FEF25-75% -Werte bei Patienten mit normaler Lungenfunktion können die Entwicklung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorhersagen

Einleitung

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine vermeidbare und behandelbare chronische Atemwegserkrankung;1 Die wirtschaftliche Belastung durch terminale COPD ist jedoch enorm, wobei COPD weltweit eine der häufigsten Todesursachen ist. Eine genaue Vorhersage und Früherkennung von COPD kann Patienten dazu ermutigen, mit dem Rauchen aufzuhören und angemessen zeitgesteuerte Behandlungen zu ermöglichen.2 Letztendlich kann die Fähigkeit, COPD vorherzusagen, den Umbau der Atemwege verhindern, die Prognose verbessern und die medizinische und wirtschaftliche Belastung verringern.3,4 Viele Forscher haben versucht, frühe Prädiktoren für die COPD-Entwicklung zu identifizieren. Der Lungenfunktionstest (PFT) ist ein sicheres und praktisches Verfahren, das häufig zum Nachweis von COPD durchgeführt wird. Kürzlich wurde eine Abnahme des erzwungenen Exspirationsvolumens in einer Sekunde (FEV1)5 oder der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) 6 in PFT wurde als Marker zur Vorhersage der COPD-Entwicklung vorgeschlagen (FEV1 / erzwungene Vitalkapazität <0.7). In der Klinik begegnen wir häufig Patienten, die rauchen, Atemwegsbeschwerden haben und normale PFT-Ergebnisse haben. Wir stellten die Hypothese auf, dass bei einigen Patienten mit normaler Lungenfunktion, einschließlich normaler FEV1- und DLCO-Werte, erzwungener mittlerer exspiratorischer Fluss (FEF25-75%) kann ein früher prädiktiver Marker für die Entwicklung von COPD bei Hochrisikopatienten sein.

FEF25-75% ist das empfindlichste Maß für den Luftstrom in peripheren Atemwegen, wo die primäre Luftstromobstruktion entsteht,7 und es ist reduziert bei frühen Bronchialstörungen, die mit kleinen Atemwegserkrankungen verbunden sind.8-11 Die Umgestaltung der Atemwege, das Verstopfen von Schleim und die durch Zigarettenrauchen induzierte Infiltration von Immunzellen führen letztendlich zu einer Erkrankung der kleinen Atemwege, die ein wesentliches Merkmal der COPD ist.12 Einige Forscher haben herausgefunden, dass bei Patienten mit COPD häufig ein verminderter FEF25-75% beobachtet wird.13 Wir können daher davon ausgehen, dass FEF25-75% ein früherer Marker für COPD sein könnte als andere Marker wie FEV1, DLCO und FVC. Allerdings hat keine prospektive Studie FEF25-75% als Prädiktor für COPD untersucht.Daher wollten wir in dieser Beobachtungskohortenstudie feststellen, ob der zu Studienbeginn gemessene FEF25-75% -Wert die COPD-Entwicklung über 10 Jahre vorhersagen kann.

Materialien und Methoden

Patienten und Studienfluss

Vom 1. Juli 2007 bis zum 31. Juni 2009 identifizierten wir 6624 Patienten, die sich im Gangnam Severance Hospital einer PFT unterzogen. Wir schlossen 4458 Patienten mit abnormalen PFT-Ergebnissen aus, die als mindestens eines der folgenden drei Kriterien definiert waren: FEV1 / FVC , FVC und FEV1 . Weitere 1859 Patienten wurden aus folgenden Gründen ausgeschlossen: keine Aufzeichnungen von PFT durchgeführt mehr als 1 Jahr nach der Baseline (n = 1297), unter 40 Jahren (n = 156), restriktive Lungenerkrankung Geschichte (n = 137) und Geschichte von Asthma (n = 125) und COPD (n = 144). Schließlich überprüften wir die elektronischen Krankenakten der verbleibenden 307 Patienten mit normalen PFT-Ergebnissen zu Studienbeginn und gruppierten sie nach den FEF25-75% -Werten (Abbildung 1).

