabletten erhielten. Bei der Randomisierung auf einmal tägliche oder zweimal tägliche Dosierung von EPIVIR plus Abacavir wiesen 13% der Probanden, die mit Tabletten begonnen hatten, und 32% der Probanden, die mit der Lösung begonnen hatten, Resistenzsubstitutionen auf. Das in der Pädiatrie beobachtete Resistenzprofil ähnelt dasbeobachtet bei Erwachsenen in Bezug auf die nachgewiesenen genotypischen Substitutionen undrelative Frequenz, mit den am häufigsten nachgewiesenen Substitutionen bei M184 (V orI) .

Kreuzresistenz

Kreuzresistenz wurde bei nukleosidereversen Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) beobachtet. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren in Zellkultur gegen Didanosin (ddI) kreuzresistent. Kreuzresistenzen sind auch bei Abacavir und Emtricitabin zu erwarten, da diese M184V-Substitutionen auswählen.

Klinische Studien

Die Anwendung von EPIVIR basiert auf den Ergebnissen klinischer Studien bei HIV-1-infizierten Patienten in Kombinationsschemata mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen. Informationen aus Studien mit klinischen Endpunkten oder einer Kombination von CD4+ -Zellzahlen und HIV-1-RNA-Messungen sind nachstehend als Dokumentation des Beitrags von Lamivudin zu einem Kombinationsschema inkontrollierten Studien enthalten.

Erwachsene Patienten

Klinische Endpunktstudie

NUCB3007 (CAESAR) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der die fortgesetzte aktuelle Therapie (Zidovudin allein oder Zidovudin mit Didanosin oder Zalcitabin) mit der Zugabe von EPIVIR oder EPIVIR plus einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI), randomisiert 1:2:1, verglichen wurde. Insgesamt wurden 1.816 HIV-1-infizierte Erwachsene mit 25 bis 250 CD4+ -Zellen pro mm3 (Median= 122 Zellen pro mm3) zu Studienbeginn aufgenommen: das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre, 87% waren männlich, 84% waren nukleosiderfahren und 16% waren therapienaiviert. Themedian Dauer vor Gericht war 12 Monate. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a Ein nicht-nukleosidischer Reversetranskriptase-Inhibitor, der in den USA nicht zugelassen ist.

Surrogat-Endpunktstudien

Dual-Nukleosid-Analogstudien

Die wichtigsten klinischen Studien in der Anfangsentwicklung von Lamivudin verglichen Lamivudin/Zidovudin-Kombinationen mit Zidovudinmonotherapie oder mit Zidovudin plus Zalcitabin. Diese Studien zeigten dieantivirale Wirkung von Lamivudin in einer 2-Arzneimittel-Kombination. Neuere Verwendungen von Lamivudin bei der Behandlung von HIV-1-Infektionen integrieren es in Multiple-Drugregimens, die mindestens 3 antiretrovirale Medikamente zur verstärkten Virussuppression enthalten.

Vergleich des Dosierungsschemas Surrogat-Endpunktstudien bei Therapy-NaiveAdults

EPV20001 war ein multizentrischer, doppelblinder, kontrollierter Versuch, bei dem die Probanden 1:1 randomisiert EPIVIR 300 mg einmal täglich oder EPIVIR 150 mg zweimal täglich in Kombination mit Zidovudin 300 mg zweimal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich erhielten. Insgesamt 554 antiretrovirale Behandlung-naiveHIV-1-infizierte Erwachsene eingeschrieben: männlich (79%), weiß (50%), medianes Alter von 35 Jahren, CD4+ -Zellzahlen zu Studienbeginn von 69 bis 1.089 Zellen pro mm3 (Median = 362 Zellen pro mm3) und mediane Plasma-HIV-1-RNA zu Studienbeginn von 4,66 log10 Kopien permL. Die Behandlungsergebnisse über 48 Wochen sind in Abbildung 1 und Tabelle 10 zusammengefasst.Abbildung 1: Virologisches Ansprechen bis Woche 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

ein Roche AMPLICOR HIV-1-MONITOR.
b Responder bei jedem Besuch sind Probanden, die HIV-1-RNA weniger als 400 Kopien pro ml ohne Absetzen durch diesen Besuch erreicht und erhalten hatten.

