Genetische Erkrankungen: Alport-Syndrom und dünne Basalmembran

Hat dieser Patient ein Alport-Syndrom?

Diese Frage stellt sich, wenn bei einem Jungen aus einer Familie mit Alport–Syndrom Hämaturie festgestellt wird, entweder mikroskopisch – bei einer routinemäßigen Urinanalyse nachgewiesen – oder eine Episode makroskopischer Hämaturie. Das Alport-Syndrom ist eine Erbkrankheit, die in ihrer typischsten Form dadurch gekennzeichnet ist, dass mehrere Männer in einer Familie vor dem 30. Dieses Szenario beschreibt die häufigste Form des Alport-Syndroms, die X-chromosomal übertragen wird. Traditionell X-chromosomale Vererbung wurde für 80-85% der Familien mit Alport-Syndrom und autosomal-rezessive Vererbung für 10-15% berichtet; autosomal-dominante Übertragung wurde als selten angesehen und trat nur in 1-5% auf. In jüngerer Zeit, mit dem Aufkommen von weiter verbreiteten Gentests mit fortschrittlicheren Techniken, wurde die autosomal dominante Form häufiger erkannt und kann bis zu 20% der Alport-Syndrom-Familien betreffen. Da die autosomal dominante Form auch innerhalb von Familien einen milderen und variableren Phänotyp aufweist, wird sie häufig nicht diagnostiziert oder in der Routinepraxis falsch diagnostiziert.Die Familienanamnese kann auf ein Alport-Syndrom hindeuten, ist jedoch häufig negativ, insbesondere im Indexfall einer autosomal-rezessiven Erkrankung, da beide Elternteile in der Regel asymptomatische Träger sind (obwohl sie bei weiteren Untersuchungen eine mikroskopische Hämaturie aufweisen können). Die Familienanamnese ist auch negativ, wenn das X-chromosomale Alport-Syndrom auf eine neue Mutation zurückzuführen ist, die schätzungsweise in 10-15% der Fälle auftritt und bei autosomal dominanten Erkrankungen vage sein kann.

Beim X-chromosomalen Alport-Syndrom sind Männer typischerweise stärker betroffen als Frauen. Wenn ein Mann betroffen ist, ist seine Mutter heterozygot, außer in Fällen von De-Novo-Mutationen. Früher als „Träger“ bezeichnet, haben Frauen typischerweise Anzeichen der Krankheit, in der Regel mikroskopische Hämaturie (95% der Frauen), und ein signifikanter Anteil entwickelt Proteinurie und progressive Nierenerkrankung, die zu ESRD führt. Daher ist der Begriff „Carrier“ in Frage gekommen, und diese Frauen sollten als Betroffene mit X-chromosomalem Alport-Syndrom betrachtet werden, jedoch mit einem variablen und meist milderen Verlauf aufgrund zufälliger X-Chromosomeninaktivierung. Frauen mit X-chromosomaler Erkrankung exprimieren das normale X-Chromosom in etwa 50% der Zellen und das krankheitstragende X-Chromosom in den anderen 50% der Zellen. Diese Proportionen können jedoch signifikant verzerrt sein, und Frauen können stark betroffen sein, wenn 90% ihrer Nierenzellen das mutierte X-Chromosom exprimieren. Es wird geschätzt, dass 15 bis 30% der Frauen schließlich ESRD entwickeln, in der Regel nach dem Alter von 40 Jahren.

Bei autosomal-rezessiven Erkrankungen sind sowohl Männer als auch Frauen gleichermaßen betroffen. Typischerweise entwickeln betroffene Männer und Frauen ESRD vor dem Alter von 30 Jahren. Hörverlust und Augenbefunde sind häufig. Die Diagnose des autosomal-rezessiven Alport-Syndroms im Indexfall einer Familie erfordert einen hohen Verdachtsindex, und oft ist es eine unerwartete Diagnose, die durch Nierenbiopsie oder Gentests aufgedeckt wird (siehe unten).

Das autosomal dominante Alport-Syndrom ist wahrscheinlich häufiger als bisher angenommen. Es betrifft Familienmitglieder in aufeinanderfolgenden Generationen, die gleichmäßig auf Männer und Frauen verteilt sind. Der Verlauf ist zwischen und innerhalb von Familien sehr unterschiedlich, wobei die ESRD bereits im Alter von 19 Jahren auftritt, jedoch häufiger nach dem Alter von 40 bis 60 Jahren. Hörschwierigkeiten und Augenmanifestationen sind bei dominanten Erkrankungen seltener, mit höherem Alter zu Beginn und hoher interindividueller Variabilität.

Das Alport-Syndrom ist eine Störung der glomerulären Basalmembran, die zu einer glomerulären Hämaturie führt. Mikroskopische Hämaturie ist normalerweise von Geburt an vorhanden, und Episoden makroskopischer Hämaturie können sich bei Kindern nach Infektionen der Atemwege entwickeln.

