Etikett: ZYFLO- zileuton Tablette

Leber:

Während der ZYFLO-Therapie können Erhöhungen eines oder mehrerer Leberfunktionstests auftreten. Diese Laboranomalien können fortschreiten, unverändert bleiben oder mit fortgesetzter Therapie verschwinden. In einigen Fällen wurden anfängliche Transaminaseerhöhungen erstmals nach Absetzen der Behandlung, normalerweise innerhalb von 2 Wochen, festgestellt. Der ALT (SGPT) -Test gilt als der empfindlichste Indikator für Leberschäden. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen größer oder gleich dem Dreifachen der oberen Normgrenze (3xULN) bei mit ZYFLO behandelten Patienten 1,9%, verglichen mit 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Langzeit-Sicherheitsüberwachungsstudie erhielten 2458 Patienten ZYFLO zusätzlich zu ihrer üblichen Asthmabehandlung und 489 erhielten ihre übliche Asthmabehandlung. Bei Patienten, die bis zu 12 Monate lang zusätzlich zu ihrer üblichen Asthmabehandlung mit ZYFLO behandelt wurden, entwickelten 4,6% eine ALT von mindestens 3xULN, verglichen mit 1,1% der Patienten, die nur ihre übliche Asthmabehandlung erhielten. Einundsechzig Prozent dieser Erhöhungen traten während der ersten zwei Monate der ZYFLO-Therapie auf. Nach zweimonatiger Behandlung stabilisierte sich die Rate neuer ALT-Erhöhungen ≥3xULN im Mittel bei 0, 30% pro Monat für Patienten, die ZYFLO plus übliche Asthmabehandlung erhielten, verglichen mit 0, 11% pro Monat für Patienten, die übliche Asthmabehandlung allein erhielten. Von den 61 ZYFLO plus-Asthma-Normalpatienten mit ALT-Erhöhungen zwischen 3 und 5xULN hatten 32 Patienten (52%) ALT-Werte, die unter 2xULN abnahmen, während sie die ZYFLO-Therapie fortsetzten. Einundzwanzig der 61 Patienten (34%) wiesen einen weiteren Anstieg der ALT-Spiegel auf ≥5xULN auf und wurden gemäß dem Studienprotokoll aus der Studie zurückgezogen. Bei Patienten, die ZYFLO absetzten, kehrten erhöhte ALT-Spiegel innerhalb von durchschnittlich 32 Tagen (Bereich 1-111 Tage) auf <2xULN zurück.

In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit mehr als 5000 mit ZYFLO behandelten Patienten betrug die Gesamtrate der ALT-Erhöhung ≥3xULN 3,2%. In diesen Studien entwickelte ein Patient eine symptomatische Hepatitis mit Gelbsucht, die nach Absetzen der Therapie abklang. Weitere 3 Patienten mit Transaminaseerhöhungen entwickelten eine leichte Hyperbilirubinämie, die weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts betrug. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit oder andere alternative Ursachen für diese Befunde. In Subset-Analysen schienen Frauen über 65 ein erhöhtes Risiko für ALT-Erhöhungen zu haben. Patienten mit vorbestehenden Transaminase-Erhöhungen können auch ein erhöhtes Risiko für ALT-Erhöhungen haben (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Es wird empfohlen, die Lebertransaminasen zu Beginn und während der Therapie mit ZYFLO zu untersuchen. Die Serum-ALT sollte vor Beginn der Behandlung, in den ersten 3 Monaten einmal im Monat, im restlichen ersten Jahr alle zwei bis drei Monate und danach regelmäßig bei Patienten, die eine ZYFLO-Langzeittherapie erhalten, überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen und / oder Symptome einer Leberfunktionsstörung (z. B. Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Pruritus, Gelbsucht oder „grippeähnliche“ Symptome) auftreten oder Transaminasenerhöhungen von mehr als dem 5-fachen des ULN auftreten, sollte ZYFLO abgesetzt und die Transaminasenspiegel bis zur Normalisierung überwacht werden.