Tabelle 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Abgesetzt aufgrund unerwünschter Ereignisse	6%	12%
Abgesetzt aus anderen Grundenc	18%	14%
eine erreichte bestätigte Plasma-HIV-1-RNA von weniger als 400 Kopien pro ml 48 wochen. b Erreichte eine Suppression, erholte sich jedoch bis Woche 48, wurde aufgrund eines virologischen Versagens, einer unzureichenden viralen Reaktion nach Angaben des Prüfarztes abgebrochen oder bis Woche 48 nie unterdrückt. c Umfasst Zustimmung zurückgezogen, verloren Follow-up, Protokollverletzung, Daten außerhalb der Studie definierten Zeitplan, und randomisiert, aber nie initiatedtreatment.

Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA von weniger als 50 Kopien pro ml (mittels Roche Ultrasensitive Assay) betrug bis Woche 48 61% bei Patienten, die einmal täglich 300 mg EPIVIR erhielten, und 63% bei Patienten, die zweimal täglich 150 mg EPIVIR erhielten. Der mediane Anstieg der CD4+ -Zellzahlen betrug in Woche 48 144 Zellen pro mm3 bei Patienten, die einmal täglich 300 mg EPIVIR erhielten, und 146 Zellen pro mm3 bei Patienten, die zweimal täglich 150 mg EPIVIR erhielten.

Eine kleine, randomisierte, offene Pilotstudie, EPV40001,wurde in Thailand durchgeführt. Insgesamt 159 behandlungsnaive erwachsene Probanden (männlich 32%, asiatisch 100%, medianes Alter 30 Jahre, mediane CD4 + -Zellzahl zu Studienbeginn 380 Zellen pro mm3, mediane Plasma-HIV-1-RNA 4,8 log10 Kopien pro ml) wurden aufgenommen. Zwei der Behandlungsarme in dieser Studie lieferten einen Vergleich zwischen Lamivudin 300 mg einmal täglich (n = 54) und Lamivudin 150 mg zweimal täglich (n = 52), jeweils in Kombination mit Zidovudin 300 mg zweimal täglich und Abacavir 300 mg zweimal täglich daily.In intent-to-Treat-Analysen von 48-Wochen-Daten, die Anteile der Probanden withHIV-1 RNA unter 400 Kopien pro ml waren 61% (33 von 54) in der Gruppe randomizedto einmal täglich Lamivudin und 75% (39 von 52) in der Gruppe randomized to receiveall 3 Medikamente zweimal täglich; die Anteile mit HIV-1-RNA unter 50 Kopien pro ml betrugen 54% (29 von 54) in der einmal täglich verabreichten Lamivudin-Gruppe und 67% (35 von 52) in der zweimal täglich verabreichten Gruppe; und der mediane Anstieg der CD4+ -Zellzahlen betrug 166 Zellen pro mm3 in der einmal täglich verabreichten Lamivudin-Gruppe und 216 Zellen pro mm3 in der zweimal täglich verabreichten Gruppe.

