Ein weltbekannter Krebsforscher leitet das Sandra und Edward Meyer Cancer Center am Weill Cornell Medicine und NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
Wo ich im ländlichen West Virginia aufgewachsen bin, waren fast alle Familien Subsistenzbauern. Nur ein paar Leute in meiner Familie waren aufs College gegangen. Meine Mutter absolvierte das College in vier Jahren, während sie vier Kinder zwischen 12 und 4 Jahren großzog. Mein Vater ging nicht aufs College, sondern las die gesamte Enzyklopädie während der Zeit, als Mama am College war. Dieser familiäre Schwerpunkt auf Bildung führte mich zu einem Ph.D. in Chemie, meine Brüder Larry und Lloyd wurden Ärzte und meine Schwester Linda machte einen Abschluss in Soziologie.
Ich wusste schon früh, dass ich Wissenschaftler werden wollte. Ich war stark von meinem Vater beeinflusst, der ein brillanter Mann war. Als ich aufwuchs, fragte ich ihn: „Warum regnet es?“ Er würde sehr detailliert auf die Keimbildung von Wasserkondensation eingehen, die die Wolken verursachte, und warum sie Regen freisetzen würden. Er hatte das alles gelernt, weil er während des Zweiten Weltkriegs in der Küstenwache war. Er belegte Kurse in Wettervorhersage und Gezeitenvorhersage. Er wusste, warum es zwei Gezeiten pro Tag gab und nicht eine und konnte das alles einem 6-jährigen Kind erklären. Als ich 12 war, konnte ich jedes Teil eines Traktors oder Automobils zerlegen und wieder zusammenbauen und seine Funktion wiederherstellen. Meine Weihnachtsgeschenke waren Dinge wie Mikroskope oder Chemie-Kits oder kaputte Fahrzeuge, die repariert werden mussten.
Ich studierte Chemie und Mathematik am West Virginia Wesleyan College und promovierte an der Cornell University in biophysikalischer Chemie. Nach einer Postdoc-Forschung in Harvard wurde mir eine Stelle als Assistenzprofessor in Harvard angeboten, wo ich Biochemie und biophysikalische Chemie unterrichtete. Später wurde ich Professor an der Tufts University und wechselte dann an die Harvard Medical School, wo ich Mitglied der Abteilung für Zellbiologie und Abteilungsleiter am Beth Israel Deaconess Medical Center war.
Als ich Mitte der 1970er Jahre mein eigenes Labor gründete, arbeitete ich an den grundlegenden Mechanismen, durch die Moleküle in und aus Zellen gelangen: Wie funktioniert das? Wie bekommt man Natrium- oder Kaliumionen aus der Zelle? Wie bewirkt Insulin, dass Glukose in Muskel- und Fettzellen gelangt? Wir hatten keine Ahnung. Die Arbeit würde schließlich zu einer bedeutenden Entdeckung führen.Da Zellmembranen aus Lipiden bestehen, könnte die chemische Modifikation eines Lipids eine Rolle bei der Regulierung des Transports von Glukose oder anderen Nährstoffen oder Salzen über die Zellmembran spielen. Ich fing an, nach den Enzymen zu suchen, die Phosphatgruppen auf Lipide (Lipidkinasen) setzen, und mein Labor entdeckte schließlich eines, das durch Insulin und andere Wachstumsfaktoren reguliert wurde.
Ich war im Frühjahr 1987 mit meinem Doktoranden Malcolm Whitman im Labor, als er mir ein schockierendes Ergebnis zeigte. Das Lipid, das von der insulinaktivierten Lipidkinase produziert wurde, die wir reinigten, war nicht das, was wir gedacht hatten. Wir hatten gedacht, dass es Phosphatidylinositol-4-phosphat (PI4P) produziert, ein bekanntes Lipid, das fast 40 Jahre zuvor entdeckt wurde und von dem bekannt war, dass es eine Rolle bei der zellulären Regulation spielt. Das von der durch Insulin aktivierten Lipidkinase produzierte Lipid konnte jedoch durch Chromatographie von PI4P getrennt werden. Wir hatten einen völlig neuen Weg für die zelluläre Regulation entdeckt, den alle verpasst hatten. Für Physiker wäre dies so, als würde man ein Quark finden, das noch niemand zuvor gesehen hatte. Wir haben an diesem Abend mit Champagner getoastet.