Da die Behandlung mit ZYFLO zu erhöhten Lebertransaminasen führen kann, sollte ZYFLO bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Neuropsychiatrische Ereignisse:

Neuropsychiatrische Ereignisse wurden bei erwachsenen und jugendlichen Patienten berichtet, die Zileuton, den Wirkstoff in ZYFLO und Zileuton Retardtabletten, einnahmen. Post-Marketing-Berichte mit Zileuton umfassen Schlafstörungen und Verhaltensänderungen. Die klinischen Details einiger Post-Marketing-Berichte mit ZYFLO scheinen mit einer arzneimittelinduzierten Wirkung übereinzustimmen. Patienten und verschreibende Ärzte sollten auf neuropsychiatrische Ereignisse aufmerksam sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren verschreibenden Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Änderungen auftreten. Verschreibende Ärzte sollten die Risiken und den Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit ZYFLO sorgfältig abwägen, wenn solche Ereignisse auftreten (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erfahrungen nach Markteinführung).

Informationen für Patienten:

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass:

• ZYFLO ist zur chronischen Behandlung von Asthma indiziert und sollte regelmäßig wie vorgeschrieben eingenommen werden, auch während symptomfreier Perioden.
• ZYFLO ist kein Bronchodilatator und sollte nicht zur Behandlung akuter Asthmaanfälle angewendet werden.
• Wenn sie ZYFLO einnehmen, sollten sie die Dosis nicht verringern oder die Einnahme anderer Antiasthma-Medikamente abbrechen, es sei denn, sie werden von einem Arzt angewiesen.
• Während der Anwendung von ZYFLO sollte ein Arzt aufgesucht werden, wenn kurzwirksame Bronchodilatatoren häufiger als gewöhnlich benötigt werden oder wenn mehr als die maximale Anzahl von Inhalationen einer kurzwirksamen Bronchodilatatorbehandlung für einen Zeitraum von 24 Stunden erforderlich sind.
• Die schwerwiegendste Nebenwirkung von ZYFLO ist die Erhöhung der Leberenzymtests und dass sie während der Einnahme von ZYFLO regelmäßig zur Überwachung der Leberenzymtests zurückkehren müssen.
• Wenn sie Anzeichen und/oder Symptome einer Leberfunktionsstörung (z., Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Pruritus, Gelbsucht oder „grippeähnliche“ Symptome), sollten sie sofort ihren Arzt kontaktieren.
• Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn während der Anwendung von ZYFLO neuropsychiatrische Ereignisse auftreten.
• ZYFLO kann mit anderen Arzneimitteln interagieren und dass sie während der Einnahme von ZYFLO ihren Arzt konsultieren sollten, bevor sie verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel einnehmen oder absetzen.

Den Tabletten liegt eine Packungsbeilage bei.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie an 16 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Zileuton (800 mg alle 12 Stunden) und Theophyllin (200 mg alle 6 Stunden) über 5 Tage zu einer signifikanten Abnahme (ungefähr 50%) der Steady-State-Clearance von Theophyllin, einer ungefähren Verdoppelung der Theophyllin-AUC und einer Erhöhung von Theophyllin C max (um 73%). Die Eliminationshalbwertszeit von Theophyllin wurde um 24% erhöht. Auch während der gleichzeitigen Anwendung wurden Theophyllin-bedingte unerwünschte Ereignisse häufiger beobachtet als nach Theophyllin allein. Zu Beginn der Behandlung mit ZYFLO bei Patienten, die Theophyllin erhalten, sollte die Theophyllindosis um etwa die Hälfte reduziert und die Theophyllinkonzentrationen im Plasma überwacht werden. Ebenso sollten zu Beginn der Therapie mit Theophyllin bei einem Patienten, der ZYFLO erhält, die Erhaltungsdosis und / oder das Dosierungsintervall von Theophyllin entsprechend angepasst und anhand von Serum-Theophyllin-Bestimmungen bestimmt werden (siehe WARNHINWEISE).

