Irisin, zwei Jahre später

Zusammenfassung

Im Januar 2012 identifizierten Boström und Kollegen ein neues Muskelgewebe-sekretiertes Peptid, das sie Irisin nannten, um seine Rolle als Botenstoff hervorzuheben, der vom Skelettmuskel in andere Körperteile gelangt. Irisin ist ein gespaltenes und sezerniertes Fragment von FNDC5 (auch bekannt als FRCP2 und PeP), einem Mitglied der Fibronektin-Typ-III-Repeat-haltigen Genfamilie. Großes Interesse an diesem Protein entstand aufgrund seines großen therapeutischen Potenzials bei Diabetes und vielleicht auch bei der Therapie von Fettleibigkeit. Hier überprüfen wir die wichtigsten Aspekte der Wirkung von Irisin und diskutieren seine Beteiligung an der Energie- und Stoffwechselhomöostase und ob die positiven Auswirkungen von Bewegung in diesen Krankheitszuständen durch dieses Protein vermittelt werden könnten. Darüber hinaus werden die Wirkungen von Irisin auf das zentrale Nervensystem (ZNS) hervorgehoben. Es wird der Schluss gezogen, dass, obwohl die aktuelle und kommende Forschung zu Irisin sehr vielversprechend ist, es immer noch notwendig ist, in mehreren Aspekten zu vertiefen, um sein volles Potenzial als bedeutendes Wirkstoffziel in menschlichen Krankheitszuständen zu klären.

1. Einleitung

Fettleibigkeit ist derzeit die häufigste Ernährungskrankheit in Industrieländern und stellt ein vorrangiges Gesundheitsproblem dar. Es ist mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ II, einer erhöhten Inzidenz bestimmter Krebsformen und Atemwegskomplikationen aufgrund anderer Krankheiten verbunden, was zu höheren Mortalitäts- und Morbiditätsraten führt und direkt oder indirekt die Qualität und Lebenserwartung der Betroffenen verringert . Eine Änderung des Lebensstils, insbesondere Änderungen der Ernährung, körperlichen Aktivität und Bewegung, ist derzeit weiterhin die beste Option zur Behandlung von Fettleibigkeit. In diesem Sinne wurden die Vorteile von Bewegung ausführlich dokumentiert . Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass der Skelettmuskel insbesondere während oder unmittelbar nach körperlicher Aktivität mehrere Hormone in den Kreislauf freisetzt. Diese Hormone, genannt Myokine, können den Stoffwechsel beeinflussen und die Zytokinproduktion in verschiedenen Geweben und Organen verändern. Auf dieser Grundlage muss das Konzept des Skelettmuskels überdacht und wirklich als endokrines Organ betrachtet werden .

Seit das menschliche braune Fettgewebe (BAT), insbesondere bei Erwachsenen, vor einigen Jahren mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wiederentdeckt wurde , wird es als Hauptkandidat für die Behandlung von Fettleibigkeit postuliert. Dies basiert auf der Tatsache, dass braune Fettzellen Energie in Form von Wärme abführen können, was zu Gewichtsverlust führt. Dieser Prozess findet durch ein spezialisiertes mitochondriales Protein namens Uncoupling Protein 1 (UCP1) statt. Die Entkopplungsaktivität von UCP1 wird durch seine Fähigkeit erklärt, Protonen über die innere Mitochondrienmembran zu transportieren, die ATP-Synthese zu vermeiden und Energie als Wärme abzuführen . Die Regulation von UCP1 erfolgt hauptsächlich auf Transkriptionsebene, wobei der Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor ϒ coactivator 1α (PGC1a) eine Schlüsselrolle spielt .

