Germinal matrix haemorrhage: destroying the brain’s building blocks

Die erfahrensten Steinmetze können keine Kathedrale ohne einen reichlichen Vorrat an feinen Granitblöcken bauen. Ebenso kann das menschliche Gehirn nicht richtig aufgebaut werden, wenn die Vorräte an neuroglialen Vorläufern (den Bausteinen des Gehirns) während der kritischen Phase der Proliferation und Migration von Vorläuferzellen durch Verletzungen aufgebraucht sind, wie dies bei Frühgeborenen bei Blutungen aus der Keimmatrix der Fall ist.

Der Artikel von Prof. Marc Del Bigio (2011), der die Analyse einer karriereübergreifenden Autopsiekohorte von Frühgeborenen mit und ohne Keimmatrixblutung darstellt, spricht ein anhaltendes klinisches Problem an, mit dem pädiatrische Spezialisten konfrontiert sind, die sich um Überlebende von Frühgeburten kümmern: Was sind die Folgen von Keimmatrixblutungen auf normale Gehirnentwicklung auf mikroanatomischer Ebene, und erklären sie beobachtete neurologische Entwicklungs- und Neuroimaging-Ergebnisdaten?

Als schwerwiegende Komplikation der Frühgeburt sind die Keimmatrixblutung und ihre häufige Begleitung, die intraventrikuläre Blutung, seit der Jahrhundertwende in der medizinischen Literatur anerkannt (Corvelaire, 1903). In der Zeit von 1940 bis 1970 identifizierten Bevölkerungsstudien die mütterlichen, geburtshilflichen und neonatalen Risikofaktoren für die Entwicklung von Keimmatrixblutungen, einschließlich vaginaler Entbindung, niedrigem Geburtsgewicht, niedrigen Apgar-Werten, Hypoxie und Hyperkapnoe (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Verbesserungen seit den 1970er Jahren in der Neugeborenen-Intensivpflege haben die Inzidenz von kardiorespiratorischen Komplikationen reduziert und das Überleben nach Frühgeburt erhöht; Die Gesamtinzidenz intraventrikulärer Blutungen bei Säuglingen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht ist jedoch in den letzten zwei Jahrzehnten statisch geblieben (Jain et al., 2009). Somit ist die intraventrikuläre Blutung immer noch ein signifikantes Problem, das >betrifft 12 000 Säuglinge pro Jahr allein in den USA (Guyer et al., 1999). Das Ausmaß der Blutung und der ventrikulären Dilatation, wie durch Schädelultraschall nachgewiesen, sagt weiterhin Morbidität und Mortalität voraus, wobei die Ultraschallgrade III (intraventrikuläre Blutung mit ventrikulärer Dilatation) und IV (intraventrikuläre Blutung kompliziert durch periventrikulären hämorrhagischen Infarkt) Überlebensraten von 40 bzw. 67% aufweisen; Von den Überlebenden entwickeln 50 und 75% letztendlich bestimmte neurologische Folgen (Volpe, 2008). Diese Folgen hängen mit dem fortschreitenden posthämorrhagischen Hydrozephalus und der Notwendigkeit einer Shunt-Platzierung und -wartung sowie der Zerstörung von Projektions- und Assoziationsaxonen zusammen, die ipsilateral durch die periventrikuläre Zone zu einem periventrikulären hämorrhagischen Infarkt wandern (Bassan, 2009). Darüber hinaus können direkte kortikale Verletzungen, periventrikuläre Leukomalazie und sekundäre Beeinträchtigungen der darüber liegenden zerebralen kortikalen Entwicklung signifikant sein Beiträge zu einer komplexen Konstellation destruktiver und entwicklungsverändernder Einflüsse beim kranken Frühgeborenen (Volpe, 2009b). Subarachnoidalblutprodukte stehen auch im Verdacht, sekundäre Verletzungen des sich entwickelnden Kleinhirns zu verursachen (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Daher kann das Spektrum neurologischer Defizite bei diesen schwer betroffenen Kindern motorische, sensorische und kognitive Funktionen umfassen, die eine lebenslange Unterstützung erfordern.