Unterschiedliche Grade der Proteinurie entwickeln sich bei männlichen Kindern und Jugendlichen mit X-chromosomaler Erkrankung und bei Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung, die oft in der Kindheit beginnen. Die Proteinurie kann zum nephrotischen Syndrom fortschreiten, was eine schlechtere Prognose impliziert. Das bei Geschwistern auftretende nephrotische Syndrom kann die erste Darstellung des autosomal-rezessiven Alport-Syndroms in einer Familie sein und kann als familiäre FSGS (fokale segmentale Glomerulosklerose) falsch diagnostiziert werden. Frauen mit X-chromosomalem Alport-Syndrom und Personen mit der autosomal dominanten Form können ebenfalls Proteinurie entwickeln, jedoch typischerweise in einem späteren Alter, und das Fortschreiten ist viel langsamer.Hypertonie ist in der Regel mit einem fortschreitenden Rückgang der Nierenfunktion verbunden, der bei stark betroffenen Patienten im Jugendalter beginnt und zu einer ESRD vor dem 30. ESRD entwickelt sich bei allen betroffenen Männern mit X-chromosomaler Erkrankung, kann aber in einigen Familien mit leichten (normalerweise missense) Mutationen bis nach dem 50. Lebensjahr verzögert sein. ESRD tritt auch bei allen Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung auf, häufig vor dem 30. Lebensjahr, bei 15-30% der weiblichen Träger der X-chromosomalen Erkrankung, normalerweise nach dem 40. Lebensjahr, und bei bis zu 80% der Patienten mit autosomal-dominanter Erkrankung über dem 60. Lebensjahr.

Sensorineuraler Hörverlust wird oft in der Adoleszenz nachweisbar; es ist nie von Geburt an vorhanden. Es kann parallel zum Verlauf der Nierenerkrankung oder manchmal viele Jahre später zu Taubheit führen. Hörverlust ist nicht universell, und das Fehlen von Hörstörungen schließt die Diagnose eines Alport-Syndroms bei einem Patienten oder einer Familie nicht aus.

In mehreren Studien berichteten nur 50-80% der Männer mit X-chromosomaler Erkrankung und 20-30% der heterozygoten Frauen von Hörverlust. Beim autosomal dominanten Alport-Syndrom ist der Hörverlust sehr variabel und tritt bei 20-68% der Patienten in verschiedenen Berichten auf, oft nach dem 40. Lebensjahr. aber gelegentlich bei Kindern. Hörverlust ist nicht spezifisch für das Alport-Syndrom.

Es wurde über eine Vielzahl von Augenanomalien berichtet, aber die häufigsten und charakteristischsten sind der vordere Lentikonus und die „Punkt- und Fleck“ -Retinopathie. Augenanomalien treten normalerweise nicht bei Kindern auf, sondern entwickeln sich bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Die Retinopathie besteht aus gelben oder weißen Flecken um die Makula sowie peripheren Pigmentveränderungen, weiß oder dunkel. Sie beeinflussen die Sehschärfe nicht.

Die Retinopathie tritt bei 50-90% der Männer und etwa 15% der Frauen mit X-chromosomalem Alport-Syndrom, bei bis zu 90% der Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung und selten in autosomal-dominanter Form auf. „Dot and Fleck“ -Retinopathie und anteriorer Lentikonus, wenn vorhanden, gelten als pathognomonisch für das Alport-Syndrom.

Der vordere Lentikonus ist ein konischer Vorsprung des vorderen Aspekts der Linse aufgrund einer Schwächung der Linsenkapsel und kann zu schweren Sehstörungen führen, die einen Linsenaustausch erfordern. Der anteriore Lentikonus entwickelt sich bei 20-40% der Männer mit X-chromosomaler Erkrankung und bei bis zu 80% der Probanden mit autosomal-rezessiver Erkrankung, ist jedoch bei heterozygoten Frauen mit der X-chromosomalen Form selten; Es wurde erst kürzlich (2015) bei einem Patienten mit autosomal-dominantem Alport-Syndrom berichtet.

Eine Aortenerkrankung kann ein Merkmal des schweren Alport-Syndroms sein. Im Jahr 2010 Kashtan et al. berichtete über eine Reihe von fünf Männern mit X-chromosomaler Erkrankung und ESRD nach Alter 20 Jahre, die in einem frühen Alter Aortenkomplikationen hatten: Zwei erlitten im Alter von 25 und 32 Jahren eine thorakale Aortendissektion, einer brach im Alter von 32 Jahren ein aufsteigendes Aortenaneurysma, einer musste im Alter von 23 Jahren wegen schwerer Aorteninsuffizienz die Aortenwurzel und -klappe ersetzen, und einer hatte im Alter von 21 Jahren eine asymptomatische Erweiterung der aufsteigenden und absteigenden Aorta. Es gibt auch Fallberichte über ein rupturiertes abdominales Aortenaneurysma im Alter von 36 Jahren und ein rupturiertes intrakranielles Aneurysma im Alter von 14 Jahren bei zwei Männern mit X-chromosomalem Alport-Syndrom.

Es wurde über mehrere Familien berichtet, die ein X-chromosomales Alport-Syndrom haben, das mit Muskelhypertrophie und Leiomyomen der Speiseröhre assoziiert ist. Frauen in diesen Familien können auch Hypertrophie der Klitoris und Vulva haben. Hörverlust und früh einsetzende Katarakte sind bei dieser als Alport-Leiomyomatose-Syndrom bezeichneten Erkrankung häufig. Es wird durch zusammenhängende Deletion benachbarter 5′-Enden von Kollagen-Typ-4-Alpha-5- und Alpha-6-Genen verursacht (siehe unten).

