C Estradiol und Estron
Orale Estron- und Estradiolpräparate umfassen Estropipate (Piperazinestronsulfat), Estradiolvalerat und Acetat sowie mikronisiertes Estradiol. Alle Mundöstrogene ergeben höhere Serumöstron-Niveaus als Estradiol-Niveaus, weil Estradiol durch intestinale Schleimhaut und Leber 17β-HSD während des ersten hepatischen Durchganges oxidiert wird. Estradiol und Estron werden in ihren konjugierten oder mikronisierten Formen besser absorbiert. Orale Einnahme von 1,2 mg Estropipat, 1 mg mikronisiertem Estradiol und 0.625 mg CEE führen zu ähnlichen maximalen Serumspiegeln von Estradiol und Estron von 30 bis 50 pg/ml bzw. 150 bis 300 pg/ml nach 4 bis 6 Stunden (siehe Tabelle 53.2) (74,75). 1,5 mg orales Estropipat und 2 mg Estradiolvalerat führen zu nahezu überlagerbaren Estradiol- und Estronsulfatspiegeln und etwas höheren Estron-Werten für Estradiolvalerat (Abb. 53.3) (76). Höchstwerte von 300 pg / ml für Östron und 65 pg / ml für Östradiol werden nach 2 mg oralem mikronisiertem Östradiol erreicht (75,77). Pharmakokinetische Studien von Estropipat und Estradiolvalerat legen ähnliche Halbwertszeiten nahe (78). Die Langzeitanwendung von 2 mg oralem mikronisiertem Estradiol führt zu Estradiolspiegeln von 114 ± 65 pg / ml und 575 ± 280 pg / ml für Estron (75,77). Estradiol- und Estron-Spiegel nach 4 Wochen mit 2,5 mg Estropipate täglich betrugen 126 pg / ml bzw. 356 pg / ml (75,79). Die Serumspiegel, die nach chronischer Exposition gegenüber oralen Östrogenen erreicht wurden, sind geringfügig höher als nach akuter Dosierung. Dies kann auf erhöhte SHBG-Spiegel sowie auf die Sequestrierung von Östrogenen im Fettgewebe zurückzuführen sein.
ABBILDUNG 53.3. Mittlere Serumkonzentrationen (± SE des Mittelwerts) von Östron und Östradiol vor und in 2-Stunden-Intervallen nach oraler Verabreichung Piperazinestronsulfat 1,5 mg (gepunktete Linie) und Östradiolvalerat 2 mg (durchgezogene Linie) bei postmenopausalen Frauen.
(Aus ref. 76 mit Genehmigung.)
Die meisten Östrogene werden leicht über das Vaginalepithel absorbiert. Die vaginale Verabreichung von Östrogen kann über eine Creme, eine Salzsuspension, eine Tablette oder einen Vaginalring erfolgen. Mikronisiertes Estradiol, das in Kochsalzlösung suspendiert ist, führt zu einer schnelleren Resorption als mikronisiertes Estradiol in Sahne, wobei die Spitzenwerte nach 2 bzw. 4 Stunden auftreten (73,80). Die vaginale Verabreichung von 2 mg mikronisiertem Estradiol in Creme und 0,5 mg mikronisiertem Estradiol in Kochsalzlösung führt zu vergleichbaren Estradiol- und Estron-Serumspiegeln. Die vaginale Verabreichung von Östradiol umgeht den intestinal-hepatischen First-Pass-Metabolismus, was zu höheren Serum-Östradiolwerten als Östron-Werten führt. Vaginal mikronisiertes estradiol 0.5 mg in Kochsalzlösung führen zu einem Serumestradiolspiegel von 860 pg / ml für 3 Stunden, der dann nach 6 Stunden auf 250 pg / ml abfällt. Der Östron-Anstieg ist bescheidener: 210 pg / ml und 130 pg / ml nach 3 bzw. 6 Stunden (81). Die vaginale Verabreichung von 0,5 mg Estron in Kochsalzlösung führt nach 6 Stunden zu einem Serumestronspiegel von 435 pg / ml und einem Estradiolspiegel von 125 pg / ml (81). Mikronisiertes Estradiol in Tablettenform wird auch gut aus der Vagina aufgenommen.