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von ZYFLO (600 mg alle 6 Stunden) und Warfarin (feste Tagesdosis, die durch Titration bei jedem Probanden erhalten wurde) an 30 gesunde männliche Probanden führte zu einer Abnahme der R-Warfarin-Clearance um 15% und einer Erhöhung der AUC um 22%. Die Pharmakokinetik von S-Warfarin wurde nicht beeinflusst. Diese pharmakokinetischen Veränderungen gingen mit einem klinisch signifikanten Anstieg der Prothrombinzeiten einher. Bei Patienten, die gleichzeitig mit ZYFLO und Warfarin behandelt werden, wird eine Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete Gerinnungstests mit einer geeigneten Dosistitration von Warfarin empfohlen (siehe WARNHINWEISE).

Die gleichzeitige Anwendung von ZYFLO und Propranolol führt zu einem signifikanten Anstieg der Propranololkonzentrationen. Die Verabreichung einer Einzeldosis von 80 mg Propranolol an 16 gesunde männliche Freiwillige, die ZYFLO 600 mg alle 6 Stunden über 5 Tage erhielten, führte zu einer Abnahme der Propranolol-Clearance um 42%. Dies führte zu einer Erhöhung von Propranolol C max, AUC und Eliminationshalbwertszeit um 52%, 104% bzw. 25%. Es gab eine Zunahme der β-Blockade und eine Abnahme der Herzfrequenz im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung dieser Arzneimittel. Patienten unter ZYFLO und Propranolol sollten engmaschig überwacht und die Propranolol-Dosis bei Bedarf reduziert werden (siehe WARNHINWEISE). Es wurden keine formellen Wechselwirkungsstudien zwischen ZYFLO und anderen beta-adrenergen Blockern (d. H. β-Blockern) durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit ZYFLO ist eine angemessene klinische Überwachung sinnvoll.

In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie an 16 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Terfenadin (60 mg alle 12 Stunden) und ZYFLO (600 mg alle 6 Stunden) über 7 Tage zu einer Abnahme der Clearance von Terfenadin um 22%, was zu einem statistisch signifikanten Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Terfenadin um etwa 35% führte. Dieser Anstieg der Terfenadin-Plasmakonzentration in Gegenwart von ZYFLO war nicht mit einer signifikanten Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden. Obwohl bei dieser kleinen Anzahl gesunder Probanden keine kardiale Wirkung auftrat, wird angesichts der hohen interindividuellen pharmakokinetischen Variabilität von Terfenadin die gleichzeitige Anwendung von ZYFLO und Terfenadin nicht empfohlen.

Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden zwischen ZYFLO und Prednison und Ethinylestradiol (orales Kontrazeptivum), von denen bekannt ist, dass sie durch das P450 3A4 (CYP3A4) -Isoenzym metabolisiert werden, haben keine signifikante Wechselwirkung gezeigt. Es wurden jedoch keine formellen Wechselwirkungsstudien zwischen ZYFLO und Dihydropyridin, Calciumkanalblockern, Cyclosporin, Cisaprid und Astemizol durchgeführt, die ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit ZYFLO ist eine angemessene klinische Überwachung sinnvoll.

Es wurden Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden mit ZYFLO und Digoxin, Phenytoin, Sulfasalazin und Naproxen durchgeführt. Es gab keine signifikante Wechselwirkung zwischen ZYFLO und einem dieser Arzneimittel.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität:

In 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien wurde bei 450 mg/ kg/ Tag eine Zunahme der Inzidenz von Leber-, Nieren- und Gefäßtumoren bei weiblichen Mäusen und ein Trend zu einer Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Mäusen beobachtet (was ungefähr dem 4-fachen oder 7-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis für den Menschen erreicht wurde). Bei 150 mg / kg / Tag wurde keine Zunahme der Inzidenz von Tumoren beobachtet (was etwa dem 2-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis beim Menschen erreicht wurde). Bei Ratten wurde bei beiden Geschlechtern eine Zunahme der Inzidenz von Nierentumoren bei 170 mg / kg / Tag beobachtet (was etwa dem 6-fachen oder 14-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis für den Menschen erreicht wurde). Bei 80 mg / kg / Tag wurde keine erhöhte Inzidenz von Nierentumoren beobachtet (was etwa dem 4-fachen oder 6-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis beim Menschen erreicht wurde). Obwohl eine dosisabhängige erhöhte Inzidenz von gutartigen Leydig-Zelltumoren beobachtet wurde, wurde die Leydig-Zelltumorigenese durch Supplementierung männlicher Ratten mit Testosteron verhindert.

