BEHANDLUNG VON EXAZERBATIONEN
Viele Patienten mit CF erleben eine Exazerbation ohne neuen Organismus oder offensichtlichen Niederschlag. Die meisten von ihnen haben eine chronische Lungeninfektion mit gramnegativen Organismen wie P aeruginosa, Burkholderia cepacia complex oder Stenotrophomonas maltophilia. Viele CF-Kliniker werden während einer Exazerbation mit antipseudomonalen Antibiotika behandeln, wenn der Patient zuvor eine Lungeninfektion mit P-aeruginosa hatte, auch wenn davon ausgegangen wird, dass dies ausgerottet wurde. Andere Patienten hatten möglicherweise häufig Isolate anderer häufiger Organismen wie S aureus und sollten entsprechend den neuesten Empfindlichkeiten behandelt werden. Die Behandlung von Lungenexazerbationen bei Patienten mit chronischer P-Aeruginosa ohne offensichtlichen auslösenden Faktor stellt jedoch eine Reihe von Dilemmata dar:
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Ob intravenöse Antibiotika verabreicht werden sollen.
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Ob ein intravenöses Antibiotikum oder mehrere verwendet werden sollen.
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Welche Antibiotika zu wählen.
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Wie oft und wie lange sollten Antibiotika verabreicht werden.
Es gibt nur eine Klasse von antipseudomonalen Antibiotika, die oral wirksam ist – die Chinolone. Ciprofloxacin (Tabelle 2) ist das am häufigsten verwendete Medikament in dieser Klasse in CF. Eine Resistenzrate gegen Ciprofloxacin von 30% wurde bei Stämmen von P-Aeruginosa berichtet, die von CF-Patienten in Großbritannien isoliert wurden.32 Wenn der orale Weg verwendet wird, besteht die einzige Möglichkeit zur Verabreichung eines zweiten Antibiotikums in vernebelter Form (Colistin oder Tobramycin). Die Wahl der intravenösen Antibiotika muss keine Krankenhauseinweisung erfordern. Ähnliche Ergebnisse können mit der intravenösen Behandlung zu Hause erzielt werden, sofern geeignete Patienten ausgewählt werden und eine angemessene Unterstützung der Gemeinschaft für Patienten und Familien verfügbar ist.33
Zahlreiche Studien haben Verbesserungen der Symptome, des erzwungenen Exspirationsvolumens in 1 s, der Lungenfunktion, der Belastungskapazität und der Entzündungsmarker nach Behandlung mit intravenösen Antibiotika gezeigt. Eine Reihe anderer Eingriffe kann jedoch parallel zu Antibiotika erfolgen, z. B. die Intensivierung der Atemwegsfreigabe.
In einer kleinen Studie wurde ein intravenöses antipseudomonales Antibiotikum (Ceftazidim) mit Placebo (beide Gruppen erhielten Physiotherapie und andere unterstützende Maßnahmen) bei pulmonalen Exazerbationen von CF bei Patienten über 12 Jahren verglichen. Es gab kaum Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in der Anzahl der Patienten, die als „verbessert“ eingestuft wurden, obwohl es in der Placebogruppe mehr Aussteiger gab.34 Die einzige andere Studie zum Vergleich eines intravenösen Antibiotikums mit Placebo bei Exazerbationen (bei Kindern mit CF) verzeichnete zwei Todesfälle und weniger Patienten mit verbesserter Lungenfunktion in der Placebo-Gruppe.35
Viele Patienten mit CF, die mehrere Antibiotikakurse erhalten haben, entwickeln Probleme mit dem intravenösen Zugang, was eine intravenöse Antibiotikabehandlung schwierig oder unmöglich macht. Unter diesen Umständen ermöglicht die frühzeitige Platzierung einer verweilenden intravenösen Zugangsvorrichtung eine rechtzeitige intravenöse Behandlung. Diese Geräte können jedoch zu Komplikationen führen (siehe unten).