Abbildung 1 Flussdiagramm dieser Studie.

Parameter

Wir haben klinische Informationen zu Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index (BMI), Rauchgeschichte und den folgenden Begleiterkrankungen gesammelt: arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit (KHK), Alter zerebrovaskulärer Unfall (CVA), Alkoholiker, Refluxösophagitis (RE ), Magengeschwüre (PUD), gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), Depressionen und Lungentuberkulose in der Vorgeschichte. Diese Komorbiditäten wurden durch elektronische Krankenakten überprüft. Der BMI wurde berechnet, indem das Gewicht in Kilogramm durch das Quadrat der Höhe in Metern (kg / m2) dividiert wurde, als die erste Spirometrie durchgeführt wurde. Der Raucherstatus wurde gemäß einer früheren Studie als nie geraucht, gelegentlicher Raucher (<20 Packungsjahre) oder Langzeitraucher (≥20 Packungsjahre) eingestuft.14 Wir berechneten die Packungsjahre, indem wir die Anzahl der täglich gerauchten Zigarettenpackungen mit der Anzahl der Jahre multiplizierten, die die Person geraucht hatte. Diese retrospektive Studie wurde vom Institutional Review Board (IRB) des Gangnam Severance Hospital genehmigt (Nummer: 2019-0556-001). Das Erfordernis der Einwilligung nach Aufklärung wurde aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie aufgehoben.

PFT

Baseline-Spirometrie-Tests wurden während der Kohortenperiode mit Vmax229- und Vmax22-Spirometern (SensorMedics Corp., Italia) durchgeführt. Die Verfahren wurden nach den Kriterien der American Thoracic Society und der European Respiratory Society 2005,15 durchgeführt, wobei alle Patienten saßen und Nasenklammern trugen. Das Verfahren wurde dreimal wiederholt, was eine akzeptable und reproduzierbare Methode der Anstrengung ist. Wenn ein geeigneter Spirometrietest durchgeführt wurde, wurden die FEV1- und FVC-Werte als die signifikantesten Werte auf den FEV-Kurven bestimmt, und die beiden Werte konnten auf verschiedenen Kurven bestimmt werden. Baseline-FEV1-, FEV1 / FVC-, FVC- und FEF25-75% -Werte wurden für die Studie erhalten. Alle Referenzwerte basierten auf der Global Lung Function Initiative 2012.16

COPD-Entwicklung

Die Patienten wurden in Abständen zwischen 6 Monaten und 1 Jahr einer Nachuntersuchung unterzogen. Während nicht auf einem Standard-Zeitplan, die meisten Patienten in dieser Studie unterzog sich PFTs häufig. Die Gründe für das Follow-up-PFTs unterschieden sich zwischen den Patienten und waren wie folgt: routinemäßige Nachsorge, Atemwegssymptome, abnormale Läsion in Brustbildern, Anfrage des Patienten und Empfehlung des Arztes. Wenn ein obstruktives Muster in der PFT gezeigt wurde, wurde ein Bronchodilatator-Test durchgeführt, um die Reversibilität der Bronchialobstruktion zu bewerten.

Wir haben alle PFT-Ergebnisse überprüft, die vor dem 13.Juli 2019 durchgeführt wurden. Wir definierten die Entwicklung von COPD, wenn die FEV1 / FVC nach der Bronchodilatation weniger als 0,7 betrug.

Statistische Analyse

Alle Analysen wurden mit dem Statistikpaket R (Version 4.0.2; Institut für Statistik und Mathematik, Wien, Österreich) durchgeführt. Die Werte werden als Mittelwerte und Standardabweichungen für kontinuierliche Variablen und als Zahlen und Prozentsätze für kategoriale Variablen ausgedrückt. Der FEF25-75% z-Score wurde in den Analysen sowohl als kontinuierliche als auch als kategoriale abhängige Variable behandelt. Wir verwendeten t-Tests für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen, um die Beziehung zwischen dem Ergebnis und unabhängigen Variablen zu bewerten. Univariate und multivariate Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden verwendet, um Faktoren im Zusammenhang mit der COPD-Entwicklung zu analysieren. In der univariaten Analyse waren unabhängige Variablen mit einem P-Wert <0,05 statistisch signifikant und wurden in das multivariate Modell aufgenommen. Die Cox-Proportional-Hazard-Analyse wurde verwendet, um Unterschiede in der kumulativen Entwicklung von COPD (%) zwischen der normalen FEF25-75% – und der niedrigen FEF25-75% -Gruppe zu identifizieren.