Vaginalringe, die aus kristallinem Östradiol bestehen, das mit einem flüssigen Polymer, Polydimethylsiloxan, gemischt ist, erzeugen nach einem anfänglichen Burst-Effekt 3 Monate lang anhaltende und ziemlich konstante Östradiolspiegel (82,83). Die Vaginalringe mit 100 mg, 200 mg und 400 mg Östradiol produzieren Serumspiegel von Östradiol im Bereich von 40 bis 50 pg / ml, 70 bis 80 pg / ml bzw. 140 pg / ml (82). Der Serumestronspiegel steigt mit dem 400-mg-Estradiol-Vaginalring um das Doppelte auf einen Spitzenwert von 55 pg / ml an. Ein niedrig dosierter, Östradiol freisetzender intravaginaler silastischer Ring (Estring), 7.5 µg, steht zur Behandlung der urogenitalen Atrophie zur Verfügung. Nach einem anfänglichen Ausbruch der Östradiolfreisetzung setzt der Ring 3 Monate lang täglich etwa 8 µg Östradiol frei. Die Plasmaspiegel von Östradiol und Östron steigen um etwa ein Drittel an, bleiben jedoch im normalen postmenopausalen Bereich (84,85). Der Ring erhöht den vaginalen Reifungsindex und lindert die urogenitale Atrophie, hat jedoch keinen Einfluss auf FSH, SHBG oder Endometriumdicke (85,86). Ein Vaginalring, der 50 oder 100 µg Östradiol (Femring) freisetzt, ist ebenfalls erhältlich, was zu einer frühen Follikelphase von Östradiol (40-60 pg / ml) führt.
Die intranasale Verabreichung von in Kochsalzlösung suspendiertem Östrogen führt zu einer schnellen Dissipation und niedrigen Östrogenspiegeln (80). Estradiol suspendiert in Dimethyl-b-Cyclodextrin führt zu Spitzenwerten innerhalb von 30 Minuten mit einer Halbwertszeit von 120 bis 145 Minuten (87). Die nasale Verabreichung von 0,34 mg Estradiol führt zu Serumspiegeln von ungefähr 408 pg / ml und 136 pg / ml nach 2 bzw. 5 Stunden. Eine offene, nicht randomisierte Studie ergab bei 8 von 9 Patienten über 6 Monate eine Abnahme der FSH- und LH-Spiegel und eine symptomatische Linderung (87).
Estradiol kann auch perkutan in einem Gel auf Alkoholbasis verabreicht werden. Das Gel wird auf Arme, Schultern und Bauch aufgetragen; trocknet in 2 bis 5 Minuten; und hinterlässt kein klebriges Gefühl oder Geruch. Die Haut, insbesondere das Stratum corneum, wirkt als Reservoir für die kontinuierliche Freisetzung von Östradiol. Drei Milligramm perkutanes Estradiol führen innerhalb von 4 bis 6 Stunden zu einem Estradiolspiegel von etwa 100 pg / ml und erreichen nach 3 bis 5 Tagen einen Steady State (54,88). Drei Milligramm und 1.5 mg Estradiol, die 14 Tage lang täglich perkutan verabreicht wurden, führten zu mittleren Estradiol-Serumspiegeln von 103 ± 40 pg / ml bzw. 68 ± 27 pg / ml, verglichen mit 114 ± 65 pg / ml und 41 ± 14 pg / ml nach 2 mg oralem mikronisiertem Estradiol und 50 mg / Tag transdermalem Estradiol (77). Die mittleren Serumestronspiegel für perkutanes Estradiol 1,5 mg und 3,0 mg betragen 90 pg / ml bzw. 120 pg / ml, verglichen mit 575 pg / ml und 43 pg / ml für 2 mg orales mikronisiertes Estradiol und 50 mg / Tag transdermales Estradiol (77). Östrogenspiegel können extrem variabel sein, da die Absorption proportional zur Oberfläche der Anwendung, der Intensität der Anwendung und dem Ausmaß der Entfernung durch Kleidung ist (89). Eine andere emulsionsbasierte Östradiolcreme ist ebenfalls erhältlich (Estrasorb), die weniger ausführlich untersucht wurde.