Studien an unsterblichen Präadipozytenlinien aus dem braunen Fettgewebe von Mäusen, denen PGC1a fehlte, bestätigten ihre Bedeutung für die Thermogenese . Ein weiteres wichtiges Merkmal ist seine Rolle in der mitochondrialen Biogenese; tatsächlich ist die erhöhte Expression von PGC1a parallel zu einer erhöhten mitochondrialen DNA- und Genexpression des OXPHOS-Systems (oxidative Phosphorylierung) in BAT . Obwohl PGC1a hauptsächlich in BVT exprimiert wird, wird es auch in höheren Konzentrationen im roten, oxidativen Muskel exprimiert. Tatsächlich wird seine Expression durch Bewegung bei Mäusen, Ratten und Menschen erhöht . Bewegung erhöht schnell und robust die Expression von PGC1a, aber dieser Effekt ist vorübergehend, da sowohl mRNA- als auch Proteinspiegel von PGC1a schnell auf Werte vor dem Training zurückkehren . Übung aktiviert auch AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), einen Hauptregulator des Zellstoffwechsels. AMPK phosphoryliert direkt PGC1a, das für die PGC1a-abhängige Induktion des PGC1a-Promotors erforderlich ist. Während kurzes Training nur einen vorübergehenden Anstieg des PGC1a bewirkt, führt Ausdauertraining zu einer anhaltenden Erhöhung des PGC1a . Darüber hinaus zeigten Mäuse mit transgen erhöhtem PGC-1α im Muskel verbesserte metabolische Reaktionen als altersbedingte Fettleibigkeit und Insulinunempfindlichkeit . Wenn das Fettgewebe dieser transgenen Mäuse analysiert wurde, wurde beobachtet, dass subkutanes Fett inguinal hatte das thermogene Genprogramm signifikant erhöht. Diese „brite“ (braun-in-weiß) Adipozyten zeigen mehrere klassische braune Adipozyten-Eigenschaften, wie erhöhte Spiegel von UCP1 mRNA und Protein . Darüber hinaus zeigten andere Berichte, dass Bewegung auch bestimmte braune Adipozyten-spezifische Genexpression in der Fledermaus sowie weißes Fettgewebe (WAT) verbessert, was darauf hindeutet, dass Bewegungstraining wichtige Veränderungen in der FLEDERMAUS und / oder FLEDERMAUS-ähnliche phänotypische Veränderungen in der Fledermaus induzieren kann . In diesem Zusammenhang wurde vorgeschlagen, dass Irisin, ein kürzlich entdecktes Myokin, das Molekül sein könnte, das Bewegung mit erhöhter Thermogenese verbindet. Tatsächlich ist Irisin nach Iris benannt, der griechischen Göttin, die als Botschafterin unter den Göttern diente .

2. Irisin, eine Brücke zwischen Bewegung und Thermogenese

2.1. Erste experimentelle Studien

Kürzlich beschrieb Spielgmans Gruppe, dass transgene PGC-1α-Mäuse höhere Konzentrationen an Fibronektin-Typ-III-Domäne (FNDC5) aufwiesen als Wildtyp-Mäuse . FNDC5 (auch bekannt als FRCP2 und PeP) ist eine Art Transmembranprotein, das 2002 von zwei Gruppen kloniert wurde. Es hat ein Signalpeptid, zwei Fibronektin-Domänen und eine hydrophobe Domäne, die in die Zellmembran eingefügt sind . Tatsächlich fragen sich derzeit einige Autoren, ob FNDC5 ein Transmembranrezeptor sein könnte . FNDC5 wird proteolytisch gespalten und sezerniert. Western Blot von Medienfraktionen von Zellen, die FNDC5 mit Antikörpern gegen Wildtyp-Fndc5 überexprimierten, identifizierte mehrere Banden; von 32 kDa bis 20 kDa . Einige Aspekte der Proteolyse dieses Proteins waren jedoch noch nicht vollständig geklärt. Es scheint also, dass diese möglichen Diskrepanzen im Molekulargewicht auf die Glykosylierung in den Kulturmedien zurückzuführen sein könnten, während dies bei Plasmamäusen nicht beobachtet wird. Darüber hinaus hätte die theoretisch lösliche sekretierte Form namens Irisin ein Molekulargewicht von 12 kDa (Abbildung 1). Ein bemerkenswerter Aspekt von Irisin ist, dass die Aminosäuresequenz bei den meisten Säugetierarten zu 100% identisch ist, was auf eine hochkonservierte Funktion hindeutet .

