Trastuzumab ist das prototypische biologische Medikament. Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen ErbB2, der an seine extrazelluläre Domäne IV bindet und seit seiner Einführung im Jahr 1998 die ErbB2 + -Brustkrebsprotokolle revolutioniert hat. Es kann auch CTX verursachen, das von asymptomatischen Abnahmen der LV-Ejektionsfraktion (LVEF) bis hin zu kongestiver HF reicht.1,10,54 Die meisten Patienten mit geringen oder keinen Risikofaktoren können Trastuzumab über einen längeren Zeitraum vertragen. Angesichts der Bedeutung dieses Arzneimittels bei ErbB2 + -Brustkrebs wurde die Herzsicherheitsstudie bei Patienten mit HER2 + -Brustkrebs (SAFE-HEaRt-Studie) entwickelt, um zu untersuchen, ob Frauen mit leicht eingeschränkter Herzfunktion und optimierter Herztherapie und -überwachung Anti-HER2-Therapien verabreicht werden können.55
Die Mechanismen von CTX, die durch ErbB2-Blocker induziert werden, sind nicht vollständig aufgeklärt (Abbildung 2). Im Herzen induziert Neuregulin, das aus Endothelzellen ausgeschieden wird, bei der Bindung an ErbB4 die Dimerisierung von ErbB4 und ErbB2 und aktiviert so schützende trophische und überlebensfördernde Wege als Reaktion auf Stress, wie Bluthochdruck, Hypertrophie oder Exposition gegenüber Ameisen, und es wurde auch gezeigt, dass es die Kardiomyozytenproliferation in Säugetierherzen modulieren kann.9,12,56- 60 Die Hemmung der Neuregulin-1 / Erbb2-Achse schwächt das Myokard und macht es anfällig für Myokardverletzungen. Timolati et al zeigten eine Rolle von Neuregulin-1 bei der Modulation von Doxorubicin-induzierten oxidativen Schäden mit einem Einfluss auf antioxidative Enzyme wie Glutathionreduktase, was darauf hindeutet, dass Trastuzumab als Modulator der ameisenbedingten Toxizität wirken kann.23
Die Wechselwirkungen zwischen ANT und Trastuzumab wurden umfassend untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Trastuzumab mit Ameisen bei Menschen mit Brustkrebs erhöhte die Toxizität von AMEISEN in frühen Studien und wird nun vermieden.61-63 Tatsächlich wurde nun gezeigt, dass Anti-HER-2-Medikamente die Schutzmechanismen von HER-2 blockieren und die durch Ameisen verursachten oxidativen Schäden verschlimmern.12,64
ErbB2-Knockout-Mäuse entwickeln eine dilatative Kardiomyopathie und zeigen eine höhere Prävalenz des Kardiomyozyten-Todes, wenn sie mit ANT behandelt werden.65 Belmonte et al. zeigte, dass eine Überexpression von ErbB2 im Herzen die ROS-Spiegel senkte und die Aktivität der Glutathionperoxidase 1 und ihrer koaktivierenden Faktoren wie c-Abl und Arg erhöhte.66 Dieselbe Gruppe berichtete über eine bidirektionale Kreuzregulation zwischen ErbB2 und beta-adrenergen Signalwegen.67 Interessanterweise wurde gezeigt, dass Patienten, die mit Trastuzumab, ANTs oder beiden behandelt wurden, einem verringerten Risiko für eine LV-Dysfunktion ausgesetzt waren, wenn sie gleichzeitig mit Betablockern verabreicht wurden.68 Jüngste Daten deuten darauf hin, dass Betablocker wie Bisoprolol und Metoprolol die Trastuzumab-induzierte Kardiomyopathie nicht vollständig verhindern können, was zeigt, dass die Blockade von Beta-1 allein nicht ausreicht, um das Herz zu schützen.69,70 Während sich nichtselektive Betablocker in der AMEISENUMGEBUNG nicht wirklich als vorteilhaft erwiesen haben, stützen diese klinischen und experimentellen Befunde ihre Verwendung in der Trastuzumab-Umgebung.67,71
Anti-vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Medikamente