Ergebnisse

Klinische Baseline-Merkmale der eingeschlossenen Patienten Nach Gruppen und optimalem Cut-off-Wert für niedrige FEF25-75%

Um Patienten mit normalen PFT-Ergebnissen in niedrige und normale FEF25-75% -Gruppen zu klassifizieren, schätzten wir zunächst den optimalen Cut-off-Wert von FEF25-75% z-Score für die Vorhersage der COPD-Entwicklung unter Verwendung der Youden-Indexmethode.17 Der optimale Cut-off-Wert für den FEF25-75% z-Score betrug -0,8435 (Sensitivität 0,7037 und Spezifität 0,7905). Unter 307 Patienten, 216 (70,4%) und 91 (29.6%) Patienten wurden in die Gruppen mit normalem FEF25-75% bzw. niedrigem FEF25-75% eingeschlossen (Tabelle 1). Die klinischen Basismerkmale, einschließlich BMI, Vorhandensein von Komorbidität, Lungentuberkulose in der Anamnese und Raucherstatus, unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant. Männer waren jedoch in der niedrigen FEF25-75% -Gruppe vorherrschender als in der normalen FEF25-75% -Gruppe (73, 6% gegenüber 36, 1%, P<0, 001). Darüber hinaus war das mittlere Patientenalter in der Gruppe mit niedrigem FEF25-75% niedriger als in der Gruppe mit normalem FEF25-75% (58,9 ± 10,1 vs. 62,5 ± 10,5, P = 0,006). In Bezug auf Komorbiditäten war eine Depression in der Gruppe mit niedrigem FEF25-75% häufiger als in der Gruppe mit normalem FEF25-75% (12, 1% gegenüber 1, 9%, P<0, 001) (Tabelle 1).

Tabelle 1 Baseline-Charakteristika der eingeschlossenen Patienten Gemäß FEF25-75% z-Score

Baseline-Lungenfunktion gemäß den Gruppen

Beim Vergleich der PFT-Ergebnisse zu Studienbeginn zwischen der normalen und der niedrigen Gruppe waren die FEV1-, FEV1 / FVC- und FVC-Werte in der Gruppe mit niedrigem FEF25-75% alle signifikant niedriger als die in der Gruppe mit normalem FEF25-75 Tabelle 2). Alle PFT-Ergebnisse lagen jedoch zu Studienbeginn im normalen Bereich.

Tabelle 2 Ergebnisse des Lungenfunktionstests Gemäß dem FEF25-75% z-Score

Signifikante prädiktive Faktoren für die Entwicklung von COPD

Im Laufe der 10-Jahres-Follow-up entwickelten 54 Patienten (17,6%) COPD unter 307 Patienten. Die Inzidenz von COPD in der Gruppe mit niedrigem FEF25-75% war signifikant höher als in der Gruppe mit normalem FEF25-75% (38 Patienten, 41, 8% gegenüber 16 Patienten, 7, 4%; P<0, 001). Wir identifizierten signifikante Faktoren für die Entwicklung von COPD mit Cox proportional hazard analysis. In der univariaten Analyse waren Alter, Depression, Raucherstatus, FEV1, FEV1 / FVC und FEF25-75% z-Scores signifikante Faktoren für die COPD-Entwicklung (Tabelle 3). Wir haben signifikante Faktoren in der univariaten Analyse ausgewählt und in die multivariate Analyse einbezogen. Der Varianzinflationsfaktor von FEV1 z-Scores betrug jedoch 6,390 im multivariaten Analysemodell und wurde aufgrund der Multikollinearität mit anderen Variablen nicht analysiert. Die multivariate Analyse ergab, dass die signifikanten Faktoren für die COPD–Entwicklung das Alter (HR, 1.088; 95% –Konfidenzintervall , 1.050-1.128), der Raucherstatus (gelegentlicher Raucher HR, 4.586; 95% CI, 1.913–10.993 und Langzeitraucher HR, 2.179; 95% CI, 1.115-4.258), der FEV1 / FVC–Z-Score (HR, 0.452; 95% CI, 0,219-0,936) und FEF25–75% z-Score (HR, 0,453; 95% CI, 0,267-0,766). Depression war jedoch kein signifikanter Faktor für die Entwicklung von COPD in der multivariaten Analyse (HR, 1,550; 95% CI, 0,674–3,566) (Tabelle 3).