Abbildung 1

Die Expression von FNDC5 (Fibronektin Typ III Domäne, die 5 enthält), auch bekannt als FRCP2 und PeP, wird im Muskel durch PGC1-α als Reaktion auf Bewegung stimuliert. Es ist ein Signalpeptid mit zwei Fibronektin-Domänen in seinem amino (N) -terminalen Teil und einer hydrophoben Domäne, die in die lipidische Doppelschicht an der Carboxy (C) -terminalen Domäne eingefügt ist. Die ersten 29 aa der Maus FNDC5 sind ein Signalpeptid, unmittelbar gefolgt von der einzelnen FNIII-Domäne von 94 aa. Die nächsten 28 aa sind von unbekannter Struktur und Funktion und enthalten die mutmaßliche Schnittstelle für Irisin. Es folgen eine 19 aa-Transmembrandomäne und eine 39 aa-Zytoplasmadomäne. FNDC5 ist somit ein Typ-I-Transmembranprotein mit seiner FNIII-Domäne extrazellulär, ähnlich wie einige Zytokinrezeptoren. Diese Struktur wird als Typ-I-Membranprotein synthetisiert und anschließend proteolytisch gespalten, wobei der amino (N) -terminale Teil des Proteins in den extrazellulären Kreislauf umgesetzt wird.

Boström und Kollegen zeigten, dass Irisin sowohl in Kultur als auch in vivo eine starke Wirkung auf die Bräunung bestimmter weißer Fettgewebe hat. Wenn sie also FNDC5 während der Differenzierung auf primäre subkutane weiße Adipozyten applizierten, wurde ein starker Anstieg des Sauerstoffverbrauchs beobachtet, was auf einen höheren Energieverbrauch hindeutet. Darüber hinaus ging die Zunahme der entkoppelten Atmung mit einer wichtigen Induktion von UCP1-mRNA und anderen bekannten Genen für braunes Fett einher. Gene, die für WAT charakteristisch sind, wurden jedoch herunterreguliert. Überraschenderweise zeigte FNDC5 fast keine Auswirkungen auf die klassischen braunen Fettzellen, die aus dem interskapulären Depot isoliert wurden .

Diese Evidenz eröffnete einige Fragen über die physiologische Rolle von Irisin. In derselben Studie wurde in vivo gezeigt, dass die intravenöse Injektion von adenoviralen Vektoren, die Fndc5 in voller Länge exprimieren, zu einer Erhöhung der Ucp1-mRNA im subkutanen Depot führte. Darüber hinaus führte ein moderater Anstieg der Irisin-Blutspiegel zu einer signifikanten Verbesserung des Energieverbrauchs, des Körpergewichts und der Insulinresistenz bei Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden. Schließlich wurde gezeigt, dass Irisin für die Wirkung von Bewegung bei der Bräunung von subkutanem weißem Fett erforderlich ist, und es wurde der Schluss gezogen, dass der Anstieg von Irisin durch erhöhte Konzentrationen von PGC1A im Muskel vermittelt wird, während PPAR-α (Peroxisomenproliferator-aktivierter Rezeptor-α) fungiert als Ziel dieses Hormons .

2.2. Wechselspiel mit anderen Myokinen

Es gibt eine umfangreiche Literatur über verschiedene Belastungssignale, die die Expression und/oder Sekretion der verschiedenen Myokine regulieren können . In diesem Zusammenhang wurde kürzlich veröffentlicht, dass es eine enge Wechselwirkung zwischen Irisin und Myostatin gibt. Es wurde gezeigt, dass Myostatin nicht nur ein kritischer autokriner / parakriner Inhibitor des Skelettmuskelwachstums ist, sondern auch eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielt . In der Tat wurde es als Myostatin-Knockout-Mäuse () beschrieben, die eine Zunahme der Muskelmasse und eine gleichzeitige Verringerung der Fettmasse zeigen. Darüber hinaus zeigen diese Mäuse WAT mit Eigenschaften von BAT, einem Effekt, der durch den AMPK-PGC1a-FNDC5-Signalweg im Muskel vermittelt wird .

