Verabreichung und Dosierung.
Flucytosin wird normalerweise oral mit 100 mg/kg/Tag in vier aufgeteilten Dosen verabreicht. Patienten mit einem Serumkreatininspiegel von 1, 7 mg / dl oder mehr benötigen normalerweise eine Dosisreduktion. Näherungsweise sollte die tägliche Gesamtdosis bei einer Kreatinin-Clearance von 26 bis 50 ml / min auf 75 mg / kg und bei einer Kreatinin-Clearance von 13 bis 25 ml / min auf 37 mg / kg reduziert werden.59 Idealerweise sollte der Blutspiegel bei azotämischen Patienten 2 Stunden nach der letzten Dosis und unmittelbar vor der nächsten Dosis gemessen werden. Es wurde lange angenommen, dass der Zielblutspiegelbereich zwischen 20 und 100 µg / ml liegt, obwohl jüngste pharmakodynamische Arbeiten darauf hindeuten, dass Spiegel von 10 bis 50 µg / ml ausreichend wären.60,61 hämodialysepflichtige Patienten können nach der Dialyse eine Einzeldosis von 37,5 mg/ kg erhalten. Weitere Dosen werden durch den Blutspiegel angepasst. Zuverlässige biologische, 62 enzymatische, 63 und physikalische64 Methoden stehen zur Verfügung, um Flucytosin auch in Gegenwart von Amphotericin B zu untersuchen.
Flucytosin allein bei Patienten mit normaler Nieren-, hämatologischer und gastrointestinaler Funktion ist mit sehr seltenen Nebenwirkungen verbunden, einschließlich Hautausschlag, Durchfall und bei etwa 5% Leberfunktionsstörungen. In Gegenwart von Azotämie – wie sie durch begleitendes Amphotericin B verursacht wird – können Leukopenie, Thrombozytopenie und Enterokolitis auftreten und tödlich sein. Diese Komplikationen scheinen bei Patienten, deren Flucytosin-Blutspiegel 100 bis 125 µg / ml erreichen und insbesondere überschreiten, weitaus häufiger zu sein.Bei 59 Patienten, die Flucytosin erhalten und deren Nierenfunktion sich verändert, sollten die Flucytosinkonzentrationen im Serum bis zu zweimal pro Woche bestimmt und die Leukozytenzahl, die Thrombozytenzahl, die alkalische Phosphatase und die Aminotransferase in ähnlicher Häufigkeit gemessen werden. Bei Patienten, bei denen sich plötzlich weicher Stuhl oder dumpfe Bauchschmerzen entwickeln oder bei denen Laborergebnisse vorliegen, die mit einer Flucytosin-Toxizität übereinstimmen, sollten die Flucytosin-Blutspiegel bestimmt und eine Zurückhaltung der Therapie mit dem Arzneimittel in Betracht gezogen werden, bis die Situation geklärt ist. Patienten mit Knochenmark- und gastrointestinaler Toxizität von Flucytosin tolerieren das Medikament häufig in reduzierter Dosierung. Patienten mit Hautausschlag oder Hepatotoxizität wurden nicht erneut in Frage gestellt. Gelegentlich wurde über Erbrechen, Darmperforation, Verwirrtheit, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Sedierung und Euphorie berichtet. Flucytosin ist für Ratten teratogen und in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Umwandlung von Flucytosin zu 5-Fluorouracil im menschlichen Körper erfolgt in ausreichendem Maße, um eine mögliche Erklärung für die Toxizität für das Knochenmark und den Magen-Darm-Trakt zu sein.65 Es ist wahrscheinlich, dass das Arzneimittel in den Darm ausgeschieden wird, wo Flucytosin von Darmbakterien desaminiert und als 5-Fluorouracil resorbiert wird.66
Flucytosin hat eine positive Wirkung bei Patienten mit Kryptokokkose,67 Candidiasis und Chromoblastomykose. Es ist nicht das Medikament der Wahl für eine Infektion, da (1) seine klinische Wirksamkeit bei den ersten beiden Mykosen der von Amphotericin B unterlegen ist, (2) primäre Arzneimittelresistenz bei Candida-Infektionen nicht ungewöhnlich ist und (3) sekundäre Arzneimittelresistenz bei Kryptokokkose und Chromoblastomykose häufig ist.
Flucytosin und Amphotericin B wirken in vitro und bei Mäusen, die experimentell mit anfälligen Isolaten von Candida und Cryptococcus infiziert wurden, zumindest additiv. Flucytosin erlaubt eine niedrigere Dosis von Amphotericin B verwendet werden, um die gleiche therapeutische Wirkung zu erzielen, und Amphotericin B verhindert das Auftreten von sekundären Arzneimittelresistenz. Die gleichen Vorteile wurden in zwei großen multizentrischen Studien zur Kryptokokken-Meningitis bestätigt, die während der Prä-HIV-Ära durchgeführt wurden.68 Die derzeitige Empfehlung, Flucytosin während der ersten 2 Wochen der IV-Amphotericin-B-Therapie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und Kryptokokkenmeningitis69 zuzusetzen, basierte zunächst auf diesen Daten sowie einer retrospektiven Analyse.70 Anschließend zeigte eine vierarmige randomisierte Studie mit 64 Patienten, dass die Kombination von Amphotericin B-Desoxycholat (0, 7 mg/kg / Tag) mit Flucytosin (100 mg/kg / Tag) eine schnellere Sterilisation des Liquors bewirkte als Amphotericin B allein oder in Kombination mit Fluconazol, zeigte jedoch keine Verbesserung der Mortalität.71 Beobachtungsdaten aus einer 208-Patienten-Erfahrung fanden ebenfalls die niedrigste Ausfallrate mit dieser Kombination.72 Die Erfahrung mit Candidiasis bleibt begrenzt.73 Schließlich sind die Ergebnisse mit Aspergillus widersprüchlich, wobei die Kombination nie besser war als eine optimale Dosis von Amphotericin B allein.74,75
Flucytosin ist bei Patienten mit verminderter Knochenmarkreserve schwieriger zu handhaben. Leukopenie und Durchfall sind bei AIDS-Patienten schwer zu behandeln, ebenso wie Leukopenie und Thrombozytopenie bei Patienten nach Knochenmarktransplantation oder Patienten mit Leukämie oder anderen hämatologischen Malignomen. Orales Flucytosin kann bei Patienten mit Verwirrtheit oder Erbrechen nicht zuverlässig verabreicht werden. IV Flucytosin ist in den USA nicht mehr erhältlich, wird jedoch in der gleichen Dosis wie die Kapselformulierung angewendet. Die Inzidenz von Durchfall oder Leukopenie ist bei intravenöser Verabreichung nicht geringer.
Flucytosinresistenz ist, wenn auch gelegentlich, während der Kombinationstherapie aufgetreten. Die Anwendung der Kombination bei solchen Patienten birgt das Risiko einer Toxizität, ohne dass Hinweise darauf vorliegen, dass Flucytosin die therapeutische Wirkung verstärkt. Wann immer Flucytosin zur Behandlung eines Patienten angewendet wird, der dieses Arzneimittel zuvor erhalten hat, sollte das Isolat auf Anfälligkeit getestet werden. In den meisten Labors gilt eine MHK von 20 µg / ml oder weniger als anfällig.