Die wichtigsten Differentialdiagnosen bei einem Kind mit glomerulärer Hämaturie (dysmorphe rote Blutkörperchen im Urin) sind dünne Basalmembran-Nephropathie (früher benigne familiäre Hämaturie genannt), postinfektiöse Glomerulonephritis und IgA-Nephropathie. Die postinfektiöse Glomerulonephritis stellt sich typischerweise als akute Erkrankung dar, die 1 bis 3 Wochen nach einer Streptokokkeninfektion (auch nach Staphylokokken- oder Virusinfektion) auftritt und durch Hämaturie, Proteinurie, ausgeprägte Hypertonie und rasche Entwicklung von unterschiedlichem Nierenversagen gekennzeichnet ist. Dieser Verlauf unterscheidet sich deutlich vom langwierigen Verlauf des Alport-Syndroms.

IgA-Nephropathie kann bei Kindern oder Jugendlichen mit wiederkehrenden Episoden von Makrohämaturie 1-3 Tage nach einer Infektion der oberen Atemwege oder als asymptomatische mikroskopische Hämaturie mit oder ohne Proteinurie auftreten, die alle auch Manifestationen des Alport-Syndroms sein können. Die Familienanamnese ist bei IgA-Nephropathie normalerweise negativ (einige familiäre Fälle wurden berichtet), bei Alport-Syndrom jedoch häufig positiv. Wie oben erwähnt, haben ungefähr 10-30% der Patienten mit Alport-Syndrom keine betroffenen Familienmitglieder, entweder weil sie der Indexfall einer autosomal rezessiven Erkrankung sind oder weil sie eine neue Mutation haben. Eine Nierenbiopsie mit Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie kann erforderlich sein, um zwischen IgA-Nephropathie und Alport-Syndrom zu unterscheiden (siehe unten).

Die häufigste Störung in der Differentialdiagnose ist die dünne Basalmembrannephropathie (TBMN), die klinisch durch anhaltende mikroskopische Hämaturie, minimale oder keine Proteinurie, stabile Nierenfunktion und Fehlen von extrarenalen Anzeichen oder Symptomen gekennzeichnet ist. Es wird geschätzt, dass TBMN 1% der Allgemeinbevölkerung betrifft und autosomal-dominant übertragen wird. Asymptomatische mikroskopische Hämaturie wird in etwa 50% der Familienmitglieder in aufeinanderfolgenden Generationen gefunden, aber typischerweise gibt es keine Familiengeschichte von ESRD. Es wurde jedoch über mehrere Familien berichtet, die später im Leben Proteinurie, Bluthochdruck und ESRD entwickelten; Diese Familien gelten heute als autosomal dominantes Alport-Syndrom.

Welche Tests sind durchzuführen?

Der erste Schritt bei der Beurteilung eines Kindes mit Peilstab-positiver Hämaturie ist die Untersuchung des Urinsediments durch den Arzt. Die Abhängigkeit von den Ergebnissen des Urinmessstabs ist unzureichend, da das Messstabhäm falsch positiv oder falsch negativ sein kann. Wenn bei wiederholter Untersuchung fünf oder mehr rote Blutkörperchen vorhanden sind, hängt die weitere Aufarbeitung davon ab, ob in der Familienanamnese ein bestätigtes Alport-Syndrom vorliegt und der Proband in ein X-chromosomales oder autosomal-rezessives Übertragungsmuster passt. Wenn es sich bei dem Probanden beispielsweise um einen Jungen mit anhaltender glomerulärer Hämaturie und männliche Verwandte mit bestätigtem Alport-Syndrom mütterlicherseits handelt, sind weitere Tests zur Feststellung der Diagnose in der Regel nicht erforderlich.

Wenn die Familienanamnese vage oder negativ ist und der Proband ein Kind mit asymptomatischer Hämaturie ist, sollten nicht-glomeruläre Ursachen der Hämaturie durch Ultraschallbildgebung und 24-Stunden-Urinsammlung (oder Urin-Calcium-Kreatinin-Verhältnis) ausgeschlossen werden, um nach Hyperkalziurie zu suchen. Ein Calcium-Kreatinin-Verhältnis von > 0, 2 (mg / mg) in einer Spot-Urinprobe weist auf eine Hyperkalziurie hin, die in Abwesenheit von Steinen eine Hämaturie verursachen kann. Andere Ursachen für nicht-glomeruläre Hämaturie sind polyzystische Nierenerkrankungen (autosomal dominant oder rezessiv) und Sichelzellenerkrankungen oder -merkmale.Wenn der Proband ein männlicher Jugendlicher oder junger Erwachsener mit Hämaturie, Proteinurie und verminderter Nierenfunktion ist, aber keine oder eine vage Familiengeschichte von ESRD, kann eine ophthalmologische Untersuchung „Dot-and-fleck“ Retinopathie und / oder anterioren Lentikonus, die als spezifisch für Alport-Syndrom. Eine normale Augenuntersuchung schließt die Diagnose jedoch nicht aus. Hörverlust ist suggestiv, kann aber bei anderen erblichen Nierenerkrankungen auftreten und ist daher nicht diagnostisch. Das Fehlen eines Hörverlusts in der Familie schließt die Diagnose nicht aus.Neue Richtlinien empfehlen Gentests für Kollagen-Typ-4-Mutationen für alle Patienten, bei denen die Diagnose des Alport-Syndroms möglich ist, um die Früherkennung betroffener Kinder und Jugendlicher und ihrer Familienangehörigen zu erleichtern, mit dem Ziel einer frühzeitigen Behandlung, um das Fortschreiten zu verzögern Nierenversagen. Dies erfordert einen hohen Verdachtsindex, da die Krankheitsdarstellung atypisch sein kann, mit negativer Familienanamnese (siehe oben), Fehlen extrarenaler Manifestationen und anfänglicher Manifestation mit nephrotischem Syndrom anstelle einer isolierten Hämaturie.

