JOP. Journal of the Pancreas

Schlüsselwörter

Cetuximab; Medikamentöse Therapie; Epidermaler Wachstumsfaktor; Erlotinib; Pankreasneoplasmen; Panitumumab; Proteinkinaseinhibitoren; Rezeptor, Epidermaler Wachstumsfaktor

Abkürzungen

ADL: Aktivitäten des täglichen Lebens; BSA: Körperoberfläche; CTC: gemeinsame Toxizitätskriterien; CTCAE: gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; CTG: Gruppe klinischer Studien; HR: Hazard Ratio; NCI : Nationales Krebsinstitut, U.S. National Institute of Health; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: Sonnenbrandschutzfaktor

Interessenkonflikt

Die Autoren haben keine potenziellen Interessenkonflikte

EINLEITUNG

Mit schätzungsweise 37.680 Neuerkrankungen und 34.290 Todesfällen im Jahr 2008 ist das Pankreas-Adenokarzinom die vierthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten . Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 80% der Patienten eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung auf, was ein signifikantes therapeutisches Dilemma darstellt . Eine Operation ist die einzige kurative Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, aber selbst dann beträgt das Langzeitüberleben weniger als 20%, was auf die Notwendigkeit einer adjuvanten Behandlung (Chemotherapie oder / und Strahlentherapie) hindeutet. Gemcitabin, ein Nukleosidanalogon, hat einen bescheidenen Nutzen für das Gesamtüberleben und die Symptomkontrolle gezeigt , während die Zugabe eines zweiten zytotoxischen Mittels (5-FU, Cisplatin, Oxaliplatin) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben zeigte, aber keinen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil erbrachte .Kürzlich hat die Phase-III-Studie der National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil der Kombination von Gemcitabin und dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) -Inhibitor Erlotinib im Vergleich zu Gemcitabin allein gezeigt . Der kombinierte Behandlungsarm zeigte eine 18% ige Verringerung des Todesrisikos oder eine Gesamtverbesserung des Überlebens um 22% als der Gemcitabin-Alleinarm und war statistisch überlegen im 1-Jahres-Überleben (23, 8% vs. 19, 4%; P = 0, 028) und im medianen Überleben (6, 4 vs. 6, 0 Monate) . Basierend auf diesen Daten hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für die Anwendung von Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs erteilt.

Erlotinib ist ein hochspezifischer Epidermal Growth factor Receptor (HER1/EGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitor . Es hemmt die ATP-Bindung an die HER1 / EGFR-Tyrosinkinase in Normal- und Tumorzellen. Mehrere menschliche Malignome sind mit einer abweichenden Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors assoziiert. Letzteres wurde mit Chemoresistenz und schlechter Prognose in Verbindung gebracht . Die Tyrosinkinase HER1 / EGFR ist ein potenzielles Ziel für therapeutische Interventionen bei Eierstock-, Kopf-, Hals-, Lungen-, Brust-, Blasen- und anderen Plattenepithelkarzinomen .

Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die Erlotinib erhalten, ist Hautausschlag, wie unten beschrieben, und Durchfall. Andere berichtete Nebenwirkungen umfassten interstitielle Lungenerkrankungen, insbesondere nach einer Therapie mit Gemcitabin und Erlotinib, möglicherweise aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen .Hautausschlag ist die häufigste Nebenwirkung der Erlotinib-Verabreichung bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, was manchmal zum Absetzen dieser potenziell vorteilhaften Behandlung führt. Darüber hinaus ist die Behandlung dieser speziellen Patientengruppe hauptsächlich palliativ und die Erhaltung der Lebensqualität sollte die Hauptpriorität des behandelnden Arztes sein. Hautausschlag behindert oft die Lebensqualität erheblich und erfordert daher ein beharrliches Management. In diesem Manuskript überprüfen wir die vorhandenen Daten bezüglich der Pathogenese des Erlotinib-induzierten Hautausschlags und geben Richtlinien für dessen Management