Andere Studien haben versucht, die Rolle von Irisin und anderen Myokinen unter verschiedenen physiologischen Bedingungen aufzuklären. Wenn männliche Ratten einer Kalorienrestriktion (CR; 60% ad libitum) unterzogen wurden, gab es keine signifikanten ernährungsbedingten Unterschiede in den Plasmaspiegeln von Myonektin, Myostatin oder Irisin, obwohl es signifikante Veränderungen in der Fett- und Magermasse und auch in der Insulinresistenz gab . Diese Ergebnisse können darauf hindeuten, dass Veränderungen der Plasmakonzentration dieser Proteine für die CR-bedingte Verbesserung der Insulinsensitivität bei Ratten nicht wesentlich sind; es schließt jedoch nicht aus, dass diese Plasmaproteine für einige metabolische Effekte der Kalorienrestriktion relevant sein können. Auf der anderen Seite haben Sánchez und Mitarbeiter die möglichen Auswirkungen von freien Fettsäuren (FFA) allein und in Kombination mit Adrenalin und AICAR (einem Aktivator von AMPK, der als übungsmimetischer Vorläufer fungiert) bei der Produktion der Myokine IL6, IL15 und Irisin in Mausmuskelzellen in vitro untersucht . Sie beobachteten, dass FFA, Adrenalin und AICAR einen großen Einfluss auf die IL6-Expression und -sekretion haben, eine geringe hemmende Wirkung auf die IL15-Expression und fast keine Wirkung auf die Expression von FNDC5. Tatsächlich fanden die Autoren nur heraus, dass FNDC5 mit FFA und AICAR zu isolierten bestimmten Zeitpunkten tendenziell reduziert wurde. Somit wäre es möglich, dass in vivo mehr Signale benötigt werden, um die FNDC5-Expression zu induzieren. In diesem Sinne zeigten neuere Erkenntnisse unter Verwendung menschlicher Rhabdomyosarkomzellen, dass eine Behandlung über 24 und 48 Stunden mit Omega-3-Fettsäuren die Irisin-Expression signifikant induzierte . Schließlich wurde auch festgestellt, dass genau wie FNDC5 aus dem Herzen stammende natriuretische Peptide weiße thermogene Fettprogramme aktivieren . Zusammengenommen können diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass Gewebe wie Skelett- und Herzmuskel, die an einer hohen energieverbrauchenden Aktivität beteiligt sind, Signale an das Fettgewebe senden .

2.3. Irisin ist auch ein Adipokin

Aktuelle Daten von Roca-Rivada und Mitarbeitern legen nahe, dass Irisin nicht nur vom Muskelgewebe ausgeschieden wird. Tatsächlich zeigten sie, dass Irisin ein neues Adipokin mit einer wichtigen autokrinen und endokrinen Funktion ist. Darüber hinaus zeigten sie, dass FNDC5 / Irisin je nach anatomischer Lage des Fettgewebes ein unterschiedliches Sekretionsmuster aufweist. Somit sezerniert subkutanes Fettgewebe mehr FNDC5 / Irisin als viszerales Fettgewebe, was ein weiteres Mal widerspiegelt, dass viszerales Fett stärker an metabolischen Komplikationen beteiligt ist, während subkutanes Fett eine mögliche vorteilhafte Rolle spielt. Sie zeigten auch, dass kurzfristige Trainingsperioden die FNDC5-Sekretion durch WAT induzierten, dass diese Sekretion bei nüchternen Tieren signifikant reduziert war und dass WAT bei übergewichtigen Tieren eine erhöhte Sekretion dieses Hormons aufwies, was auf eine Art Widerstand hindeutet . Ein weiteres interessantes Merkmal, das ebenfalls von diesen Autoren berichtet wurde, weist darauf hin, dass FNDC5 / Irisin ein Sekretionsprofil aufweist, das anderen Adipokinen wie Leptin ähnelt. Darüber hinaus wird vermutet, dass dieses Hormon an der Regulation der zirkulierenden FNDC5 / Irisin-Spiegel beteiligt sein könnte. In der Tat zeigten Zucker adipöse Ratten ohne funktionellen Leptinrezeptor signifikant verminderte Spiegel, während DIO (Diet induce Obesity) Ratten einen signifikanten Anstieg zeigten. Letztendlich deuten alle diese Ergebnisse auf eine Wechselwirkung zwischen Muskel- und Fettgewebe als regulatorischen Rückkopplungsmechanismus hin.