Molekulare Diagnostik durch DNA-Analyse wird von klinischen und Forschungslabors angeboten und erkennt 80-90% der Mutationen, aber es ist teuer. Das Versäumnis, eine Mutation zu identifizieren, schließt die Diagnose nicht aus. Genpanels werden entwickelt, um viele Gene gleichzeitig mit der Technik des „Next Generation Sequencing“ zu analysieren, wodurch Zeit und Kosten für Gentests erheblich reduziert werden. Sobald eine Mutation in einer Familie identifiziert wurde, sind das Testen asymptomatischer Familienmitglieder und die pränatale Diagnose relativ einfach. DNA-Tests können auch Informationen über die Prognose geben, da Missense-Mutationen zu einem weniger schweren Phänotyp führen als große Deletionen oder verkürzte Mutationen.

Wenn keine Gentests verfügbar sind und bei einem Jungen ein X-chromosomales Alport-Syndrom vermutet wird, kann eine Hautbiopsie mit Immunfluoreszenzfärbung für die Alpha-5-Kette von Typ-4-Kollagen durchgeführt werden. Die Alpha-5-Kette fehlt in der epidermalen Basalmembran bei etwa 80% der Männer mit X-chromosomalem Alport-Syndrom. Etwa 20% der männlichen Alport-Patienten, in der Regel solche mit Missense- oder Punktmutationen, färben sich positiv für die Alpha-5-Kette. Daher schließt eine positive Färbung das Alport-Syndrom nicht aus, aber das Fehlen einer Färbung ist diagnostisch.

Die Hautbiopsie mit Immunfluoreszenz ist bei weiblichen Patienten oft nicht diagnostisch und daher bei Frauen von geringem Wert. Die Hautbiopsie ist beim autosomal-rezessiven Alport-Syndrom immer normal, da die Kollagenketten, die Mutationen beim rezessiven Alport-Syndrom tragen (d. H. Die Alpha-3- und Alpha-4-Ketten), nicht in der Epidermis exprimiert werden.

Wenn die obigen Tests nicht schlüssig sind, ermöglicht eine Nierenbiopsie, die Lichtmikroskopie mit Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie kombiniert, in den meisten Fällen eine endgültige Diagnose. Lichtmikroskopische Befunde sind bei Kindern in der Regel normal, bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen entwickeln sich jedoch fokale Glomerulosklerose und tubuläre Atrophie (unspezifische Befunde). Die Elektronenmikroskopie zeigt jedoch typischerweise alternierende Bereiche der Ausdünnung und Verdickung der glomerulären Basalmembran (GBM) mit Längsspaltung und Lamellation der Lamina densa und einer unregelmäßigen Außenkontur der GBM.

Die longitudinale Spaltung der Lamina densa gilt als diagnostisch für das Alport-Syndrom, kann jedoch bei Kindern mit früher Erkrankung fehlen. Kleinkinder können nur eine diffuse Ausdünnung des GBM zeigen, wobei sich die typischen Befunde entwickeln, wenn sich das GBM mit dem Alter verschlechtert.

Wenn eine diffuse Ausdünnung des GBM der einzige abnormale Befund in einer Nierenbiopsie ist, besteht die Differentialdiagnose zwischen frühem Alport-Syndrom und dünner Basalmembran-Nephropathie (TBMN), zwei Erkrankungen mit sehr unterschiedlichen Prognosen. TBMN ist oft eine gutartige Erkrankung. Die Immunfluoreszenzfärbung mit monoklonalen Antikörpern für die Alpha-3- und Alpha-5-Ketten von Typ-4-Kollagen ermöglicht häufig die korrekte Diagnose: Die Alpha-3- und Alpha-5-Ketten werden normalerweise in TBMN exprimiert, fehlen jedoch in der GBM bei den meisten Patienten mit X-chromosomalem und autosomal-rezessivem Alport-Syndrom.

Die ultrastrukturellen Befunde der Nierenbiopsie sind bei Frauen mit X-chromosomaler Erkrankung variabel und reichen von normaler bis diffuser Ausdünnung des GBM über alternierende dünne und dicke Segmente bis hin zum vollständigen Phänotyp der Längsspaltung und Lamellation. Diffuse Spaltung deutet auf eine schlechte Prognose hin.

Patienten mit einer etablierten Diagnose des Alport-Syndroms und isolierter Mikrohämaturie sollten mindestens jährlich auf die Entwicklung einer Proteinurie überwacht werden, da dies das Fortschreiten der Nierenerkrankung vorhersagt. Ein Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis > 0,3 zeigt eine offene Proteinurie an. Sobald sich eine offensichtliche Proteinurie entwickelt hat, ist eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks und des Serumkreatinins erforderlich. Diese Empfehlungen gelten auch für Frauen mit X-chromosomaler Erkrankung und für Personen, die heterozygot für autosomal-rezessive Erkrankungen sind. Hör- und ophthalmologische Untersuchungen sollten bei den frühesten Anzeichen von Symptomen durchgeführt werden.