Tabelle 3 Signifikante Faktoren für die Entwicklung von COPD

Die niedrige FEF25-75% –Gruppe war auch ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung von COPD in der multivariaten Analyse (HR, 3.308; 95% CI, 1.650-6.632). In der Kaplan-Meier-Kurve war die kumulative Entwicklung der COPD in der niedrigen FEF25-75% -Gruppe signifikant höher als in der normalen FEF25-75% -Gruppe (Abbildung 2; P<0,001).

Abbildung 2 Unterschiede in der kumulativen Entwicklung der COPD (%) zwischen normalem FEF25-75% und FEF25-75% Gruppen.

Vergleich der PFT-Parameter zur Vorhersage der COPD-Entwicklung

Wir haben die ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) jedes PFT-Parameters zur Vorhersage der COPD-Entwicklung erhalten und verglichen (Abbildung 3). Die Fläche unter der ROC-Kurve war die höchste für FEF25-75% Z–Score (0,779; 95% CI, 0,715-0,843) und FEV1/FVC z–Score (0,783; 95% CI, 0,716-0,851), gefolgt von FEV1 z–Score (0,649; 95% CI, 0,578-0,720) und FVC z–Score (0,557; 95%-KI, 0,480-0,634).

Abbildung 3 Vergleich der AUC von ROC-Kurven.

Diskussion

In dieser 10-jährigen Follow-up-Kohortenstudie zeigten wir, dass Patienten mit vermindertem FEF25-75% anfällig für COPD waren, obwohl sie eine normale Lungenfunktion zeigten, einschließlich normaler FEV1- und FVC-Werte. FEF25-75% war ein unabhängiger Risikofaktor für COPD, auch nach Anpassung an Alter, Rauchanamnese und FEV1 / FVC zu Studienbeginn. Soweit wir wissen, ist dies die erste Studie, die einen signifikanten Zusammenhang zwischen FEF25-75% und der Entwicklung von COPD aufzeigt. Eine Obstruktion der kleinen Atemwege ist ein grundlegendes Merkmal der COPD, und FEF25-75% spiegelt eine Erkrankung der kleinen Atemwege wider.18 Frühere Forschungsstudien haben jedoch beschrieben, dass FEF25-75% eine hohe Variabilität aufweist und daher sein normaler Bereich groß ist.19 Daher wurde FEF25-75% nicht für medizinische Zwecke untersucht. Obwohl FEF25-75% aufgrund früherer Studien möglicherweise eine schlechte Wiederholbarkeit aufweist, kann die Vorhersagekraft von FEF25-75% für die COPD-Entwicklung einen großen variablen Bereich von FEF25-75% abdecken. Um die Variabilität von FEF25-75% zu reduzieren, analysierten wir in dieser Studie den Z-Score, indem wir Alter, Geschlecht, Größe und Rasse jedes Patienten kalibrierten. Die Vorhersagbarkeit und HR von FEF25-75% für die COPD-Entwicklung entsprachen denen von FEV1 / FVC, dem Parameter, der in der diagnostischen Definition von COPD verwendet wird.