Wie oben gesehen, spielen ROS eine zentrale Rolle in den Mechanismen von CTX, die durch Ameisen und durch ErbB2-Blocker induziert werden. AMPK, das möglicherweise eine Rolle bei der AMEISENINDUZIERTEN Kardiotoxizität spielt, scheint auch vom Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib angegriffen zu werden. In der Tat ist Sunitinib hauptsächlich als VEGF-Hemmer (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) bekannt, aber es ist auch ein multipler Tyrosinkinase-Hemmer. Unter vielen anderen Kinasen (>30) kann es die ribosomale S6-Kinase hemmen, wodurch der intrinsische apoptotische Weg aktiviert wird, und AMPK (normalerweise durch energetischen Stress aktiviert), was zur Verringerung des Adenosintriphosphatspiegels beiträgt.52,72,73 Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass CK auch die Wirkung von Sunitinib auf den kontraktilen Apparat von Kardiomyozyten modulieren kann, indem es oxidativen Stress reguliert.74,75
Darüber hinaus scheint Sunitinib die Öffnungszeit der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore verlängern zu können, was zu einer Schwellung und Verformung der Mitochondrien in murinen Kardiomyozyten führt, die von einer Drucküberlastung betroffen sind.76 Umgekehrt haben Studien gezeigt, dass die oxidative Phosphorylierung durch Sunitinib nicht signifikant beeinflusst wird, und legen nahe, dass seine CTX seltener ist als vorhergesagt.77
Es wurde gezeigt, dass Sunitinib die Perizyten schädigt und die mikrovaskuläre Zirkulation des Herzens beeinflussen kann, anstatt die Kardiomyozytenfunktionalität direkt zu beeinträchtigen.78,79 Unter Verwendung eines präklinischen Modells von konstruierten Kardiomyozyten (zuerst Maus und dann Mensch), Truitt et al. gezeigt, dass Sunitinib den Tod von Kardiomyozyten induzieren, die Kontraktionskraft des Herzens verringern und bei klinischen Dosen spontanen Schlag erzeugen kann. Sie fanden auch eine Korrelation zwischen einem Anstieg der Nachlast und der durch Sunitinib induzierten CTX. Nach diesen Erkenntnissen können blutdrucksenkende Therapien eingesetzt werden, um die Wirkungen von Sunitinib zu reduzieren.79
Sorafenib ist ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor mit signifikanter CTX. Die meisten Informationen, die wir über die durch Sunitinib und Sorafenib induzierte CTX haben, stammen aus zwei Metaanalysen, an denen fast 7.000 Patienten mit Sunitinib und 900 Patienten mit Sorafenib teilnahmen. Diese zeigten, dass 4.1% der mit Sunitinib behandelten Patienten entwickelten HF, während 1% der mit Sorafenib behandelten Patienten Anzeichen einer Herzfunktionsstörung aufwiesen.80,81 Es ist wichtig hervorzuheben, dass beide Metaanalysen nur retrospektive Studien umfassten. Bisher gibt es nur wenige Daten aus prospektiven Studien, obwohl Schmidinger et al. gezeigt, dass drei von 14 Patienten, die ein kardiales Ereignis hatten und mit Sorafenib verabreicht wurden, eine LV-Dysfunktion entwickelten, die durch eine signifikante Reduktion der LVEF bewertet wurde.82
Trotz der oben genannten Studien ist die tatsächliche Inzidenz von CTX-induziert durch Sorafenib noch nicht klar, und aus diesem Grund sind weitere Studien erforderlich. Sorafenib kann mindestens 15 verschiedene Kinasen wie VEGFR, PDGFR, Raf-1/ B-Raf, FLT3 und c-Kit hemmen.52,83,84 Darüber hinaus zeigte eine Studie aus dem Jahr 2018, dass Sorafenib eine intrinsische kardiotoxische Wirkung auf Kardiomyozyten hat und die Calciumhomöostase beeinträchtigt.85
Immuntherapie