Zileuton war in Genotoxizitätsstudien negativ, einschließlich bakterieller Reverse-Mutation (Ames) unter Verwendung von S. typhimurium und E. coli, Chromosomenaberration in menschlichen Lymphozyten, in vitro ungeplanter DNA-Synthese (UDS), in Ratten-Hepatozyten mit oder ohne Zileuton-Vorbehandlung und in Maus- und Ratten-Nierenzellen mit Zileuton-Vorbehandlung und Maus-Mikronukleus-Assays. Es wurde jedoch ein dosisabhängiger Anstieg der DNA-Adduktbildung in Nieren und Leber von weiblichen Mäusen berichtet, die mit Zileuton behandelt wurden. Obwohl einige Hinweise auf DNA-Schäden in einem UDS-Assay in Hepatozyten beobachtet wurden, die aus mit Aroclor-1254 behandelten Ratten isoliert wurden, wurde kein solcher Befund in Hepatozyten beobachtet, die aus Affen isoliert wurden, wo das metabolische Profil von Zileuton dem von Menschen ähnlicher ist.

In Studien zur Reproduktionsleistung / Fertilität zeigte Zileuton bei Ratten bei oralen Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität (etwa das 8-fache und 18-fache der systemischen Exposition, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis beim Menschen erreicht wurde). Die vergleichende systemische Exposition (AUC) basiert auf Messungen an männlichen Ratten oder nicht schwangeren weiblichen Ratten bei ähnlichen Dosierungen. Eine Verringerung der fetalen Implantate wurde jedoch bei oralen Dosen von 150 mg / kg / Tag und höher beobachtet (was etwa dem 9-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis für den Menschen erreicht wurde). Eine Zunahme der Trächtigkeitsdauer, eine Verlängerung des Östruszyklus und eine Zunahme der Totgeburten wurden bei oralen Dosen von 70 mg / kg / Tag und höher beobachtet (was etwa dem 4-fachen der systemischen Exposition (AUC) entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis beim Menschen erreicht wurde). In einer perinatalen/postnatalen Studie an Ratten wurden bei einer oralen Dosis von 300 mg/kg/Tag (was etwa dem 18-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis beim Menschen erreicht wurde) ein verringertes Überleben und Wachstum der Welpen festgestellt. Schwangerschaft: Schwangerschaftskategorie C: Entwicklungsstudien zeigten Nebenwirkungen (reduziertes Körpergewicht und erhöhte Skelettvariationen) bei Ratten bei einer oralen Dosis von 300 mg/ kg/ Tag (was etwa dem 18-fachen der systemischen Exposition entspricht, die bei der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis für den Menschen erreicht wurde). Die vergleichende systemische Exposition basiert auf Messungen an nicht schwangeren weiblichen Ratten bei ähnlicher Dosierung. Zileuton und / oder seine Metaboliten passieren die Plazentaschranke von Ratten. Drei von 118 (2,5%) Kaninchenföten hatten Gaumenspalten bei einer oralen Dosis von 150 mg / kg / Tag (entspricht der maximal empfohlenen oralen Tagesdosis für den Menschen auf mg / m 2 -Basis). Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. ZYFLO darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mütter: Zileuton und/oder seine Metaboliten gehen in die Rattenmilch über. Es ist nicht bekannt, ob Zileuton in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und ZYFLO in tierexperimentellen Studien möglicherweise Tumorigenität aufweist, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZYFLO bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität wird die Anwendung von ZYFLO bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren nicht empfohlen. Geriatrische Anwendung: In Subset-Analysen schienen Frauen über 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für ALT-Erhöhungen zu haben. Die Pharmakokinetik von Zileuton war bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre) im Vergleich zu gesunden jüngeren Erwachsenen (18 bis 40 Jahre) ähnlich (siehe PHARMAKOKINETIK – Spezielle Populationen: Wirkung des Alters).