In diesem Zusammenhang haben Roberts et al. zeigte, dass übergewichtige / diabetische Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) Ratten mehr Muskelexpression FNDC5 als schlanke lange Evans Tokushima Otsuka (LETO) haben; LETO-Ratten haben jedoch höhere zirkulierende Irisin-Spiegel. Die Autoren beobachteten auch, dass die Trizeps-FNDC5-mRNA-Expression mit der Fettmasse und mit Plasma-Leptin korrelierte; Die In-vitro-Leptinbehandlung hatte jedoch keinen Einfluss auf die FNDC5-mRNA-Expression in Myotubes . Da die Wirkung der Leptinbehandlung von den endogenen Spiegeln dieses Hormons und vom physiologischen Zustand abhängt , sind noch viele Studien erforderlich, um eine mögliche Wechselwirkung zwischen Leptin und Irisin in der sogenannten Muskel-Fettgewebe-Achse zu bestimmen.

3. Irisin, mögliche Rollen im Zentralnervensystem

Neben der Interaktion zwischen Skelettmuskel und Fettgewebe wurde beschrieben, dass FNDC5 / Irisin eine Rolle im Zentralnervensystem spielen könnte. Tatsächlich wurde bereits zuvor beschrieben, dass PGC1-α, ein stromaufwärts von FNDC5, Geweben zugute kommt, die keine primäre Stoffwechselfunktion haben, wie das Gehirn . In diesem Zusammenhang haben immunhistochemische Studien kürzlich gezeigt, dass Kleinhirn-Purkinje-Zellen von Ratten und Mäusen Irisin und auch FNDC5 exprimierten . Darüber hinaus vermuten die gleichen Autoren einen neuartigen neuronalen Weg, bei dem im Kleinhirn produziertes Irisin den Adipozytenstoffwechsel über mehrere intermediäre Synapsen in Medulla und Rückenmark regulieren könnte, eine interessante Idee, die noch bestätigt werden muss.

Um die Rolle von FNDC5 / Irisin im Nervensystem zu unterstützen, sollte eine weitere Studie erwähnt werden, in der gezeigt wird, dass FNDC5 für die adäquate neuronale Differenzierung von embryonalen Stammzellen von Mäusen (mESCs) erforderlich ist . Die Autoren beobachteten, dass sowohl Fndc5-Knockdowns in mESCs während ihrer Differenzierung nach postneuronaler Progenitorbildung als auch die neuronale Differenzierung reduziert waren. Schließlich Moon et al. zeigte, dass die Hippocampus-Neurogenese durch Irisin dosisabhängig reguliert wird. Während also physiologische Konzentrationen von Irisin (5-10 nmol / l) keinen Einfluss auf die Proliferation von Hippocampus-neuronalen H19-7-Zellen in der Maus hatten, erhöhten pharmakologische Konzentrationen (50-100 nmol / L) die Proliferation im Vergleich zur Kontrolle. Dieser Anstieg scheint über Signalwandler und Aktivator der Transkription (STAT)3 zu erfolgen, jedoch nicht über AMPK- und / oder extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK) -Signalwege .Wenn man bedenkt, dass der Hippocampus eine der Hauptregionen ist, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind , und dass Bewegung beim Menschen Neurogenese verursacht, wodurch das Risiko für Alzheimer , Parkinson und einige andere neurodegenerative Erkrankungen verringert wird , könnte Irisin die Verbindung zwischen Bewegung und gesundem Gehirn sein. Eine weitere interessante Frage, die angegangen werden muss, ist, ob Irisin exprimiert werden kann und eine Rolle in anderen Gehirnbereichen spielt, die an der Regulierung des Energiehaushalts beteiligt sind, wie dem Hypothalamus und dem Hirnstamm.

4. Irisin, Studien am Menschen

4.1. Menschliches Trainingsgen

Wie oben erwähnt, hat Irisin eine hochkonservierte Funktion, und wie bei Nagetieren wird dieses Hormon auch beim Menschen überwiegend im Muskel exprimiert . Während die verfügbaren Daten darauf hindeuten, dass dies die Hauptproduktionsquelle ist, wurde auch festgestellt, dass sowohl subkutanes als auch viszerales Fettgewebe FNDC5 / Irisin exprimiert und sezerniert . Andererseits wurde zirkulierendes Irisin im Serum oder Plasma aller untersuchten Probanden nachgewiesen, während zirkulierendes FNDC5 nur bei einer Minderheit der Probanden nachgewiesen wurde , was durch eine andere Verarbeitung in einer Minderheit von Menschen erklärt werden konnte.

