Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab bindet an den EGFR mit einer Affinität, die etwa 5- bis 10-fach höher ist als die von endogenen Liganden. Cetuximab blockiert die Bindung von endogenen EGFR-Liganden, was zu einer Hemmung der Funktion des Rezeptors führt. Es induziert ferner die Internalisierung von EGFR, was zu einer Herunterregulierung von EGFR führen kann. Cetuximab zielt auch auf zytotoxische Immuneffektorzellen gegenüber EGFR-exprimierenden Tumorzellen ab (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.

Das Proteinprodukt des Proto-Onkogens RAS (Rattensarkom) ist ein zentraler Downstream-Signalwandler von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von RAS durch EGFR zu einer EGFR-vermittelten erhöhten Proliferation, zum Überleben und zur Produktion von pro-angiogenen Faktoren bei.

RAS ist eine der am häufigsten aktivierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Menschen. Mutationen von RAS-Genen an bestimmten Hot-Spots an den Exons 2, 3 und 4 führen unabhängig von der EGFR-Signalisierung zu einer konstitutiven Aktivierung von RAS-Proteinen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert Apoptose von menschlichen Tumorzellen, die EGFR exprimieren. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion angiogener Faktoren durch Tumorzellen und blockiert die Migration von Endothelzellen. In vivo hemmt Cetuximab die Expression angiogener Faktoren durch Tumorzellen und bewirkt eine Verringerung der Tumorneovaskularisation und Metastasierung.

Immunogenität

Die Entwicklung von humanen anti-chimären Antikörpern (HACA) ist ein Klasseneffekt von monoklonalen chimären Antikörpern. Aktuelle Daten zur Entwicklung von HACAs sind begrenzt. Insgesamt wurden bei 3,4% der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt, wobei die Inzidenz in den Zielindikationsstudien zwischen 0% und 9,6% lag. Bisher liegen keine schlüssigen Daten zur neutralisierenden Wirkung von HACAs auf Cetuximab vor. Das Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder anderen unerwünschten Wirkungen auf Cetuximab.

Darmkrebs

Ein diagnostischer Assay (EGFR pharmDx) wurde zum immunhistochemischen Nachweis der EGFR-Expression in Tumormaterial verwendet. Ein Tumor wurde als EGFR-exprimierend angesehen, wenn eine gefärbte Zelle identifiziert werden konnte. Etwa 75% der Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die für klinische Studien untersucht wurden, hatten einen EGFR-exprimierenden Tumor und wurden daher für eine Cetuximab-Behandlung in Betracht gezogen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cetuximab wurde bei Patienten mit Tumoren, bei denen kein EGFR nachgewiesen wurde, nicht dokumentiert.Studiendaten zeigen, dass Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und aktivierenden RAS-Mutationen höchst unwahrscheinlich von einer Behandlung mit Cetuximab oder einer Kombination aus Cetuximab und Chemotherapie profitieren und als Add-on zu FOLFOX4 ein signifikanter negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) gezeigt wurde.

Cetuximab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie wurde in 5 randomisierten kontrollierten klinischen Studien und mehreren unterstützenden Studien untersucht. Die 5 randomisierten Studien untersuchten insgesamt 3734 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen eine EGFR-Expression nachweisbar war und die einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 aufwiesen. Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten hatte einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1. In allen Studien wurde Cetuximab wie in Abschnitt 4.2 beschrieben verabreicht.

Der KRAS-Exon-2-Status wurde in 4 der randomisierten kontrollierten Studien (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 und CA225025) als prädiktiver Faktor für die Behandlung mit Cetuximab anerkannt. Der KRAS-Mutationsstatus war für 2072 Patienten verfügbar. Weitere Post-hoc-Analysen wurden für die Studien EMR 62 202-013 und EMR 62 202-047 durchgeführt, in denen auch Mutationen an anderen RAS-Genen (NRAS und KRAS) als KRAS Exon 2 bestimmt wurden. Nur in der Studie EMR 62 202-007 war eine Post-hoc-Analyse nicht möglich.

Darüber hinaus wurde Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie in einer vom Prüfarzt initiierten randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (COIN, kontinuierliche Chemotherapie plus Cetuximab oder intermittierende Chemotherapie) untersucht. In dieser Studie war die EGFR-Expression kein Einschlusskriterium. Tumorproben von etwa 81% der Patienten wurden retrospektiv auf KRAS-Expression analysiert.FIRE-3, eine vom Prüfarzt geförderte klinische Phase-III-Studie, verglich die Behandlung von FOLFIRI in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit KRAS Exon 2 Wildtyp-mCRC. Weitere Post-hoc-Analysen zu Mutationen an anderen RAS-Genen als KRAS Exon 2 wurden ausgewertet.

Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie

• EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die keine vorherige Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus infusionalem 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) (599 Patienten) mit derselben Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus der auf den KRAS-Status auswertbaren Patientenpopulation betrug 63%. Zur Beurteilung des RAS-Status wurden aus allen auswertbaren Tumorproben innerhalb der KRAS-Exon-2-Wildtyp-Population (65%) andere Mutationen als auf Exon 2 des KRAS-Gens bestimmt. Die RAS-Mutantenpopulation besteht aus Patienten mit bekannten KRAS-Exon-2-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS-Mutationen.

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die keine vorherige Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus kontinuierlicher Infusion von 5-Fluorouracil / Folinsäure (FOLFOX4) (169 Patienten) mit derselben Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen. Der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus der auf den KRAS-Status auswertbaren Patientenpopulation betrug 57%. Zur Beurteilung des RAS-Status wurden aus allen auswertbaren Tumorproben innerhalb der KRAS-Exon-2-Wildtyp-Population andere Mutationen als auf Exon 2 des KRAS-Gens bestimmt. Die RAS-Mutantenpopulation besteht aus Patienten mit bekannten KRAS-Exon-2-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS-Mutationen.

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Es handelte sich um eine offene, 3-armige, randomisierte Studie an 2445 Patienten mit inoperablem metastasierendem oder lokoregionalem Kolorektalkarzinom, die keine vorherige Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten, und die Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (infusioniertes 5-Fluorouracil/Folinsäure oder Capecitabin ) in Kombination mit Cetuximab mit demselben Chemotherapieregime allein verglich. Der dritte experimentelle Arm verwendete ein intermittierendes OxMdG- oder XELOX-Regime ohne Cetuximab. Daten für das XELOX-Regime und den dritten Versuchsarm werden nicht vorgelegt.

Tumorproben von etwa 81% der Patienten wurden retrospektiv auf KRAS-Expression analysiert, von denen 55% KRAS-Wildtyp waren. Davon erhielten 362 Patienten Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluorpyrimidine (117 Patienten OxMdG und 245 Patienten XELOX) und 367 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluorpyrimidine allein (127 Patienten OxMdG und 240 Patienten XELOX). Von der KRAS-Mutantenpopulation erhielten 297 Patienten Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluorpyrimidine (101 Patienten OxMdG und 196 Patienten XELOX) und 268 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluorpyrimidine allein (78 Patienten OxMdG und 190 Patienten XELOX).

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten zum OxMdG-Regime sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

Im Cetuximab-haltigen Arm kam es zu signifikanten Dosisreduktionen und Verzögerungen bei der Verabreichung von Capecitabin oder Oxaliplatin, hauptsächlich aufgrund der höheren Häufigkeit von Diarrhö. Darüber hinaus erhielten signifikant weniger Patienten, die mit Cetuximab behandelt wurden, eine Zweitlinientherapie.

FIRE-3 (Erstlinienkombination von Cetuximab mit FOLFIRI): Die FIRE-3-Studie war eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung von Kopf-an-Kopf-5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom KRAS-Exon-2-Wildtyp (mCRC). Der RAS-Status war in Tumorproben von 407 KRAS-Exon-2-Wildtyp-Patienten auswertbar, was 69% der gesamten KRAS-Exon-2-Wildtyp-Patientenpopulation (592 Patienten) entsprach. Von diesen hatten 342 Patienten RAS-Wildtyp-Tumoren, während bei 65 Patienten RAS-Mutationen identifiziert wurden. Die RAS-Mutantenpopulation umfasst diese 65 Patienten zusammen mit 113 Patienten mit KRAS-Exon-2-Mutantentumoren, die behandelt wurden, bevor die Studieneinschreibung auf Patienten mit KRAS-Exon-2-Wildtyp-mCRC beschränkt war.

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

CI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus infusionales 5-FU/FA, ORR = objektive Ansprechrate (Patienten mit vollständigem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

In der KRAS-Wildtyppopulation der CALGB/SWOG 80405-Studie n=1137) wurde aufgrund einer Zwischenanalyse keine Überlegenheit von Cetuximab plus Chemotherapie gegenüber Bevacizumab plus Chemotherapie gezeigt. Analysen der RAS-Wildtyp-Population sind erforderlich, um diese Daten angemessen auszuwerten

• CA225006: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die eine anfängliche Kombinationsbehandlung mit Oxaliplatin plus Fluorpyrimidin zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (648 Patienten) mit Irinotecan allein (650 Patienten) verglichen. Nach Fortschreiten der Erkrankung wurde die Behandlung mit EGFR-Targeting-Wirkstoffen bei 50% der Patienten im Irinotecan-alone-Arm begonnen.