ERLOTINIB-INDUZIERTER HAUTAUSSCHLAG

Inzidenz

Hautausschlag wurde als eine der häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten dokumentiert, die Erlotinib und andere EGFR-Inhibitoren erhielten, die bei mindestens 79% der mit Erlotinib behandelten Patienten auftraten . Tatsächlich tritt bei Patienten, die mit EGFR-Inhibitoren behandelt werden, eine hohe Inzidenz von Hautausschlägen auf, die zwischen 50 und 100% liegt . Grad 3-4 Ausschlag (die Autoren verwendeten die Common Terminology Criteria v2.0 (CTC) Klassifikation des National Cancer Institute (NCI), US National Institute of Health: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) wurde bei 9% der mit Erlotinib behandelten Patienten dokumentiert, die eine Dosisreduktion bei 6% und ein Absetzen bei 1% der Patienten benötigten . Ähnliche Ergebnisse (5%) traten in der Studie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs auf, mit Dosisreduktion bei 2% Patienten und Absetzen bei 1% .

Pathogenese von Erlotinib-induziertem Hautausschlag

Die Pathogenese, die dem Erlotinib-assoziierten Hautausschlag zugrunde liegt, ist noch unvollständig verstanden, aber es wird angenommen, dass Interferenzen mit dem follikulären und interfollikulären epidermalen Wachstumssignalweg eine wichtige Rolle spielen. Der Ausschlag entwickelt sich bereits drei Tage nach Beginn der Erlotinib-Therapie, wobei der mediane Beginn acht Tage beträgt . Es ähnelt Akne und wurde makroskopisch als abgegrenztes erythematöses papulopustulöses mit Läsionen von Nadelkopf- bis Linsengröße beschrieben. Krustenbildung und Pruritus wurden ebenfalls festgestellt , manchmal ähnlich wie seborrhoische Dermatitis oder Pityrosporumfollikulitis. Obwohl Hautausschlag allgemein als „akneiform“ bezeichnet wird, handelt es sich nicht um Akne und sollte nicht als Akne behandelt werden. Häufig betroffene Bereiche sind Gesicht, Hals und oberer Thorax . Auf mikroskopischer Ebene wurde eine lymphozytäre Perifollikulitis oder eine suppurative oberflächliche Follikulitis infolge einer Follikelruptur von Busam et al. .

Interferenz mit dem follikulären und interfollikulären epidermalen Wachstumssignalweg wird als eine wichtige Rolle spielen. Der Ausschlag entwickelt sich bereits drei Tage nach Beginn der Erlotinib-Therapie, wobei der mediane Beginn acht Tage beträgt . Es ähnelt Akne und wurde makroskopisch als abgegrenztes erythematöses papulopustulöses mit Läsionen von Nadelkopf- bis Linsengröße beschrieben. Krustenbildung und Pruritus wurden ebenfalls festgestellt , manchmal ähnlich wie seborrhoische Dermatitis oder Pityrosporumfollikulitis. Obwohl Hautausschlag allgemein als „akneiform“ bezeichnet wird, handelt es sich nicht um Akne und sollte nicht als Akne behandelt werden. Häufig betroffene Bereiche sind Gesicht, Hals und oberer Thorax . Auf mikroskopischer Ebene wurde eine lymphozytäre Perifollikulitis oder eine suppurative oberflächliche Follikulitis infolge einer Follikelruptur von Busam et al. .Neben der Stimulierung des epidermalen Wachstums und der Hemmung der Differenzierung spielt EGFR auch eine entscheidende Rolle beim Schutz vor UV-induzierten Schäden, der Hemmung von Entzündungen und der Beschleunigung der Wundheilung. Es ist bekannt, dass EGFR in epidermalen Keratinozyten, Talg- und Ekkrindrüsen und Haarfollikelepithel exprimiert wird, und die größte Expression tritt in proliferierenden und undifferenzierten Keratinozyten auf, die sich in den basalen und suprabasalen Schichten der Epidermis und der äußeren Wurzelscheide des Haarfollikels befinden. Es wird angenommen, dass die arzneimittelinduzierte Hemmung der EGFR die Proliferation, Differenzierung, Migration und Anhaftung von Keratinozyten verändert, und dies kann dazu beitragen, die papulopustuläre Reaktion und Xerose zu erklären.

