Der vorliegende Fall
Vor kurzem hat die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (U.S. Die Food and Drug Administration (FDA) hat eine Arzneimittelsicherheitsmitteilung herausgegeben, die vor einem erhöhten Risiko für diabetische Ketoazidose (DKA) mit uncharakteristisch leichten bis mittelschweren Glukoseerhöhungen (euglykämische DKA) warnt, die mit der Verwendung aller zugelassenen Natrium–Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitoren (1). Diese Mitteilung basierte auf 20 klinischen Fällen, die zwischen März 2013 und Juni 2014 in der Datenbank des FDA Adverse Event Reporting System erfasst wurden. Die knappen klinischen Daten deuten darauf hin, dass die meisten DKA-Fälle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) gemeldet wurden, für die diese Wirkstoffklasse indiziert ist; Höchstwahrscheinlich handelte es sich jedoch um insulinbehandelte Patienten, einige mit Typ-1-Diabetes (T1D). Die FDA identifizierte auch mögliche auslösende Faktoren wie interkurrente Erkrankungen, reduzierte Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme, reduzierte Insulindosen und Alkoholkonsum in der Vorgeschichte. Im darauffolgenden Monat gab die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) auf Ersuchen der Europäischen Kommission am 12.Juni 2015 bekannt, dass der Ausschuss für Pharmakovigilanz-Risikobewertung eine Überprüfung aller drei zugelassenen SGLT2-Inhibitoren (Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin) eingeleitet hat, um das Risiko von DKA bei T2D zu bewerten (2). In der EMA-Mitteilung heißt es, dass bis Mai 2015 weltweit insgesamt 101 Fälle von DKA in EudraVigilance bei T2D-Patienten gemeldet wurden, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden, mit einer geschätzten Exposition über 0,5 Millionen Patientenjahre. Es wurden keine klinischen Details angegeben, mit Ausnahme der Erwähnung, dass „alle Fälle schwerwiegend waren und einige einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Obwohl es in der Regel von hohen Blutzuckerspiegeln begleitet wird, war der Blutzuckerspiegel in einigen dieser Berichte nur mäßig erhöht “ (2).
Vor diesem Hintergrund ist es sehr aktuell, dass es in dieser Ausgabe von Diabetes Care zwei Artikel zu diesem Thema gibt. Erondu et al. (3) berichten Sie über Fälle von DKA in T2D aus einem großen klinischen Entwicklungsprogramm und Peters et al. (4) diskutieren Sie Fälle aus klinischen Praxisbeobachtungen von T1D- und T2D-Patienten.Es ist nicht ungewöhnlich, dass schwerwiegende Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit einem neuen Medikament während der relativ kurzen klinischen Entwicklungsprogramme für die behördliche Arzneimittelzulassung unentdeckt bleiben. Dies gilt insbesondere, wenn das Sicherheitsproblem unerwartet ist, als Off-Target-Effekt auftritt oder erst auftritt, wenn das Medikament weit verbreitet ist. Wenn es ernst genug ist, kann das Problem eine Etikettenwarnung und einen Minderungsplan oder sogar die Berücksichtigung des Drogenentzugs erfordern. DKA ist ein offenkundig schwerwiegender klinischer Zustand, der nur bei leichter bis mittelschwerer Hyperglykämie übersehen werden kann, wie dies bei der Verwendung von SGLT2-Inhibitoren der Fall sein kann, was die Diagnose und Behandlung verzögern und sogar beschleunigen kann die fortschreitende Verschlechterung des Stoffwechsels. Interessanterweise zeigten die großen klinischen Entwicklungsprogramme der drei vermarkteten SGLT2-Inhibitoren mit >40.000 T2D-Patienten kein klares Signal für DKA. Erondu et al. (3), die Janssen, den Hersteller von Canagliflozin, vertreten, berichten von einer relativ geringen Häufigkeit von DKA (15 Fälle, 12 unter Canagliflozin und 3 in der CANagliflozin cardioVascular Assessment Study noch verblindet), die in einer retrospektiven Analyse von 17.596 Teilnehmern des Entwicklungsprogramms bis Mai 2015 festgestellt wurde. Die geschätzten Inzidenzraten – 0,5, 0,8 und 0,2 pro 1.000 Patientenjahre mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. AstraZeneca Janssen und Boehringer Ingelheim, die beiden anderen Hersteller zugelassener SGLT2-Inhibitoren, haben auf Anfrage vorläufige (unveröffentlichte) Zahlen vorgelegt, die noch unter den Janssen-Daten liegen. Bei mehr als 18.000 Patienten, die im randomisierten kontrollierten T2D-Studienprogramm Dapagliflozin ausgesetzt waren, einschließlich DECLARE (Dapagliflozin-Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse), beträgt die Häufigkeit der berichteten Ereignisse, die auf DKA hindeuten (verblindete und nicht verblindete Ereignisse), weniger als 0,1%. In ähnlicher Weise beträgt in DECLARE, das auf 17.150 Patienten abzielt, die randomisiert auf Dapagliflozin oder Placebo erhielten, die Gesamtzahl der berichteten verblindeten Ereignisse potenzieller DKAs weniger als 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, persönliche Kommunikation). In einer retrospektiven Analyse randomisierter Phase-2- und 3-Empagliflozin-Studien (>13.000 T2D-Teilnehmer) traten acht Ereignisse auf, die mit DKA übereinstimmten, ohne dass ein Ungleichgewicht zwischen Patienten beobachtet wurde, die mit Empagliflozin 10 mg (zwei Ereignisse), Empagliflozin 25 mg (ein Ereignis) und Placebo (fünf Ereignisse) behandelt wurden. In der kardiovaskulären Outcome-Studie EMPA-REG Outcome mit ca. 7.000 Patienten liegt die Häufigkeit der berichteten verblindeten Ereignisse von DKA unter 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personal communication).