Kombinierte antipseudomonale Antibiotika wurden empfohlen, da befürchtet wurde, dass eine Monotherapie mit einer erhöhten Antibiotikaresistenz einhergehen könnte.36 Eine systematische Überprüfung der Einzel- und Kombinationstherapie mit Antibiotika ergab, dass die Studien von schlechter Qualität waren und keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt werden konnten. Es gab jedoch einen nicht signifikanten Trend zu einer erhöhten Antibiotikaresistenz bei 2-8-wöchiger Nachbeobachtung mit einer Einzeltherapie im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Antibiotika.37
Wenn zwei Antibiotika gewählt werden, sollten sie einen anderen Wirkmechanismus haben (wo möglich). Häufig wird eine Kombination aus Antibiotika und Aminoglykosiden auf β-Lactam-Basis verwendet. In letzter Zeit besteht Interesse an der Möglichkeit, die Wirkungen von Antibiotika in Kombination zu untersuchen (Synergietests) und dies als Leitfaden für die Wahl der Antibiotika zu verwenden. Dies könnte von besonderem Wert bei Infektionen mit mehrfach resistenten P aeruginosa sein. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass dies zu einem verbesserten klinischen Ansprechen führt, wenn die Ergebnisse von Synergy-Tests verwendet werden, die vor der Exazerbation (im Gegensatz zu während der Exazerbation) durchgeführt wurden.38
Wo der Cepacia-Komplex in Atemsekreten identifiziert wurde, wurde gezeigt, dass Antibiotika wie Meropenem und Ceftazidim eine gewisse In-vitro-Aktivität aufweisen39, während Temocillin (in einer unkontrollierten Studie) einen gewissen klinischen Nutzen hat.40 Cotrimoxazol wurde ebenfalls verwendet und kann oral verabreicht werden.41 Für empfindliche Stämme von S aureus kann intravenöses Flucloxacillin (das mit Tobramycin kombiniert werden kann) verwendet werden. Bei Methicillin-resistentem S aureus (MRSA) ist intravenöses Teicoplanin zweckmäßig (einmal täglich). Für die orale Behandlung kann das Antibiotikasensitivitätsmuster die Verwendung von Doxycyclin (Erwachsene und ältere Kinder) oder Linezolid (eine teurere Alternative) ermöglichen. Während die Verwendung dieser Antibiotika die Symptome verbessern kann, wird MRSA selten ausgerottet. Stenotrophomonas maltophilia ist ein neuer Erreger bei CF und hat in vitro Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin (Erwachsene und ältere Kinder) und Colistin. Intravenöses Colistin ist auch gegen die meisten Stämme von multiresistentem P-Aeruginosa wirksam (Tabelle 2).32
Eine große randomisierte kontrollierte Studie, die an Erwachsenen und Kindern durchgeführt wurde, hat gezeigt, dass die tägliche Gesamtdosis von Tobramycin einmal täglich verabreicht werden kann und nicht in drei aufgeteilten Dosen, wie dies bei CF üblich ist. Die Wirksamkeit war in beiden Regimen gleich und es gab weniger Nephrotoxizität bei einmal täglicher Behandlung bei Kindern.42 In ähnlicher Weise legt die Pharmakokinetik von Ceftazidim nahe, dass es als kontinuierliche Infusion wirksamer wäre. Studien mit kontinuierlichem versus intermittierendem Ceftazidim waren jedoch zu schwach und zeigten keinen Unterschied zwischen den Behandlungsschemata.43 Es wurde eine Mindestdauer der Antibiotikabehandlung von 10 Tagen empfohlen.24 Viele Zentren geben 2 Wochen Behandlung als Routine. Aus randomisierten Studien liegen keine Hinweise auf die optimale Behandlungsdauer vor.
Die meisten Patienten mit CF sterben an Atemversagen.44 Die erste Episode eines Atemversagens kann bei Personen mit schwerer Erkrankung als pulmonale Exazerbation beginnen. Nicht-invasive Beatmung kann bei Patienten mit Atemstillstand kurzfristig hilfreich sein. Die Beatmung mit endotrachealer Intubation ist im Notfall mit einem schlechten Ergebnis verbunden, obwohl das Überleben bei Kindern unter 5 Jahren besser ist.45 Bereiche mit schwerer Bronchiektase können sich zu einem Lungenabszess entwickeln, der eine längere Antibiotikatherapie und sogar eine perkutane Drainage erfordert (Abb. 3). Bei Patienten mit einem verweilenden intravenösen Zugangsgerät, die während der intravenösen Verabreichung von Antibiotika hohes Spiking-Fieber entwickeln, sollte eine Infektion des Zugangsgeräts in Betracht gezogen werden. Candida ist einer der schwerwiegendsten Krankheitserreger unter diesen Umständen und kann mit intravenösem Amphotericin behandelt werden (Tabelle 2). Selbst bei entsprechender antimykotischer Behandlung ist jedoch häufig eine Entfernung der Zugangsvorrichtung erforderlich.
Der angemessene Einsatz von Antibiotika ist nur ein Teil des Versorgungspakets für Patienten mit CF, die an einer pulmonalen Exazerbation leiden. Eine Reihe von brustphysiotherapeutischen Techniken kann angemessen sein, einschließlich Perkussion und Haltungsdrainage, positive endexspiratorische Drucktechniken und gelegentlich die Verwendung des Vogelbeatmungsgeräts. Patienten mit CF können während einer Exazerbation katabolisch werden und der Energiebedarf wird erhöht. Der Appetit kann jedoch vermindert sein und verschlucktes Sputum kann zu Erbrechen führen, insbesondere nach Gastrostomie oder nasogastrischem Essen. Die sorgfältige Kombination von Atemwegsfreigabe und einer allmählichen Erhöhung der Ernährungsunterstützung kann helfen, dieses Problem zu überwinden. Die kurzfristige Anwendung von oralen Steroiden während einer pulmonalen Exazerbation kann von Vorteil sein, aber es fehlen gute Beweise.