Bei Überlebenden ohne ventrikuläre Dilatation und periventrikulären hämorrhagischen Infarkt sind neurologische Defizite subtiler, können jedoch kognitive und Aufmerksamkeitsdefizite umfassen (Bassan, 2009). Es wird postuliert, dass diese Defizite eine Folge der Zerstörung neuroglialer Vorläufer in der Keimzone vor ihrer Differenzierung und / oder Migration sind, um Rollen als Projektionsneuronen, Interneuronen oder Glia zu erfüllen. Von Interesse ist der Befund zur quantitativen Neuroimaging einer Abnahme der kortikalen Dicke bei ‚unkomplizierter‘ Keimmatrix-Hämorrhagie (d. H. ohne ventrikuläre Dilatation oder periventrikulären hämorrhagischen Infarkt; Vasilieadis et al., 2004). In dieser Studie wurden Säuglinge mit offener Verletzung der weißen Substanz oder Infarkten der grauen Substanz ausgeschlossen, um die Folge einer relativ isolierten Keimmatrix-Blutung zu erkennen. Bemerkenswert ist, dass Säuglinge mit unkomplizierter intraventrikulärer Blutung bei Term Equivalent eine statistisch signifikante Abnahme des Volumens der kortikalen grauen Substanz um 16% im Vergleich zu solchen ohne intraventrikuläre Blutung aufwiesen, was zu Spekulationen über die Mechanismen des hämorrhageinduzierten Vorläuferzellverlusts führte (Vasilieadis et al., 2004).Es wird derzeit angenommen, dass die neuroanatomischen und neurophysiologischen Grundlagen der Anfälligkeit der Keimmatrix für Blutungen Folgendes betreffen: (i) inhärente Fragilität des Gefäßsystems der Keimmatrix; (ii) Störung des zerebralen Blutflusses; und (iii) Thrombozyten- und Gerinnungsstörungen, die eher zur Expansion als zur Initiierung einer spontanen Keimmatrix-Blutung beitragen (Ballabh, 2010). Maternoföetale Infektion und entzündliche Zytokinexpression wurden ebenfalls aufgerufen, um eine Rolle für das Risiko einer Keimmatrixblutung zu spielen (Bassan, 2009). Zahlreiche Studien an Menschen und Versuchstiermodellen haben die einzigartigen Eigenschaften des Gefäßsystems der Keimmatrixzone aufgeklärt: diskontinuierliche gliale Endpunkte der Blut–Hirn-Schranke (El-Khoury et al., 2006), relativer Mangel an Perizyten (Braun et al., 2007), unreife Basallamina-Komponenten (Xu et al., 2008), hohes morphometrisches Verhältnis von Durchmesser zu Wanddicke (Anstrom et al., 2005), angiogenes Profil mit schnellem endothelialem Umsatz (Ballabh et al., 2007) und die entwicklungsregulierte Expression von Gefäßwandmolekülen wie alkalischer Phosphatase (Anstrom et al., 2002). In Bezug auf den zerebralen Blutfluss haben mehrere Schlüsselstudien auf der Intensivstation gezeigt Die Wirkung der zerebralen druckpassiven Zirkulation auf das Blutungsrisiko bei mindestens einer Untergruppe von Frühgeborenen (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O’Leary et al., 2009).Trotz der vielen eleganten Analysen der Gefäße der Keimmatrix, die ihre Anfälligkeit für die klinisch beobachtete Abnahme des zerebralen Blutflusses erklären, war der grundlegende ‚Mechanismus‘, durch den sich die Blutung der Keimmatrix auf die nachfolgende Neuroentwicklung auswirkt, Gegenstand begrenzter Studien direkt im menschlichen Gehirn. Wir wissen, dass bestimmte Blutbestandteile wie Plasma, Serum, Thrombin und Plasmin toxische Wirkungen auf perinatale subventrikuläre Zonenzellen der Ratte haben, insbesondere bei der Proliferation, Differenzierung und Migration in Oligodendrozytenvorläuferzellkulturen (Juliet et al., 2009). Darüber hinaus kann die mikrogliale Reaktion, einschließlich der in vitro nachgewiesenen proinflammatorischen Zytokinexpression, eine wichtige Rolle bei diesem Phänomen spielen (Juliet et al., 2008). In ganzen Tiermodellen führte die unilaterale autologe Blutinjektion in die periventrikuläre Region (von der sich das Blut schließlich in den Ventrikel erstreckt) zur Unterdrückung der Zellproliferation bilateral in der Keimmatrix 8 h bis 1 Woche nach der Injektion (Balasubramaniam et al., 2006). Innerhalb von 2 Tagen wurde ein erhöhter Zelltod im ipsilateralen Striatum und in der Keimmatrix festgestellt, und die astrozytäre und mikrogliale Reaktion erreichte ihren Höhepunkt nach 2 Tagen und hielt bis zu 4 Wochen an. Diese Studien unter der Leitung von Prof. Del Bigio legten den Grundstein für seine aktuelle Arbeit, die in dieser Ausgabe von Brain veröffentlicht wurde.Dieser Artikel ist von wegweisender Bedeutung für unser Verständnis der Wirkung lokalisierter Blutungen auf die Zellproliferation (unterdrückt), die Expression des Zellzyklus-Arrest-Transkriptionsfaktors p53 (erhöht) und die Expression des Zelllinien-Markers (verringert) während der kritischen Trächtigkeitsphase beim Menschen, wenn die Zellproliferation in und Migration aus der Keimmatrixzone auftritt. Während signifikant erhöhter Zelltod und Apoptose nicht durch Nick-End-Markierung bzw. Caspase-3-Immunfärbung dokumentiert werden konnten, können solche Phänomene nicht ausgeschlossen werden: es gibt immer Diskrepanzen zwischen Tierversuchen, bei denen diese Techniken in Intervallen von 8 bis 24 Stunden nach der erlittenen Verletzung angewendet werden können, und Post-Mortem-Studien am Menschen, die durch mangelnde Kontrolle (oder sogar genaue Kenntnis) dieser Intervalle begrenzt sind. Der Autor trägt auch wertvolle normative Daten bei, wie die Dicke der Keimmatrix und die Zellproliferationsindizes im zweiten und dritten Trimester der menschlichen Trächtigkeit, sowie die Abgrenzung der ventralen und dorsalen Segmentierung der Ganglienzellen mithilfe von Zelllinienmarkern (ähnlich der medial-lateralen Teilung, die bei Versuchstieren beobachtet wurde, aber zuvor beim Menschen nicht vollständig beschrieben wurde). Der stark proliferative ventrale Teil der Ganglieneminenz zwischen der 15. und 34. Schwangerschaftswoche, der kurz vor dem Übergang zu reifen Nerven- und Gliazellen steht, die für die Großhirnrinde, die Basalganglien und den Thalamus bestimmt sind, stellt den Steinbruch von Bausteinen dar, die durch Frühgeburten gefährdet sind.Schließlich ist eine Arbeit wie diese direkt im menschlichen Gehirn essentiell für die Translation zwischen der Bank, wo Tiermodelle und Gewebekultursysteme mechanistische Erkenntnisse liefern, und dem Krankenbett, wo Strategien zur Prävention und Behandlung von Keimmatrixblutungen dringend benötigt werden.