Im Gegensatz zur intravaskulären Hämolyse ist dies die Art der Hämolyse, die typischerweise auftritt, wenn IgG-Antikörper (anstelle von IgM) inkompatible Erythrozyten beschichten. Da IgG das Komplementsystem im Allgemeinen nicht gut aktiviert, zerstören diese Antikörper die Ziel-Erythrozyten nicht sofort. Stattdessen werden die Erythrozyten aus dem Kreislauf entfernt, wenn sie die Milz (oder in geringerem Maße die Leber) passieren, wo es viele Makrophagen mit Rezeptoren gibt, die IgG-beschichtete Erythrozyten („Fc-Rezeptoren“) erkennen. Die resultierende Hämolyse ist typischerweise weniger dramatisch und schnell als bei der intravaskulären Hämolyse, und die klinischen Folgen sind in der Regel erheblich weniger schwerwiegend (obwohl dies nicht immer der Fall ist!). RBC-Antikörper, die typischerweise mit dieser Art von Hämolyse assoziiert sind, umfassen solche im Rh-System, Kell-System, Duffy-System und MNS-System (Anti-S und -s mehr als Anti-M oder -N). Kidd-System-Antikörper sind insofern einzigartig, als sie entweder intravaskuläre oder extravaskuläre Hämolyse verursachen können. Die meiste Hämolyse, die bei verzögerten hämolytischen Transfusionsreaktionen beobachtet wird, ist extravaskulär (wiederum mit Ausnahme von Reaktionen, die mit dem Kidd-System assoziiert sind).