In den letzten zwei Jahren haben mehrere Studien am Menschen versucht, die Rolle von FNDC5 / Irisin unter physiologischen Bedingungen und in Krankheitszuständen zu klären. Spielgmans Gruppe zeigte, dass Ausdauertraining für 10 Wochen bei gesunden erwachsenen Menschen die Plasma-Irisin-Spiegel im Vergleich zum Ausgangszustand erhöhte ; es gibt jedoch einige Unstimmigkeiten darüber. Während Huh et al. auch beobachtet, dass zirkulierende Irisin-Spiegel 30 Minuten nach akutem Training signifikant hochreguliert wurden , hat eine andere Studie diese Ergebnisse in Frage gestellt. Daher war es anderen Studien nicht möglich, die FNDC5-Genaktivierung durch Aerobic-Übungen bei jüngeren Probanden oder in einer Widerstandstrainingsstudie bei 20- bis 80-Jährigen zu reproduzieren . Diese Autoren stellen daher in Frage, ob Irisin ein menschliches Trainingsgen ist. Diese Diskrepanzen könnten damit erklärt werden, dass ein Anstieg des Irisinspiegels in Zuständen auftritt, in denen mehr Energie benötigt wird, wie bei untrainierten Personen, während dies bei trainierten Personen nicht erforderlich ist . In die gleiche Richtung bestätigt eine kürzlich durchgeführte Studie, dass weder längerfristige noch einzelne Übungen die FNDC5-Expression der Skelettmuskulatur oder das Serum-Irisin deutlich erhöhen .

Es scheint daher, dass Bewegung je nach physiologischem Zustand einen Einfluss auf den Irisinspiegel haben kann. In diesem Sinne beschreibt eine neue Studie, dass Patienten, die einer Hämodialyse unterzogen wurden, ein niedrigeres Plasma-Irisin zu haben scheinen als gesunde Probanden und auch einen Trainingswiderstand zeigen.

4.2. Stoffwechselerkrankungen

Bei der Analyse der Korrelation zwischen dem Body Mass Index (BMI) und den Irisinspiegeln wurden auch Unterschiede festgestellt. Einige Studien beobachteten eine positive Korrelation mit dem BMI , während andere null oder sogar eine negative Korrelation berichteten . Es wäre eine tiefere Untersuchung auf diesem Gebiet notwendig, und eine mögliche Resistenz gegen dieses Protein sollte charakterisiert werden, wie Tierstudien nahelegen . Darüber hinaus wurde berichtet, dass ein durch bariatrische Operationen induzierter Gewichtsverlust den Irisinspiegel unabhängig vom BMI senkt . Die funktionelle Bedeutung dieses Befundes muss jedoch weiter untersucht werden.In ähnlicher Weise wurde von einigen Gruppen ein Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2) und den Irisinspiegeln festgestellt, obwohl auch berichtet wird, dass die Irisinexpression nicht mit dem Diabetesstatus beim Menschen zusammenhängt . Die meisten Studien zeigen niedrigere Irisinspiegel bei Patienten mit DMT2 . Fernandez-Reals Gruppe legt nahe, dass eine geringere Produktion von Irisin im Muskel- / Fettgewebe bei adipösen und Patienten mit DMT2 für die Adipositas-assoziierten unteren braunen oder beigen Adipozyten im menschlichen Fettgewebe verantwortlich sein könnte. Daher betrachten sie die Erhöhung des Irisinspiegels und die Bräunung des Fettgewebes als potenzielles Ziel für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen .

In diesem Zusammenhang wurde eine weitere Kontroverse gemeldet. Die Untersuchung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im humanen Fndc5-Locus, der für den Irisin-Vorläufer kodiert, zeigte, dass eine häufige genetische Variation in diesem Locus die Insulinsensitivität bestimmt . Darüber hinaus zeigten Daten aus humanen Myotuben einen negativen Zusammenhang zwischen der FNDC5-Expression und In-vivo-Messungen der Insulinsensitivität. Dieses Ergebnis scheint im Widerspruch zu den Mausdaten von Boström et al. die WHO berichtete über eine verminderte Insulinresistenz bei Mäusen mit hohem Fettgehalt nach adenoviraler Fndc5-Überexpression . In Anbetracht der Assoziation von DMT2 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist eine Rolle für Irisin auch verlockend, spekuliert zu werden. In diesem Sinne die FNDC5-Expression in einer Skelettmuskelbiopsie von Herzinsuffizienz (HF) Patienten, es wurde beobachtet, dass diese Expression mit der funktionellen Kapazität in einem menschlichen HF zusammenhängt und dass eine Abnahme der FNDC5-Expression die aerobe Leistung bei HF-Patienten verringern könnte .