FEF25-75% misst die Durchflussraten der Atemwege in einem FVC-Segment, das den Fluss von mittleren zu kleinen Atemwegen beschreibt. Die Beeinträchtigung von FEF25-75% weist auf die Beeinträchtigung mittelgroßer und kleiner Atemwege hin.20% FEF25-75% wird häufig bei Patienten mit bronchialer Hyperreaktivität bei Asthma oder allergischer Rhinitis beobachtet.21 Kinder mit allergischer Rhinitis / Asthma und vermindertem FEF25-75% haben erhöhte Werte von fraktioniertem ausgeatmetem Stickoxid.22 Eine Beeinträchtigung von FEF25-75% ist ein Marker für eine frühe bronchiale Beeinträchtigung bei allergischer Rhinitis und Bronchiolitis obliterans.8,9 Die Überlegenheit von FEF25-75% gegenüber FEV1/FVC wurde jedoch hinsichtlich der Empfindlichkeit nicht nachgewiesen.23 Bei COPD ist FEF25-75% bei Rauchern im Vergleich zu gesunden Personen verringert.24 Darüber hinaus ist FEF25-75% bei Personen, die Passivrauchen ausgesetzt sind11 oder bei Personen mit Lufteinschlüssen, die bei der Computertomographie des Brustkorbs beobachtet wurden.25 Die Rolle von FEF25-75% als Prädiktor für die Entwicklung von COPD wurde jedoch nicht gut untersucht. Stattdessen haben mehrere Studien die mit FEF25-75% und obstruktiven Erkrankungen verbundenen Parameter untersucht.20 Obwohl objektive Kriterien für die Analyse fehlen, wird die Konkavität der Flussvolumenkurve häufig zur Klassifizierung des obstruktiven Musters von Patienten verwendet.20 Kürzlich wurde berichtet, dass der globale Konkavitätsindex (100 * / Referenz-FEF50%) und der periphere Konkavitätsindex (/ Referenz-FEF75%) mit einer obstruktiven Erkrankung zusammenhängen.26 Weitere Untersuchungen sind jedoch erforderlich.COPD ist eine chronische Atemwegserkrankung, die durch längere Exposition gegenüber toxischen Partikeln, einschließlich Komponenten von Zigaretten, hervorgerufen wird. Die kleinen Atemwege, die toxischen Stoffen ausgesetzt sind, weisen chronisch eine ausgeprägte Umgestaltung mit verdickter Atemwegswandung auf.27 Diese Umgestaltung wird durch Wundheilung als Reaktion auf Verletzungen durch toxische Materialien, einschließlich Zigarettenrauchen, Viren und Bakterien, verursacht. Die Umgestaltung der Atemwege umfasst die Wandstärke der Atemwege, eine erhöhte Dichte von Entzündungszellen, Fibrose und Hyperplasie der glatten Muskulatur. Schleimpfropfen, die ein wesentliches Merkmal der COPD sind, führen auch zu kleinen Funktionsstörungen der Atemwege.12 Die durch Rauchen induzierte Infiltration von Immunzellen geht der Fibrose kleiner Atemwege und dem Verlust von Lungengewebe voraus.28 Diese oben genannten Mechanismen können subklinische COPD-Patienten mit kleiner Atemwegsfunktionsstörung identifizieren vor der Beeinträchtigung der Lungenfunktion und kann eine Beeinträchtigung von FEF25-75% im Voraus aufdecken.

Wir fanden heraus, dass Alter und Raucherstatus in dieser Studie signifikante Prädiktoren für die Entwicklung von COPD waren. Alter und Rauchgeschichte sind bekannte kritische Faktoren für COPD.1 Wir haben gezeigt, dass bekannte Faktoren für die Entwicklung von COPD in unserer Stichprobe statistisch signifikant sind. FEV1 ist ein bekannter Marker für Atemwegsobstruktion und wird verwendet, um den Schweregrad der Atemwegsobstruktion zu messen und kann die Mortalität vorhersagen.29 In unserer univariaten Analyse war FEV1 signifikant. Es zeigte jedoch Multikollinearität mit FEF25-75% und FEV1 / FVC und wurde daher nicht in das multivariate Analysemodell aufgenommen. Wir spekulierten, dass FEF25-75% im Vergleich zu FEV1 ein besserer Prädiktor für die Entwicklung von COPD im Vergleich von ROC bei Patienten mit normaler Lungenfunktion ist. Wir können daher davon ausgehen, dass FEF25-75% ein früherer Marker für COPD sein kann als FEV1.