Pellets, die kristallines Estradiol enthalten und unter die Haut in das Unterhautgewebe implantiert werden, liefern stabile Estradiolspiegel für 6 Monate (90-92). Die Östradiolspiegel sind 24 Stunden nach der Insertion am höchsten, erreichen nach 1 Woche einen Steady State und bleiben 24 Wochen lang relativ konstant (92). Pellets, die 25 mg und 50 mg Östradiol enthalten, führen zu Serumöstradiolspiegeln von 50 bis 70 pg / ml bzw. 100 bis 120 pg / ml (90,92). Das Östradiol / Östron-Verhältnis nach 6 Monaten beträgt 1,45 bzw. 1,59 nach Einsetzen von 25-mg- und 50-mg-Östradiolpellets (91).
Mehrere transdermale Verabreichungssysteme von Estradiol sind in den Vereinigten Staaten verfügbar (siehe Tabelle 53.1). Estradiol wird aus einem Alkoholgelreservoir oder direkt aus einer Klebstoffmatrix freigesetzt. Die Pflaster sollen 3,5 oder 7 Tage lang täglich 0,014 bis 0,10 mg Östradiol freisetzen. Bei der transdermalen Verabreichung befindet sich das Östrogenreservoir im Pflaster selbst und nicht wie beim perkutanen Östradiolgel in der Haut. Das transdermale Pflaster wird ein- bis zweimal pro Woche auf Bauch oder Gesäß aufgetragen. Die Halbwertszeit von Östradiol, das von einem transdermalen Pflaster abgegeben wird, beträgt 161 ± 14 Minuten bei nicht-schwangeren, nüchternen postmenopausalen Frauen (93). Maximale Serumspiegel von Estradiol werden innerhalb von 2 bis 8 Stunden erreicht (92,94,95). Das 50 mg / Tag Alkoholgelpflaster führt innerhalb von 2 bis 8 Stunden nach der Anwendung zu Spitzenspiegeln von 92 pg / ml Östradiol und 48 bis 62 pg / ml Östron (95). Die Langzeitanwendung führt zu mittleren Serum-Östradiol- und Östron-Spiegeln von 33 bis 62 pg / ml bzw. 38 bis 45 pg / ml (77,96,97). Das 100-mg / Tag-Alkoholgelpflaster führt bei Langzeitanwendung zu maximalen Östradiolspiegeln von 152 ± 33 pg / ml und Östradiol- und Östron-Spiegeln von 46 bis 89 pg / ml bzw. 32 bis 64 pg / ml (92). Das 7-tägige Haftmatrixpflaster erzeugt ähnliche mittlere Östradiolspiegel wie das 3,5-tägige Pflaster sowohl bei der 0,05- als auch bei der 0,10-mg-Dosis, jedoch mit geringeren Schwankungen der Östradiolspiegel (94). Die mittleren 7-Tage-Estradiolspiegel betragen ungefähr 50 pg / ml und 100 pg / ml für die 0,05 mg und 0.jeweils 10 mg Pflaster. Das 0, 014 mg E2-Pflaster (ultra Low Dose) wurde zur Anwendung bei älteren Frauen zur Vorbeugung von Osteoporose zugelassen. Das Inkrement in Estradiol beträgt nur 5 pg / ml.