Es wurde auch festgestellt, dass zirkulierendes Irisin direkt mit der Muskelmasse und dem Östradiolspiegel und umgekehrt mit dem Alter bei Frauen mittleren Alters assoziiert ist. Es ist auch negativ korreliert mit Alter, Insulin, Cholesterin und Adiponektin Ebenen sowie intrahepatischen Triglyceridgehalt bei adipösen Erwachsenen . Während ein anderes Papier darauf hindeutet, dass in einer Population von postmenopausalen Frauen mit BMI zwischen 24 und 45, Irisin Ebenen korrelieren nicht mit 24 h Energieverbrauch (EE); jedoch für eine Subpopulation mit EE größer als vorhergesagt, Irisin Ebenen und EE sind stark korrelativ . Ähnlich wie bei körperlicher Aktivität können Medikamente auch den Irisinspiegel erhöhen und somit den Fettstoffwechsel beeinflussen und das Risiko bei dyslipidämischen und / oder adipösen Personen verbessern. Angesichts der jüngsten Daten scheint alles darauf hinzudeuten, dass Statine zwischen diesen Medikamenten eine wichtige Rolle in diesem Sinne spielen könnten . In diesem Zusammenhang haben Gouni-Berthold und Mitarbeiter kürzlich beschrieben, dass Simvastatin, ein hypolipidämisches Arzneimittelmitglied der Statine, die Irisinkonzentrationen sowohl in vivo als auch in vitro erhöht . Obwohl postuliert werden könnte, dass dieser Anstieg beispielsweise durch Beeinflussung des Fettgewebestoffwechsels und der Insulinresistenz von Vorteil sein könnte, muss festgestellt werden, ob die Irisinspiegel sind Ergebnis einer Schädigung der Myozyten oder / und eines Mechanismus des statininduzierten zellulären Stressschutzes .Eine andere Krankheit mit verändertem Energieverbrauch und mit hoher Prävalenz von metabolischem Ungleichgewicht und abnormaler Energiehomöostase ist auch chronische Nierenerkrankung (CKD). Es wurde beobachtet, dass Patienten mit CKD niedrigere Irisin-Spiegel in Ruhe haben, unabhängig von High-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel. Der Mechanismus, der der Abnahme von Irisin bei CKD zugrunde liegt, ist unbekannt, obwohl es scheint, dass Indoxylsulfat, ein proteingebundenes urämisches Toxin, die FNDC5-Expression in Skelettmuskelzellen und den Irisinspiegel im Zellkulturmedium verringert . Die Autoren sind der Ansicht, dass diese Ergebnisse gute Beweise dafür liefern, wie sich Urämie auf den Irisinspiegel auswirken kann. Obwohl diese Studie einige Einschränkungen aufweist, wird vorgeschlagen, dass Irisin ein neuartiges Therapeutikum zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen bei CKD-Patienten sein kann.

5. Zukunftsaussichten

Wenn Böstrom und Kollegen beschrieben irisin, schnell, es war sein großes therapeutisches Potenzial gesehen. Irisin wurde als mögliche Behandlung für Diabetes und vielleicht auch Therapie für Fettleibigkeit gesehen. Darüber hinaus wurde es auch als eine Möglichkeit angesehen, Patienten mit Alzheimer, Parkinson und einigen anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu behandeln. Neue Studien haben jedoch begonnen, die anfänglichen Erwartungen in Frage zu stellen . Während also eindeutige Daten bei Nagetieren berichtet wurden, bleibt die thermogene Wirkung von Irisin beim Menschen umstritten, und es ist nicht klar, ob Bewegung einen Einfluss auf den Irisinspiegel hat . Tatsächlich beschrieben Raschke und Mitarbeiter kürzlich, dass weder das FNDC5-Gen durch Kontraktion beim Menschen aktiviert wird noch eine Wirkung auf die „Brite“ -Differenzierung menschlicher Präadipozyten hat ; Sogar sie schlagen vor, dass die Irisin-Funktion für Mäuse beim Menschen verloren geht. Daher liegt es auf der Hand, dass weitere Studien erforderlich sind, um dieses Gebiet eingehend aufzuklären.