In den nächsten Monaten zeigten wir, dass dieses Enzym Phosphatidylinositol-3-phosphat (PI3P) produziert, ein Molekül, das PI4P ähnlich war, aber noch nie zuvor gesehen wurde. In den nächsten Jahren haben wir gezeigt, dass dieses Enzym, das wir Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) nannten, eine Familie von Lipiden erzeugen kann (PI3P; PI3,4P2; PI3,5P2; und PI3,4,5P3) als Reaktion auf die Stimulation von Zellen mit Insulin und anderen Wachstumsfaktoren und dass diese Lipide die Fähigkeit von Zellen kontrollierten, Glukose und andere Nährstoffe aufzunehmen und sie zum Wachsen zu verwenden.Als mein Labor den Mechanismus aufdeckte, durch den PI3K Insulinreaktionen vermittelt, arbeiteten wir auch mit Tom Roberts ‚Labor bei Dana-Farber, Brian Schaffhausens Labor bei Tufts und Peter Vogts Labor bei Scripps zusammen, um die Rolle zu charakterisieren, die PI3K bei der Vermittlung von Krebs spielt Wachstum durch krebserregende Viren. Es war klar geworden, dass krebserregende Viren den gleichen Mechanismus verwendeten, um das Zellwachstum anzutreiben wie Insulin: Beide konvergierten bei der Aktivierung von PI3K. So begann ich schon in den 1990er Jahren zu vermuten, dass hohe Insulinspiegel das Wachstum von Krebs fördern könnten. Niemand hat das gedacht. Für Endokrinologen ist Insulin ein Wundermittel, das Patienten sowohl vor Typ-1- als auch vor Typ-2-Diabetes rettet. Sie haben keine Bedenken, dieses Medikament zu verwenden, selbst bei überphysiologischen Dosen für Patienten mit Typ-2-Diabetes.Epidemiologische Studien haben jedoch eine Korrelation zwischen Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Diabetes und einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten ergeben. Ich begann zu vermuten, dass die hohen Insulinspiegel im Blut von Patienten mit Insulinresistenz diese Korrelation erklären könnten. Wir wissen jetzt, dass aktivierende Mutationen im Gen, das für PI3K (PIK3CA) kodiert, und Funktionsverlustmutationen in einem Gen, das die Lipidprodukte von PI3K (PTEN) abbaut, die häufigsten Ereignisse bei menschlichen Krebserkrankungen sind. Wichtig war, dass wir wussten, dass diese Mutationen es Insulin ermöglichen, PI3K leichter zu aktivieren. Während also Leber und Muskel bei einem Patienten mit Insulinresistenz nicht auf Insulin ansprechen, reagieren die Krebszellen überempfindlich auf Insulin.
Obwohl wir in den letzten 30 Jahren große Fortschritte beim Verständnis der Rolle von PI3K bei Insulinsignalen und Krebs gemacht haben, war es nicht immer reibungslos. In den 1980er Jahren gab es erhebliche Skepsis gegenüber unserer Behauptung, dass eine Lipidkinase durch krebserregende Gene aktiviert wurde. Die meisten Forscher auf diesem Gebiet waren Virologen oder Molekularbiologen und hatten wenig oder keine Erfahrung mit Membranlipiden. Die führenden Laboratorien auf diesem Gebiet veröffentlichten Artikel, in denen argumentiert wurde, dass unsere Ergebnisse nicht korrekt waren, und dies machte es schwierig, unsere Arbeit zu veröffentlichen oder Zuschüsse zu erhalten, um sie zu unterstützen. Die Doktoranden aus meinem Labor und Tom Roberts ‚Labor, Malcolm Whitman und David Kaplan, besuchten einige der skeptischen Wissenschaftler und zeigten ihnen, wie man den Lipidkinase-Assay durchführt. Danach konnten sie unsere Ergebnisse reproduzieren und wurden Unterstützer der Entdeckung. Die Lipidchemiker waren auch skeptisch, dass sie diese Familie von Lipiden in mehr als 30 Jahren Forschung übersehen haben könnten, aber letztendlich konnten sie unsere Ergebnisse reproduzieren. Dennoch gab es drei bis vier Jahre, in denen die Finanzierung und Veröffentlichung dieser Arbeit schwierig war.