Menschen mit der Diagnose TBMN ohne Gentests müssen auch auf die Entwicklung von Proteinurie, Bluthochdruck und verminderter Nierenfunktion überwacht werden, insbesondere nach dem 40. Lebensjahr, da TBMN nicht immer gutartig ist und ein falsch diagnostiziertes autosomal dominantes Alport-Syndrom darstellen kann.

Wie sollten Patienten mit AS behandelt werden?

Bis vor kurzem gab es keine Richtlinien oder spezifischen Empfehlungen für die Behandlung von Patienten mit Alport-Syndrom. Dies änderte sich mit der Veröffentlichung eines Berichts des Europäischen Alport-Registers im Jahr 2012, in dem Daten zu 283 Patienten mit bestätigtem Alport-Syndrom (entweder Männer mit X-chromosomaler Erkrankung oder homozygote Personen mit rezessiver Erkrankung) über mehr als zwei Jahrzehnte gesammelt wurden. Pädiatrische Nephrologen in Europa hatten Patienten mit Alport-Syndrom mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) behandelt, sobald eine Proteinurie festgestellt wurde, und manchmal sogar im isolierten Hämaturie-Stadium, obwohl die Kinder normalerweise normotensiv waren. Die Daten wurden dem Alport-Register vorgelegt und ihre Analyse ergab einen ziemlich dramatischen Effekt: 109 Patienten wurden wegen einer verzögerten Diagnose nicht behandelt; Ihr Durchschnittsalter zu Beginn der Dialyse betrug 22 Jahre, was mit anderen Berichten in der Literatur übereinstimmt. Wenn die Behandlung mit ACEI wegen offenkundiger Proteinurie begonnen wurde, während die Nierenfunktion noch normal war (n = 115), verzögerte sich die ESRD auf ein Durchschnittsalter von 40 Jahren, und die Lebenserwartung war ebenfalls signifikant verbessert. Kein behandelter Patient mit isolierter Hämaturie oder Mikroalbuminurie (n = 33) hat bisher nach 1-14 Jahren Behandlung eine ESRD entwickelt. Es gab sehr wenige Nebenwirkungen, obwohl die meisten Probanden zu Studienbeginn keinen Bluthochdruck hatten. Die Ergebnisse dieser Beobachtungsstudie werden durch die Tatsache verstärkt, dass sich das Geburtsjahr der unbehandelten Patienten nicht signifikant von dem der behandelten Patienten unterschied und die Analyse von Geschwisterpaaren mit derselben Mutation die Gesamtergebnisse bestätigte.

Basierend auf dieser großen Studie (310 Zentren) mit langem Follow-up (> 20 Jahre) gab die Alport Syndrome Research Collaborative die Empfehlung heraus, Kinder und Jugendliche mit Alport-Syndrom und offener Proteinurie (> 300 mg/ Tag) mit ACEI (oder Angiotensin-Rezeptorblockern bei ACEI-Intoleranz) zu behandeln, um die Proteinurie so viel wie möglich. Die Behandlung sollte auch bei Kindern mit Mikroalbuminurie in Betracht gezogen werden, wenn sie schwere Mutationen oder eine Familienanamnese mit früh einsetzender ESRD aufweisen. Eine randomisierte placebokontrollierte Studie wird in mehreren Zentren in Deutschland durchgeführt, um die Auswirkungen der ACEI (Ramipril) -Therapie, die im isolierten Hämaturie- oder Mikroalbuminurie-Stadium eingeleitet wurde, auf das Fortschreiten zur offenkundigen Proteinurie sowie auf etwaige Nebenwirkungen zu bewerten.ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Diese Studie wird voraussichtlich im August 2019 abgeschlossen sein.

Frauen mit X-chromosomaler Erkrankung und heterozygote Personen mit autosomal rezessiver Erkrankung sollten ebenfalls mit ACEI- oder Angiotensin-Rezeptorblockern behandelt werden, wenn sie eine Proteinurie von 300 mg / Tag oder mehr, Bluthochdruck oder verminderte Nierenfunktion haben, basierend auf Beobachtungen aus dem Europäischen Alport-Register, dass diese Behandlung das Fortschreiten zur ESRD verzögern kann.

Fallberichte, die einen Nutzen von Cyclosporin zeigen, konnten durch andere Studien nicht bestätigt werden. Wegen des Risikos einer Nephrotoxizität wird die Anwendung von Cyclosporin zur Behandlung des Alport-Syndroms nicht empfohlen.

Hörgeräte sind nützlich für Patienten mit Hörverlust. Ototoxische Medikamente sollten bei allen Patienten mit Alport-Syndrom vermieden werden.

Lentikonus und „Dot and Fleck“ -Retinopathie sind häufig asymptomatisch, aber ein schwerer Lentikonus führt zu Sehstörungen und ein Linsenaustausch kann erforderlich sein.

Für Patienten mit ESRD ist die Nierentransplantation die Behandlung der Wahl. Patienten- und Transplantatüberleben sind aufgrund anderer Ursachen ähnlich oder besser als bei Patienten mit ESRD. Ein kleiner Anteil (3-5%) der Allotransplantatempfänger entwickelt jedoch eine Anti-GBM-Glomerulonephritis aufgrund von Antikörpern gegen die Spender-Alpha-3- oder Alpha-5-Kette von Typ-4-Kollagen. Diese Anti-GBM-Glomerulonephritis ist häufig behandlungsresistent und führt in 80-90% der Fälle zu Transplantatverlust. Das Rezidivrisiko bei nachfolgenden Transplantationen ist sehr hoch (93% in einem zusammenfassenden Bericht). Es ist nicht bekannt, warum nur wenige Patienten diese Komplikation entwickeln, noch ist es möglich vorherzusagen, wer betroffen sein wird.