In den letzten Jahren haben Krebsimmuntherapien das klinische Management eines breiten Spektrums solider und hämatopoetischer Malignome revolutioniert. Die Spitze der Immuntherapie stellen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) dar, deren Zweck es ist, Moleküle wie das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) und zu hemmen des programmierten Zelltods 1 (PD-1) und seines Liganden PD-L1. CTLA-4, exprimiert auf T-Zellen, konkurriert mit CD28 bei der Bindung von CD80 und / oder CD86, exprimiert auf Antigen-präsentierenden Zellen, moduliert die Amplitude der T-Zell-Aktivierung und zeigt immunsuppressive Aktivität.86-88 Dies führt zu einer Immunsuppression mit Downmodulation der T-Helferzellaktivität und Verstärkung regulatorischer Zellen.PD-1, das in niedrigen Konzentrationen auf T-Zellen, aktivierten natürlichen Killerzellen, B-Zellen, Monozyten, unreifen Langerhans-Zellen und Kardiomyozyten exprimiert wird, und sein Ligand PD-L1, der in niedrigen Konzentrationen sowohl auf professionellen als auch auf nicht-professionellen Antigen-präsentierenden Zellen sowie auf nicht-hämatopoetischen Zellen konstitutiv exprimiert wird, spielen eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz und der Prävention von Autoimmunerkrankungen.89 Monoklonale Antikörper gegen CTLA-4 (Ipilimumab), PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab) und PD-L1 (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab) blockieren diese immunhemmenden Kontrollpunkte und stellen die Antitumor-Immunantwort wieder her, was durch die Freisetzung von zytolytischen Molekülen wie Tumornekrosefaktor-alpha, Granzym B und Interferon-Gamma zum Tumorzelltod führt (Abbildung 3).18 Immunkontrollpunkte spielen jedoch eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz. Daher kann das Blockieren dieser Wege zu Ungleichgewichten in der immunologischen Toleranz führen, die zu immunbedingten unerwünschten Ereignissen führen.90 Diese Nebenwirkungen sind häufig, aber glücklicherweise sind sie in den meisten Fällen reversibel und nicht schwerwiegend. Dazu gehören hauptsächlich Hautmanifestationen wie Juckreiz, Hautausschlag und Vitiligo bei 43-45% der Patienten, aber auch Leber- und gastrointestinale Ereignisse, die 6-7 Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten können. Größere Besorgnis wird über Endokrinopathien geäußert, die bei etwa 6-8% der Patienten beobachtet werden. Sie sind die einzigen immunbedingten unerwünschten Ereignisse mit einem hohen Risiko für irreversible Toxizität und resultieren aus der Immuninfiltration in die Schilddrüse oder die Hypophyse, was zu einer Thyreoiditis bzw. Hypophysitis führt.91-93
Als ICIs als Krebsbehandlungen eingeführt wurden, wurde den kardialen Nebenwirkungen wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Dann wurden einzelne Fälle von fulminanter Myokarditis (Abbildung 3) und anderen kardiovaskulären Erkrankungen (Perikarditis, Vaskulitis und AV-Blöcke) von mehreren unabhängigen Gruppen berichtet.19,94-97 Die 2018-Studie von Mahmood et al. ist deutlich größer als frühere Berichte.98 Die Autoren präsentieren eine retrospektive, multizentrische Untersuchung der Myokarditis bei 35 Patienten und zeigen, dass die Myokarditis früh auftrat, mit einer medianen Präsentation von mehr als 30 Tagen nach Beginn der ICIs und 81% innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung. Dies deutet auf die Bedeutung eines Überwachungsprotokolls hin, insbesondere in den Anfangsphasen der Therapie, wenn es die größte Wirkung haben kann. Dieselben Autoren zeigten, dass Serumtroponin in 94% der Fälle abnormal war, was eine mögliche Rolle bei der Früherkennung von ICI CTX hervorhob. Stattdessen kann die Messung von EF für die Überwachung weniger nützlich sein, da EF mit Myokarditis in der Hälfte der Fälle normal war. Tatsächlich ist eine konservierte EF bei ICI-Myokarditis nicht beruhigend, im Gegensatz zu anderen Arten von Myokarditis, bei denen eine normale EF traditionell als relativ gutartig und selbstlimitierend angesehen wird.99