Alle zellulären Ereignisse herauszufinden, die von den PI3K-erzeugten Lipiden gesteuert werden, ist im Gange. Dreißig Jahre später gibt es noch viel mehr zu entdecken. Wir wissen viel — die großen Striche, die Hauptakteure — aber es gibt immer noch viele Feinheiten, wie dieses Signalnetzwerk reguliert wird und was bei Krankheiten wie Diabetes und Krebs schief geht.Krebs sagt uns viel darüber, wie es funktioniert, weil Mutationen, die entstehen, fast immer einen Schritt in der Wachstumsregulation beeinflussen. Wenn wir nur alle Mutationen bei Krebserkrankungen betrachten, können wir anfangen, einen Sinn daraus zu machen.Wie ich bereits erwähnt habe, ist das Gen, das für PI3K, PIK3CA, kodiert, das am häufigsten mutierte Onkogen bei allen Krebsarten und insbesondere bei Frauenkrebs. Etwa 30% der Brustkrebserkrankungen und 50% der Endometriumkarzinome weisen PIK3CA-Mutationen auf.Im Jahr 2009 gab eine Organisation namens Stand Up To Cancer in Zusammenarbeit mit ihrem wissenschaftlichen Partner, der American Association of Cancer Research, einen Vorschlag heraus, um das zu finanzieren, was sie „Dream Teams“ nennen.“ Zu dieser Zeit war ich im Beth Israel Deaconess Medical Center, das mit dem Dana-Farber Cancer Institute verbunden ist, und ich habe ein Traumteam von weltbekannten Krebsforschern aus großen Institutionen im ganzen Land zusammengestellt, darunter Dr. Ramon Parsons, dann am Herbert Irving Comprehensive Cancer Center in Columbia und NewYork-Presbyterian. Wir erhielten mehr als 12 Millionen US-Dollar für die Bewertung der Verwendung von PI3K-Inhibitoren zur Behandlung von Frauenkrebs. Wir gingen zu Pharmaunternehmen, die diese Medikamente entwickelten, und sagten: „Wir können Ihnen helfen, die Studien zu entwerfen, die wahrscheinlicher sind, dass Ihr Medikament zugelassen wird.“
Wir spielten eine Rolle bei der Gestaltung der Phase-Ib-Studie für ein Novartis-Medikament namens Alpelisib für Östrogen-Rezeptor-positiven Brustkrebs. Vierzig Prozent der Patienten mit diesen Krebsarten haben Mutationen in PIK3CA.
Auf dem Weg dorthin mussten wir Probleme im Zusammenhang mit der Doppelrolle des Enzyms bei Insulinsignalisierung und Krebs lösen. Wenn Sie einen PI3K-Inhibitor verabreichen, trifft er das Enzym nicht nur im Tumor, sondern auch in Leber, Muskeln und Fettzellen und fördert Insulinresistenz und Diabetes. Da wir uns bewusst waren, dass hohe Insulinspiegel PI3K im Tumor weiter aktivieren und das Tumorwachstum vorantreiben könnten, bestanden wir darauf, dass Patienten mit PI3K-Inhibitoren kein Insulin oder andere Medikamente erhalten, die die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse erhöhen.
Eine sehr kohlenhydratarme Diät zu essen — sowohl Zucker als auch Stärke zu begrenzen – könnte ein Weg sein, die Reaktionen auf diese Medikamente zu verbessern. In Studien, in denen wir Mäusen, die für die Entwicklung von Pankreas-, Blasen-, Endometrium- und Brustkrebs entwickelt wurden, einen PI3K-Inhibitor gaben, setzten wir sie auf eine ketogene Diät und ihre Tumore schmolzen weg.Unsere jüngsten Studien haben gezeigt, dass eine ketogene Ernährung, die aufgrund des begrenzten Kohlenhydratverbrauchs niedrige Glukose- und Insulinspiegel im Blut aufrechterhält, die Fähigkeit von PI3K-Inhibitoren verbessern kann, Tumorzellen in Mausmodellen menschlicher Krebsarten abzutöten. Der PI3K-Inhibitor Alpelisib (Markenname Piqray), den unser Dream-Team in Phase-I-Studien evaluierte, wurde kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für PIK3CA-mutierten Brustkrebs zugelassen, und wir arbeiten mit Novartis zusammen, um die Fähigkeit einer ketogenen Ernährung zu bewerten, die Reaktionen auf dieses Medikament zu verbessern.