Was passiert mit Patienten mit AS?

Das Alport-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die weltweit auftritt. Die Prävalenzschätzungen reichen von 1 zu 5.000 bis 1 zu 50.000 Lebendgeburten. Es handelt sich um eine Erkrankung der glomerulären Basalmembran (GBM), die durch homozygote oder heterozygote Mutation in einem oder selten 2 von 3 Genen verursacht wird, die für 3 verschiedene Alpha-Ketten des Kollagens Typ 4 kodieren. Diese 3 Gene sind COL4A3, COL4A4 und COL4A5.

TBMN ist eine häufige Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 1% der Allgemeinbevölkerung. Es wird autosomal-dominant vererbt und in vielen Familien, aber nicht in allen, durch eine heterozygote Mutation in COL4A3 oder COL4A4 verursacht. Es ist nicht immer gutartig, und die Nützlichkeit dieses Begriffs ist in letzter Zeit in Frage gestellt worden. Es gibt ein Kontinuum in der Schwere der Erkrankung von TBMN am mildesten Ende, autosomal-dominantes Alport-Syndrom und heterozygotes X-chromosomales Alport-Syndrom in der Mitte, zu den schwersten Formen des Spektrums, autosomal-rezessives und X-chromosomales Alport-Syndrom bei Männern.

Pathophysiologie

Kollagen Typ 4 ist ein Hauptbestandteil von Basalmembranen und besteht aus 6 verschiedenen Proteinketten, Alpha-1 bis 6. Die entsprechenden Gene sind COL4A1 bis COL4A6. Die Alpha-Ketten bauen sich selbst zu 3 Arten von dreifachhelikalen Molekülen zusammen, die als Kollagenprotomere bezeichnet werden: α1, α1, α2; α3, α4, α5; und α5, α5, α6. Mehrere Protomere werden vernetzt, um das Kollagennetzwerk zu bilden. Die α1, α1, α2 Protomere sind in allen Basalmembranen, einschließlich der GBM während der fetalen Entwicklung gefunden. Die α3-, α4-, α5-Protomere sind auf das reife GBM und einige Basalmembranen des Innenohrs, der Lunge, der Netzhaut und der Augenlinse beschränkt.

Podozyten des Glomerulus produzieren die Alpha 3-5-Ketten für den Einbau in die GBM. α5-, α5-, α6-Protomere finden sich in den Basalmembranen der Epidermis, der Bowman-Kapsel, den distalen Nierentubuli und den glatten Muskelzellen der Speiseröhre.

Bei Patienten mit Alport-Syndrom verhindert eine Mutation in einem der 3 COL4A3-5-Gene den Aufbau des α3-, α4-, α5-Netzwerks. Daher bleibt das fetale α1,α1,α2-Netzwerk in den Basalmembranen des Glomerulus, des Innenohrs, der Linse und der Netzhaut bestehen. Das reife α3,α4, α5-Kollagennetzwerk ist stärker vernetzt als das α1,α1, α2-Netzwerk und daher resistenter gegen Abbau durch Proteasen und / oder mechanischen und oxidativen Stress. Dies könnte erklären, warum sich GBM, Cochlea und Linse beim Alport-Syndrom mit zunehmendem Alter verschlechtern. Einige Mutationen führen zur Anhäufung defekter oder falsch gefalteter Alpha-Ketten in Podozyten, was direkt zu einer Funktionsstörung und Schädigung der Podozyten führt.

COL4A5 befindet sich auf dem X-Chromosom und verursacht, wenn es mutiert ist, das X-chromosomale Alport-Syndrom. Es liegt Kopf an Kopf mit dem COL4A6-Gen, und daher sind große Deletionen, die sowohl das COL4A5- als auch das COL4A6-Gen betreffen, für das Alport-Leiomyomatose-Syndrom verantwortlich. COL4A3 und COL4A4 liegen Kopf an Kopf auf Chromosom 2. Das rezessive Alport-Syndrom resultiert aus Mutationen, an denen beide Allele eines Gens beteiligt sind; Diese Mutationen können homozygot oder zusammengesetzt heterozygot sein. Es wurden mehrere Patienten berichtet, die Mutationen oder Varianten in mehr als einem der 3 Kollagen-4-Gene aufweisen.Einzelne heterozygote Mutationen in COL4A3 oder COL4A4 wurden in vielen Familien mit dünner Basalmembran-Nephropathie (TBMN), aber auch in Familien mit autosomal dominantem Alport-Syndrom gefunden. Es ist nicht ganz klar, was diese Mutationen auszeichnet.