Die Entwicklung einer Myokarditis bei mit ICIs behandelten Patienten hat eine solide biologische Basis. Im Jahr 2001 wurde ein wegweisendes Papier von Nishimura et al. es wurde gezeigt, dass Mäuse, denen die CTLA-4- und PD-1-Achsen fehlen, an autoimmuner Myokarditis und dilatativer Kardiomyopathie leiden, was zeigt, dass diese Moleküle Autoimmunität verhindern können.100 Darüber hinaus kann das Fehlen von PD-L1 oder seine Hemmung das Überleben von Myokarditis verschlechtern, was auf eine Rolle von PD-1 / PD-L1 und CTLA–4 bei der Begrenzung der T-Zell-vermittelten Autoimmunmyokarditis hindeutet. Interessanterweise wurde beobachtet, dass PD-1 und PD-L1 in Kardiomyozyten aus Rattenherzen, die einer Ischämie-Reperfusion unterzogen wurden, erhöht waren.100,101
Zukunftsperspektiven
Die Kardioonkologie ist ein stetig wachsendes Forschungsgebiet. In diesem Artikel haben wir nur die Studien diskutiert, die an Ameisen-Anti-HER2-Medikamenten und Anti-VEGF-Medikamenten durchgeführt wurden, aber mehrere andere Medikamente (Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Proteasom-Inhibitoren, andere, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antimikrotubuli-Mittel) können LV-Dysfunktion erzeugen.17 Eine enge Zusammenarbeit zwischen Kardiologen und Onkologen baut sich schnell auf.102,103
Immuntherapien wurden in jüngerer Zeit eingeführt, und angesichts der Tatsache, dass die durch ICIs induzierte autoimmune Myokarditis eine fulminante Progression aufweist, erscheint die Einbeziehung von Immunologen in diese kardioonkologische Zusammenarbeit für ein besseres Management von ICI CTX notwendig.104 Derzeit werden über ICIs hinaus neuartige monoklonale Antikörper, die auf mehrere Immun-Checkpoints abzielen, und neue Krebstherapien wie gentechnisch veränderte T-Zellen, Krebsimpfstoffe und PI3K-Inhibitoren untersucht und entwickelt.105-108 Eine gründliche kardioimmunonkologische Zusammenarbeit scheint für die Beurteilung potenzieller Toxizitäten aktueller und neuartiger Arzneimittel sowohl in der klinischen als auch in der Grundlagenforschung von grundlegender Bedeutung zu sein, auch wenn diese Arzneimittel häufig kombiniert werden und somit ihr kardiotoxisches Potenzial erhöhen.99,109
Darüber hinaus weisen neue Daten auf eine direkte Beziehung zwischen Krebs und dem Herzen hin. In der Tat haben Krebs und HF gemeinsame Mechanismen, Risikofaktoren und Komorbiditäten, während mehrere Studien darauf hindeuten, dass Krebskachexie Herzfunktionsstörungen auslösen kann und dass kardiovaskuläre Gesundheit die Gesamtmortalität bei Krebspatienten vorhersagen kann.8,110-117 In jüngerer Zeit haben experimentelle Studien unter der Leitung von Rudolf de Boer elegant gezeigt, dass HF das Tumorwachstum durch zirkulierende Faktoren stimuliert.118 Die Untersuchung der Mechanismen und Wege, die HF mit Krebs verbinden, ist ein neuartiges, aber sehr vielversprechendes Forschungsgebiet, das darauf abzielt, spannende Fragen zu beantworten, ob HF Malignome fördert.111