Pädiatrische Probanden

Klinische Endpunktstudie

ACTG300 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, die einen Vergleich von EPIVIR plus RETROVIR (Zidovudin) mit einer Didanosin-Monotherapie vorsah. Insgesamt 471 symptomatische, HIV-1-infizierte Therapie-naive (weniger als oder gleich 56 Tage antiretrovirale Therapie)pädiatrische Probanden wurden in diese 2 Behandlungsarme aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 2,7 Jahre (Bereich: 6 Wochen bis 14 Jahre), 58% waren weiblich und 86% waren nicht weiß.Die mittlere CD4 + -Zellzahl zu Studienbeginn betrug 868 Zellen pro mm3 (Mittelwert: 1.060 Zellen pro mm3 und Bereich: 0 bis 4.650 Zellen pro mm3 für Probanden im Alter von weniger als oder gleich 5 Jahren; Mittelwert: 419 Zellen pro mm3 und Bereich: 0 bis 1.555 Zellen pro mm3 für Probanden im Alter von über 5 Jahren) und die mittlere Plasma-HIV-1-RNA zu Studienbeginn betrug 5,0 log10 Kopien pro ml. Die mediane Studiendauer betrug 10,1 Monate bei den Patienten, die Epivir plus RETROVIR erhielten, und 9,2 Monate bei den Patienten, die eine Didanosinmonotherapie erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Klinische Kategorie C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
Tod	2 (0,8%)	11 (4,7%)

Einmal tägliche Dosierung

ARROW (COL105677) war eine 5-jährige randomisierte, multizentrische Studie, die mehrere Aspekte des klinischen Managements der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Probanden untersuchte. HIV-1-infizierte, behandlungsnaïve Probanden im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden aufgenommen und mit einem First-Line-Regime behandelt, das EPIVIR und Abacavir enthielt, die gemäß den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation zweimal täglich dosiert wurden. Nach mindestens 36 Wochen Behandlung erhielten die Probanden die Möglichkeit, an der Randomisierung 3 des ARROWtrial teilzunehmen und die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Dosierung mit einer zweimal täglichen Dosierung von EPIVIR und Abacavir in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Arzneimittel für weitere 96 Wochen zu vergleichen. Von den 1.206 ursprünglichen PFEIL-Probanden nahmen 669 an der Randomisierung 3 teil. Virologische Suppression war keine Voraussetzung für die Teilnahme: Zu Beginn der Randomisierung 3 (nach mindestens 36 Wochen zweimal täglicher Behandlung) waren 75% der Probanden in der zweimal täglichen Kohorte virologisch unterdrückt, verglichen mit 71% der Probanden in der einmal täglichen Kohorte.

Der Anteil der Probanden mit HIV-1-RNA von weniger als 80 Kopien pro ml über 96 Wochen ist in Tabelle 12 angegeben. Die Unterschiede zwischen den virologischen Reaktionen in den beiden Behandlungsarmen waren über die Basischarakteristiken für Geschlecht und Alter hinweg vergleichbar.

Tabelle 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Abgesetzt aufgrund unerwünschter Ereignisse oder Tod	1%	<1%
Abgesetzt Studie aus anderen Gründen	0%	<1%
Fehlende Daten während	1%	1%
a Die Analysen basierten auf den zuletzt beobachteten Daten zur Viruslast innerhalb des Woche-96-Fensters. Der vorhergesagte Unterschied (95%-KI) der Ansprechrate beträgt -4,5% (-11% bis 2%) in Woche 96. c Umfasst Probanden, die wegen mangelnder oder Verlust der efficacyor aus anderen Gründen als ein unerwünschtes Ereignis oder Tod abgebrochen, und hatte eine Viruslast valueof größer als oder gleich 80 Kopien pro ml, oder Probanden, die einen Schalter inbackground Regime, das nicht durch das Protokoll erlaubt war. d Andere umfasst Gründe wie zog Zustimmung, Verlust Follow-up, etc. und die letzte verfügbare HIV-1-RNA weniger als 80 Kopien pro ml (oder fehlt).

Analysen nach Formulierungen zeigten, dass der Anteil von Patienten mit HIV-1-RNA von weniger als 80 Kopien pro ml bei Randomisierung und Woche96 bei Probanden, die Tablettenformulierungen von EPIVIR Andabacavir erhalten hatten, höher war (75% und 72%) als bei patienten, die Lösungsformulierungen (mit EPIVIR-Lösung) erhalten hatten 8 mg pro kg pro Tag) zu jeder Zeit (52% bzw. 54%) . Diese Unterschiede wereobserved in jeder verschiedenen Altersgruppe ausgewertet.