Individuelle genetische Hintergrund- und / oder Modifikatorgene können für verschiedene Phänotypen verantwortlich sein, die mit heterozygoten COL4A3- und COL4A4-Mutationen assoziiert sind. TBMN ist normalerweise eine gutartige Erkrankung und auf die Niere beschränkt; es wurde jedoch über einige Familien berichtet, die im Alter von 50 Jahren Proteinurie, Bluthochdruck und ESRD entwickelten (>). Autosomal dominantes Alport-Syndrom unterscheidet sich von TBMN durch Lamellation des GBM und häufigere Entwicklung von ESRD und Hörproblemen, obwohl oft in einem höheren Alter als in den X-chromosomalen und rezessiven Formen. Es ist wichtig zu erkennen, dass TBMN aufgrund von COL4A3- und COL4A4-Mutationen den Trägerzustand für das autosomal-rezessive Alport-Syndrom darstellt. Ob alle Fälle von TBMN durch diese Kollagen-Genmutationen verursacht werden, ist nicht ganz klar.

Prognose

Unbehandelt ist eine ESRD bei Männern mit X-chromosomalem Alport-Syndrom und bei allen Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung unvermeidlich. Das Alter, in dem sich die ESRD entwickelt, ist variabel, betrifft jedoch normalerweise junge Erwachsene. Etwa 70% dieser Patienten erreichen eine ESRD vor dem 30. Lebensjahr und 90-95% vor dem 40. Lebensjahr (Daten aus verschiedenen naturkundlichen Studien, ohne frühzeitige Behandlung mit ACEI). Gelegentlich tritt ESRD bei Kindern auf oder verzögert sich bis nach dem 50. Spät einsetzende ESRD tritt in Familien mit nicht-trunzierenden Missense-Mutationen auf, die zu einer Restproteinexpression führen (ihre Nierenbiopsien können positiv sein, obwohl die Färbung für die α3-, α4- und α5-Ketten reduziert ist).

Schwerhörigkeit, wenn vorhanden, wird zuerst in der späten Kindheit offensichtlich und schreitet oft parallel zur Nierenerkrankung fort, aber manchmal entwickelt sich Taubheit erst viele Jahre nach Beginn der ESRD.

Die Prognose ist variabel für Frauen mit X-chromosomalem Alport-Syndrom und für Patienten mit autosomal dominanter Erkrankung. Die meisten Frauen haben eine mikroskopische Hämaturie, und während viele im Laufe ihres Lebens asymptomatisch bleiben, entwickeln bis zu 30% Proteinurie und ESRD, normalerweise nach dem 40. Die Prognose junger Frauen ist nicht vorhersehbar und hängt nicht mit der Schwere der Erkrankung bei betroffenen männlichen Verwandten zusammen. Daher müssen diese Patienten während ihres gesamten Lebens auf die Entwicklung von Proteinurie, Bluthochdruck und verminderter Nierenfunktion überwacht werden, am besten von einem Nephrologen. Diese Empfehlung gilt auch für Patienten mit autosomal dominantem Alport-Syndrom, für heterozygote Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung und für Personen, bei denen TBMN ohne Gentests diagnostiziert wurde.

Wie nutzt man Team Care?

Die Notwendigkeit von Fachkonsultationen wird durch Krankheitserscheinungen bestimmt. Alle Patienten benötigen die Pflege eines Nephrologen, in der Regel ab dem Zeitpunkt der Diagnose. Patienten mit Hörproblemen müssen an einen HNO-Spezialisten (Hals-Nasen-Ohren-Arzt) und an einen Augenarzt mit visuellen Symptomen überwiesen werden.Patienten mit einer Familienanamnese des Alport-Syndroms sollten vor einer Schwangerschaft zur genetischen Beratung überwiesen werden, damit sie umfassend über die Risiken betroffener Kinder und über die Möglichkeit einer Präimplantationsdiagnose informiert sind, insbesondere wenn die spezifische Mutation in der Familie bekannt ist.

Bei der X-chromosomalen Erkrankung gibt es keine Übertragung von Vater zu Sohn, aber jede Tochter eines betroffenen Mannes ist unterschiedlich betroffen. Jeder Nachwuchs einer betroffenen Frau hat eine 50% ige Chance, das krankheitsverursachende X-Chromosom zu erben. Daher hat jeder Sohn eines weiblichen „Trägers“ eine 50% ige Chance, an einer X-chromosomalen Krankheit zu erkranken, und jede Tochter hat eine 50% ige Chance, variabel betroffen zu sein.

Beim autosomal-rezessiven Alport-Syndrom ist die Krankheit bei Geschwistern vorhanden; Beide Elternteile sind heterozygot für die Mutation und haben TBMN. Jedes Kind in der Familie hat eine 25% ige Chance, aufgrund einer homozygoten Mutation ein schweres Alport-Syndrom zu haben, eine 50% ige Chance, mit TBMN heterozygot zu sein, und eine 25% ige Chance, 2 normale Allele zu haben.

Alle Familienmitglieder von Patienten mit einer Diagnose des Alport-Syndroms sollten ermutigt werden, sich einer Untersuchung zu unterziehen, um weitere betroffene Personen und „Träger“ zu identifizieren, mit dem Ziel, eine frühzeitige Behandlung und Beratung einzuleiten.

Eine Ernährungsberatung ist für Patienten mit schwerer Proteinurie oder mit abnehmender Nierenfunktion indiziert, ähnlich wie bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Allgemeinen. Berufsberatung und Ausbildung sind wichtig für alle Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit fortschreitender Krankheit. Eine rechtzeitige Überweisung an ein Nierentransplantationszentrum zur präemptiven Nierentransplantation und eine geeignete Spenderauswahl ist obligatorisch, um optimale Ergebnisse zu erzielen.

Gibt es Richtlinien für die klinische Praxis, um die Entscheidungsfindung zu informieren?