Wir arbeiten auch an der Entwicklung eines Impfstoffs gegen Brustkrebs, der durch Mutationen in den BRCA-Genen verursacht wird und ein signifikant höheres Risiko für Brust- und Eierstockkrebs birgt. Wir hoffen, neue Proteine in Tumoren zu identifizieren – Proteine, die sich nicht in normalen Zellen befinden —, um präventive oder therapeutische Impfstoffe zu entwickeln, die einen Krebs frühzeitig zerstören, bevor er überhaupt als Krebs erkannt wird.Als ich 2012 zu Weill Cornell Medicine zurückkehrte, um das Sandra and Edward Meyer Cancer Center zu leiten, war ich motiviert von der Möglichkeit, ein Krebszentrum in einem Umfeld einer der besten medizinischen Fakultäten des Landes (Weill Cornell Medicine) und des Top-Krankenhauses in New York (NewYork-Presbyterian) aufzubauen, in dem Grundlagenwissenschaftler und Kliniker wirklich an einer Zusammenarbeit interessiert waren. Eine der größten Herausforderungen an den meisten Institutionen ist, dass die Menschen nicht mit Spezialisten außerhalb ihrer Bereiche kommunizieren. Wir bringen Forscher aus verschiedenen Bereichen zusammen – Grundlagenwissenschaftler, Pathologen, Chirurgen, Radiologen, Onkologen, Endokrinologen, Epidemiologen und andere.Durch das Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, eine gemeinsame Anstrengung von Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center und der Rockefeller University, mit Takeda Pharmaceutical Co., übersetzen wir Frühphasenforschungsentdeckungen in Behandlungen. Wir können zu ihrem Team gehen und sagen: „Wir haben ein validiertes Ziel; Kann daraus etwas gemacht werden, das in der Klinik verwendet werden kann?“ Dieser Schritt wird in der Wissenschaft selten gemacht, aber hier werden wir so eingerichtet, dass das passieren kann.
Mein Ziel ist es, ein Team von Menschen zu schaffen, die von der Bank zum Krankenbett und vom Krankenbett zurück zur Bank arbeiten, die interagieren und über die Ressourcen verfügen, die erforderlich sind, um Dinge zu verwirklichen. Durch die engere Zusammenarbeit mit unseren Kollegen an der Columbia, die auch mit NewYork-Presbyterian verbunden ist, können wir schneller klinische Studien entwickeln, die diese neuen Entdeckungen in neue Krebstherapien umwandeln können. An diesem Punkt meiner Karriere möchte ich sehen können, wie Dinge, die in meinem Labor oder in anderen Labors von Weill Cornell Medicine und Columbia entdeckt wurden, in neue Therapien zum Nutzen der Patienten umgewandelt werden.Lewis Cantley, Ph.D., ist der Direktor des Sandra und Edward Meyer Cancer Center am Weill Cornell Medicine und NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. Er promovierte 1975 in biophysikalischer Chemie an der Cornell University in Ithaca und war Professor an der Tufts University und der Harvard University in Boston, bevor er nach New York City zog. Er ist Mitglied der National Academy of Sciences und der National Academy of Medicine. Für seine Entdeckung von PI3K und seiner Rolle bei der Insulinfunktion und bei Krebs erhielt er eine Reihe von Auszeichnungen, darunter den Heinrich-Wieland-Preis 2000 für Lipidforschung, München; 2005 Pezcoller Foundation-AACR International Award for Cancer Research; 2009 Rolf Luft Award for Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Canada Gairdner International Award, Toronto; Ross-Preis für Molekulare Medizin 2015; 2016 Wolf Prize in Medicine, Tel Aviv; und zuletzt 2018 Louisa Gross Horwitz Prize der Columbia University.
Dr. Cantley war ein bezahlter Berater für Novartis und erhielt Forschungsunterstützung von Stand Up To Cancer.