Zunächst wären weitere Studien erforderlich, um die genaue Rolle der verschiedenen Formen von FNDC5 / Irisin zu bestimmen und ob es einen anderen Mechanismus der Proteolyse gibt, als bereits vorgeschlagen . Andererseits ist es absolut notwendig, den Rezeptor und den Signalweg zu charakterisieren, was ein besseres Verständnis der Irisin-Funktion ermöglicht. Genau wie bei anderen Hormonen scheint es ein Toleranz- oder Resistenzmechanismus gegenüber Irisin zu sein . So würden auch die Faktoren definiert, die zur Irisin-Toleranz und / oder -resistenz beitragen. Ähnlich umfangreichere Studien mit verschiedenen Kohorten, die genetische Variationen des Irisin-Gens und seine Beziehungen zu Fettleibigkeit und damit verbundenen Komorbiditäten über die gesamte Lebensspanne hinweg bewerten, werden mit Spannung erwartet. Ein weiterer wichtiger Aspekt, den wir berücksichtigen müssen, ist, dass die menschliche FLEDERMAUS eng mit dem beigefarbenen Nagetierfett verwandt ist und nicht mit der klassischen FLEDERMAUS; Wenn wir also den Irisin-Effekt bei der menschlichen FLEDERMAUS untersuchen wollen, wäre ein Nagetiermodell mit beigefarbenem Fett notwendig . Um BVT als Zielorgan für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen zu nutzen, bedarf es intensiver Forschungsanstrengungen.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl die aktuelle und kommende Forschung zu Irisin sehr vielversprechend ist und wir heute bereits so viel darüber wissen (Abbildung 2), es immer noch notwendig ist, in mehreren Aspekten zu vertiefen, um sein volles Potenzial als bedeutendes Wirkstoffziel in menschlichen Krankheitszuständen zu klären.

Abbildung 2

Der Skelettmuskel setzt mehrere Hormone frei, die als Myokine bezeichnet werden und als endokrines Organ wirken. Somit wird während des Trainings PGC1a aktiviert, was die Freisetzung von FNDC5 induziert, das zu Irisin gespalten wird. Irisin kann auf verschiedene Gewebe wirken, wodurch braunes Fettgewebe UCP1 in Mitochondrien aktiviert und die Transportprotonenkette in der Mitochondrienmembran auslöst, wodurch ATP erhöht und Energie in Form von Wärme abgeführt wird. Dieser Prozess erhöht den Energieverbrauch, reduziert das Körpergewicht und verbessert Stoffwechselparameter wie die Insulinsensitivität. Irisin auf weißem Fettgewebe stimuliert fledermausähnliche Phänotypänderungen, Erhöhung der PGC1A-Expression und damit des UCP1- und Sauerstoffverbrauchs bei gleichzeitiger Verringerung der WAT-Gene, Prozess, bei dem WAT aufhört, sich als Energiespeicher zu verhalten, um Fett als Energiequelle wie bei Fledermaus zu verwenden, Prozess namens Browning. Für all dies wurde Irisin als mögliche neuartige Behandlung bei Diabetes und Fettleibigkeit vorgeschlagen. Ein weiteres Ziel von Irisin ist das Nervensystem, wo vorläufige Studien darauf hindeuten, dass es über einen neuartigen neuronalen Weg auf den Adipozytenstoffwechsel einwirken könnte und andererseits Irisin eine neuronale Proliferation und eine angemessene neuronale Differenzierung induziert, so dass es auch ein therapeutisches Ziel für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson sein könnte.

Danksagung

Die Forschung, die zu diesen Ergebnissen geführt hat, wurde aus dem Siebten Rahmenprogramm der Europäischen Gemeinschaft (FP7/2007-2013) im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung Nr. 281854—das ObERStress European Research Council Project (ML) und Nr. 245009—das Neurofast Project (ML und CD) und Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR und 2012-CP070), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12 / 01814), MINECO wurden vom FEDER-Programm der EU kofinanziert (CD: BFU2011- 29102). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición ist eine Initiative von ISCIII. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Vorbereitung des Papiers.