Bemerkenswert sind die Canagliflozin-Daten, die von Erondu et al. (3) schien eine größere Inzidenz von DKA zu haben, aber 6 der 12 Fälle wiesen Hinweise auf latenten Autoimmundiabetes bei Erwachsenen oder T1D auf oder wurden positiv auf GAD65-Antikörper getestet, und möglicherweise waren einige der anderen Fälle T2D-Fehldiagnosen. Und selbst wenn die Diagnose richtig war, waren die meisten Patienten insulinbehandelt und Teil von CANVAS, was auf ein fortgeschritteneres T2D-Stadium mit signifikantem β-Zellversagen hindeutet.Die FDA hat anerkannt, dass einige der Fälle bei T1D auftraten, wo eine zunehmende Off-Label-Verwendung von SGLT2-Inhibitoren beobachtet wurde, höchstwahrscheinlich aufgrund der günstigen insulinunabhängigen Glukose-senkenden und Gewichtsverlust Effekte. In der Tat haben vorläufige Proof-of-Concept-Pilotstudien bei T1D Verbesserungen der kurzfristigen Glukosekontrolle mit geringerer Glukosevariabilität, Gewichtsverlust und niedrigeren Insulindosen berichtet (5-7). Soziale Medien haben erste positive Erfahrungen verbreitet und könnten zu den gestiegenen Erwartungen beigetragen haben, was dazu führte, dass viele T1D-Patienten mit ihren Ärzten über die Zugabe eines SGLT2-Inhibitors diskutierten, um ihre Diabeteskontrolle zu verbessern. In der Tat bleibt T1D trotz neuer Insulinanaloga und technologischer Verbesserungen bei Insulinabgabegeräten und Glukosemonitoringsystemen eine aufdringliche und herausfordernde Krankheit, die mit starken Glukoseschwankungen und hypoglykämischen Episoden behaftet ist, die Patienten, Familien und Gesundheitsdienstleister frustrieren. Es gibt kein besseres Beispiel als die Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Trotz 6-jähriger monatlicher Besuche mit hervorragenden Diabetes-Behandlungsteams mit unbegrenzten Ressourcen, um einen HbA1c von 7% zu erreichen, eskalierten die T1D-Patienten in der Intensivinterventionsgruppe in den posttrialen Jahren wieder auf einen HbA1c von 8% (8). In einem kürzlich veröffentlichten Bericht des T1D Exchange Clinic Registry (das den besten Querschnitt der USA bietet). der durchschnittliche HbA1c betrug ∼8%, und nur 30% erreichten ein Ziel HbA1c von <7%, schwere Hypoglykämie trat bei 9-20% der Patienten pro Jahr auf, abhängig von Alter und Diabetesdauer, Übergewicht / Adipositas war bei 68% der Patienten vorhanden, und interessanterweise trat DKA immer noch bei 10% pro Jahr bei Patienten im Alter von 13-26 Jahren und bei 4-5% pro Jahr bei den älteren Patienten auf (9). Daher ist es nicht verwunderlich, dass angesichts der Belastung durch T1D und seiner herausfordernden ungedeckten Bedürfnisse die pharmakologischen Eigenschaften von SGLT2-Inhibitoren klinische Entwicklungsprogramme veranlassten, die eine behördliche Zulassung anstrebten, und eine Off-Label-Anwendung bei T1D anzogen. Die in dieser Ausgabe von Diabetes Care in T2D (3) und insbesondere die mit T1D verbundenen Fälle von Peters et al. (4) bieten eine gute Gelegenheit zu diskutieren, wie diese Mittel modulieren die Pathophysiologie, die zu DKA führt. In diesem Zusammenhang müssen wir daher das potenzielle Problem von euDKA im Zusammenhang mit SGLT2-Inhibitoren analysieren, um eine realistischere und praktischere Perspektive zu bieten.