Empfehlungen für die klinische Praxis wurden im März 2012 online von der Alport Syndrome Research Collaborative herausgegeben (veröffentlicht in Pediatric Nephrology 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Die Autoren empfehlen, alle Patienten mit offener Proteinurie (> 300 mg / Tag) unabhängig vom Blutdruckniveau mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEI) zu behandeln und eine Behandlung für Personen mit schweren Mutationen in Betracht zu ziehen noch früher, d. H. Ab dem Zeitpunkt der Diagnose unabhängig von Albuminurie. Sie ermutigen auch Praktiker, nicht identifizierte Daten über Behandlungen und Ergebnisse an das Alport-Syndrom-Register zu melden.Umfassendere Richtlinien zu diagnostischen Tests, genetischer Beratung, Überwachung von Patienten und Familienmitgliedern, Behandlung mit ACEI oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Nierentransplantation und Nierenspende (von Trägern) wurden von einem internationalen Expertengremium im Journal der American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. In diesem speziellen Artikel diskutieren die Autoren 18 spezifische Empfehlungen, einschließlich der Verwendung von Gentests wann immer möglich als Goldstandard für die Diagnose der Krankheit, Bewertung und nephrologische Überwachung aller Patienten und Träger ab dem Zeitpunkt der Diagnose, Behandlung von Männern mit X-chromosomaler Krankheit und alle Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung mit ACEI, sobald eine offene Proteinurie festgestellt wird und möglicherweise im Mikroalbuminurie-Stadium, und Behandlung von heterozygoten Frauen mit X-chromosomaler Krankheit mit ACEI, wenn sie Proteinurie oder Bluthochdruck haben. Die Autoren warnen auch vor Nierenspenden durch heterozygote Individuen wegen ihres eigenen Risikos für Nierenfunktionsverlust. Wenn sich eine heterozygote Person nach gründlicher Untersuchung und Beratung für eine Nierenspende entscheidet, sollten sowohl Spender als auch Empfänger ab dem Zeitpunkt der Operation mit ACEI oder ARB behandelt werden.

Klinische Studien und Studien

• Die University of Minnesota unterhält ein Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), das bis zu 1000 Teilnehmer jeden Alters mit einer familiären und individuellen Vorgeschichte von bestätigtem Alport-Syndrom und normaler Nierenfunktion rekrutiert (ClinicalTrials.gov kennung: NCT00481130, aktualisiert im Januar 2017). Ziel dieses Registers ist es, naturkundliche Studien und therapeutische Studien bei Kindern und Jugendlichen mit Alport-Syndrom durchzuführen. Kontakt: Kristi Rosenthal, Telefon 612-626-6135, E-Mail: [email protected]. Principal Investigator ist Dr. Clifford Kashtan an der Universität von Minnesota, Abteilung für Pädiatrie. Sub-Investigator ist Dr. Michelle Rheault.

• Eine weitere Beobachtungsstudie, gesponsert von Regulus Therapeutics Inc. rekrutiert derzeit in mehreren Zentren in den USA, Kanada, Australien, Frankreich, Deutschland und Großbritannien (ClinicalTrials.gov NCT02136862, aktualisiert im Mai 2017). Ziel ist es, die Rate der Nierenfunktionsabnahme bei Patienten mit bestätigtem Alport-Syndrom im Alter von 12 Jahren oder älter mit eGFR-Ausgangswert von 45-90 ml / min zu charakterisieren./1,73 m2. Kontakt E-Mail ist [email protected] .

• Das Europäische Alport-Therapieregister ist eine Beobachtungsstudie zu derzeit verwendeten Medikamenten (ACE-Hemmer, AT1-Hemmer, Statin, Spironolacton, Paricalcitol), an der Personen jeden Alters mit nachgewiesenem Alport-Syndrom sowie Träger von heterozygoten X-chromosomal oder autosomal rezessivClinicalTrials.gov NCT02378805, aktualisiert Oktober 2016). Principal Investigator ist Dr. Oliver Gross von der Universität Göttingen. Kontakt E-Mail: [email protected] ; telefon +49-551-39 Durchwahl 6331.

• Die CARDINAL-Studie ist eine interventionelle randomisierte Phase-2/3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bardoxolon bei Patienten mit Alport-Syndrom (ClinicalTrials.gov NCT03019185, aktualisiert im Mai 2017). Unterstützt von Reata Pharmaceuticals Inc. diese Studie rekrutiert an mehreren Standorten in den USA sowie international bis zu 210 Patienten im Alter von 12-60 Jahren mit nachgewiesenem Alport-Syndrom, eGFR 30-90 ml / min / 1,73 m2 und Urinalbumin zu Kreatinin-Verhältnis < 3500 mg/g. Die randomisierte Behandlung dauert 48 Wochen und die Sicherheit wird über 100 Wochen bewertet. Kontakt: Hanh Nguyen, Telefon 469-442-4754; E-Mail [email protected] .

• Weitere klinische Studien finden Sie unter ClinicalTrials.gov , eine öffentlich zugängliche Datenbank, die von den US National Institutes of Health bereitgestellt wird.

Weitere Überlegungen

Der ICD-10-Diagnosecode für das Alport-Syndrom lautet. Frage 87,81. Die Codes für chronische Nierenerkrankungen Stufen1 bis 5 sind N18.1 bis N18.5. Der Code für die Nierenerkrankung im Endstadium lautet N18.6.