In der Gesamtpopulation wurden unabhängig vom KRAS-Status die Ergebnisse für Cetuximab plus Irinotecan (648 Patienten) vs. Irinotecan allein (650 Patienten) berichtet: mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) 10,71 vs. 9,99 Monate (HR 0,98), mediane progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) 4,0 vs. 2,6 Monate (HR 0,69) und objektive Ansprechrate (ORR) 16,4% vs. 4,2%.

Bezüglich des KRAS-Status lagen Tumorproben nur bei 23% der Patienten vor (300 von 1298). Von der KRAS-bewerteten Population wiesen 64% der Patienten (192) KRAS-Wildtyp-Tumoren und 108 Patienten KRAS-Mutationen auf. Auf der Grundlage dieser Daten und da keine unabhängige Überprüfung der Bildgebungsdaten durchgeführt wurde, werden Ergebnisse in Bezug auf den Mutationsstatus als nicht interpretierbar angesehen.

• EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Versagen der Irinotecan-basierten Behandlung der metastasierten Erkrankung als letzte Behandlung vor Studieneintritt wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

Die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan im Vergleich zu Cetuximab allein reduzierte das Gesamtrisiko für das Fortschreiten der Erkrankung um 46% und erhöhte die objektive Ansprechrate signifikant. In der randomisierten Studie erreichte die Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit keine statistische Signifikanz; In der Nachbehandlung erhielten jedoch fast 50% der Patienten des Cetuximab-Alleinarms nach Fortschreiten der Erkrankung eine Kombination aus Cetuximab und Irinotecan, was die Gesamtüberlebenszeit beeinflusst haben könnte.

Cetuximab als Monotherapie

• CA225025: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor eine Behandlung mit Oxaliplatin, Irinotecan und Fluorpyrimidin zur Behandlung metastasierter Erkrankungen erhalten hatten, wurde die Zugabe von Cetuximab als Monotherapie zu Best Supportive Care (BSC) (287 Patienten) mit Best Supportive Care (285 Patienten) verglichen. Der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus der auf den KRAS-Status auswertbaren Patientenpopulation betrug 58%.

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

BSC = beste unterstützende Behandlung, KI = Konfidenzintervall, ORR = objektive Ansprechrate (Patienten mit vollständigem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

Der immunhistochemische Nachweis der EGFR-Expression wurde nicht durchgeführt, da mehr als 90% der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses Tumoren aufweisen, die EGFR exprimieren.

Cetuximab in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung

• EMR 62 202-006: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination von Cetuximab und Strahlentherapie (211 Patienten) mit der Strahlentherapie allein (213 Patienten) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses. Cetuximab wurde eine Woche vor der Strahlentherapie begonnen und bis zum Ende der Strahlentherapie in den in Abschnitt 4.2 beschriebenen Dosen verabreicht.

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

CI = Konfidenzintervall, OS = Gesamtüberlebenszeit, ein ‚+‘ bedeutet, dass die Obergrenze beim Cut-off nicht erreicht wurde

Patienten mit einer guten Prognose, wie sie durch Tumorstadium, Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) und Alter angezeigt wird, hatten einen ausgeprägteren Nutzen, wenn Cetuximab zur Strahlentherapie hinzugefügt wurde. Bei Patienten mit KPS ≤ 80, die 65 Jahre oder älter waren, konnte kein klinischer Nutzen nachgewiesen werden.

Die Anwendung von Cetuximab in Kombination mit einer Chemo-Strahlentherapie wurde bisher nicht ausreichend untersucht. Daher ist ein Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Kombination noch nicht etabliert.

Cetuximab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie bei rezidivierender und/oder metastasierter Erkrankung

• EMR 62 202-002: Diese randomisierte Studie an Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, die keine vorherige Chemotherapie für diese Erkrankung erhalten hatten, verglich die Kombination von Cetuximab und Cisplatin oder Carboplatin plus infusionalem 5-Fluorouracil (222 Patienten) mit derselben Chemotherapie allein (220 Patienten). Die Behandlung im Cetuximab-Arm bestand aus bis zu 6 Zyklen platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab, gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung.

Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

CI = Konfidenzintervall, CTX = platinbasierte Chemotherapie, ORR = objektive ansprechrate, OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Patienten mit einer guten Prognose gemäß Tumorstadium, Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) und Alter hatten einen ausgeprägteren Nutzen, wenn Cetuximab zu einer platinbasierten Chemotherapie hinzugefügt wurde. Im Gegensatz zur progressionsfreien Überlebenszeit konnte bei Patienten mit KPS ≤ 80, die 65 Jahre oder älter waren, kein Nutzen für die Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cetuximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Indikationen Adenokarzinom des Dickdarms und Mastdarms sowie Oropharynx-, Larynx- oder Nasenepithelkarzinom (ausgenommen Nasopharynxkarzinom oder Lymphoepitheliom, siehe Abschnitt 4.2 bzgl.