Eine frühzeitige Diagnose und Vorhersage von COPD sind unerlässlich, um die Prognose von COPD-Patienten zu verbessern.1 Wir können Patienten identifizieren, die für die Entwicklung von COPD anfällig sind, und Interventionen zur Vorbeugung von COPD durchführen. Darüber hinaus sollten wir Patienten mit vermindertem FEF25-75% empfehlen, mit dem Rauchen aufzuhören und sie über Lebensstilprobleme aufzuklären, einschließlich Staubvermeidung, geeigneter Impfungen, regelmäßiger Bewegung und Ernährungsunterstützung, auch wenn sie keine Symptome haben oder eine verminderte Lungenfunktion aufweisen.27 Frühzeitiges Eingreifen, Management und engmaschige Überwachung tragen dazu bei, das Fortschreiten der COPD zu verhindern. Regelmäßige Nachuntersuchungen von Patienten können COPD im Frühstadium erkennen, was zu einem verbesserten Behandlungszeitpunkt, einer Vorbeugung der Umgestaltung der Atemwege und einer Verbesserung des Schweregrads und der Prognose führt.

Diese Studie hatte einige Einschränkungen. Zunächst wurde diese Studie an einem einzigen Institut mit einer begrenzten Anzahl von Patienten durchgeführt. In dieser Hinsicht kann der in dieser Studie verwendete optimale Grenzwert von FEF25-75% nicht verallgemeinert werden. Daher sind weitere groß angelegte Studien erforderlich. Wir hatten jedoch genügend Patienten, um signifikante Ergebnisse bekannter Risikofaktoren, einschließlich Alter und Rauchanamnese, zu erhalten. Zweitens ist bekannt, dass der FEF25-75% -Wert eine beträchtliche Variabilität aufweist, und der Normalbereich hat sich in früheren Studien als recht breit erwiesen. Frühere Studien berichteten jedoch auch, dass FEF25-75% relativ zuverlässig ist, wenn FVC und FEV1 normal sind.29 Wir schlossen Patienten mit normaler FVC und FEV1 ein, speziell um FEF25-75% zu bewerten. Da alle Werte als Z-Score kalibriert wurden, konnten wir die Variabilität von FEF25-75% reduzieren. Drittens schlossen wir Patienten ein, die mit zwei verschiedenen Arten von Spirometern untersucht wurden, was zu potenziellen systematischen Unterschieden zwischen Lungenfunktionsmessungen führte.30 Schließlich variierte der Abstand zwischen PFTs. In Korea deckt die nationale Krankenversicherung fast alle Koreaner ab, sodass Patienten häufig und schnell medizinische Leistungen in Anspruch nehmen können. Daher werden in der Regel häufige PFTs durchgeführt. Die meisten unserer Studienpatienten wurden im Abstand von 6 Monaten bis 1 Jahr einer PFT unterzogen. Wir denken, dass dieses variierte Intervall von PFT ist kein großes Problem, das die Macht der Ergebnisse der vorliegenden Studie schwächen würde.

Schlussfolgerungen

Diese retrospektive, beobachtende Kohortenstudie ergab, dass der FEF25-75% -Wert bei Patienten mit normaler Lungenfunktion bei der Vorhersage der Entwicklung von COPD nützlich sein kann. Wir sollten daher Patienten mit niedrigen FEF25-75% -Werten, die anfällig für COPD sind, sorgfältig überwachen, obwohl sie möglicherweise eine normale Lungenfunktion haben. Frühe Interventionen bei diesen Patienten, einschließlich Raucherentwöhnung, zeitlich abgestimmte Impfungen, ausreichende Bewegung und Umweltschutzmaßnahmen, können dazu beitragen, ihre Prognose zu verbessern.