Erlotinib hemmt die epidermale wachstumsfaktorabhängige Zellproliferation bei nanomolarer Konzentration und blockiert auch die Zellzyklusproliferation . Diese Veränderungen werden in vitro von der Freisetzung entzündlicher Zellchemoattraktiva begleitet, die Leukozyten rekrutieren, die zu Keratinozytenapoptose und anschließend Zärtlichkeit, Papulopusteln und periungualen Entzündungen führen. Diese Veränderungen können auch das bakterielle Überwachsen begünstigen und so die Entzündung verschlimmern. Mausmodelle legen nahe, dass der Hautausschlag vorübergehend ist und bei längerer Behandlung verschwindet, möglicherweise als Folge einer EGFR-Rezeptorblockade. Mitra und Simcock haben gezeigt, dass Erlotinib im bestrahlten Bereich Hautausschlag auf der Haut induzierte. In der Tat Lacouture et al. haben erklärt, dass die Strahlentherapie führt zur Zerstörung der gesunden Haarfollikel und Talgdrüsen. Daher wirken EGFR-Inhibitoren nicht auf zuvor bestrahlte Bereiche. Im Gegensatz dazu kann eine akute Bestrahlung zu einer Entzündung des Zielbereichs führen, da proliferierende Stammzellen-abgeleitete Hautzellen strahlenempfindlich sind. Schließlich Harari et al. haben vorgeschlagen, dass Erlotinib als Radiosensibilisator wirken kann: papulopustulöser Ausbruch trat an einer kürzlich bestrahlten Stelle nach Beginn der Erlotinib-Behandlung auf. Die Menge an Strahlung, die notwendig ist, um Hautausschlag zu induzieren, ist nicht klar. Zusammenfassend scheint es, dass Der Zeitrahmen zwischen Bestrahlung und Verabreichung von Erlotinib ist entscheidend für die Entwicklung von Hautausschlag in bestrahlten Bereichen.

Manifestation von Hautausschlag

In zulassungsrelevanten Studien wurde der Schweregrad des Hautausschlags gemäß den Kriterien der NCI-CTC Version 2.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) vor 2006 und dann gemäß den NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0-Kriterien (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (Abbildung 1, Tabelle 1). Dieses Kriterium ist jedoch in erster Linie als Überwachungsinstrument konzipiert, und seine Verwendung zur Auswahl von Interventionen und zur Vorhersage ihrer Wirksamkeit ist nicht klar. Darüber hinaus sind EGFR-Inhibitor-assoziierte Hautausschläge im Allgemeinen

beschränkt auf das Gesicht und den oberen Rumpf und kann an solchen anatomischen Stellen von hoher Schwere sein. Darüber hinaus treten Verfärbungen, Lochfraß und Rillen im Zusammenhang mit Nagelveränderungen des Grades 1 nicht als Reaktion auf eine EGFR-Inhibitorbehandlung auf. Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurde ein einfacheres, stärker auf EGFR-Inhibitoren ausgerichtetes Bewertungssystem vorgeschlagen (Tabelle 2).

Klinische Signifikanz

Es wurde vorgeschlagen, dass Hautausschlag als objektives Ansprechen auf die Therapie verwendet werden könnte und möglicherweise mit einem verlängerten Überleben verbunden ist. Studien mit verschiedenen EGFR-Wirkstoffen zeigen eine Korrelation zwischen Hautausschlag und klinischer Effizienz. Kutaner Hautausschlag scheint ein Ersatzmarker für den klinischen Nutzen zu sein .

In der NCIC-CTG-Studie entwickelte die Mehrheit der Patienten (81%) einen Hautausschlag Grad 2. Patienten, die Erlotinib erhielten und einen Hautausschlag entwickelten, zeigten ein medianes Überleben von 7,1 Monaten (Grad 1) oder 11,1 Monaten (Grad 2) im Gegensatz zu 3.3 Monate bei Patienten, die während der Einnahme von Erlotinib keinen Hautausschlag entwickelten. Diese Korrelationen nahmen mit dem Grad zu (Grad 1 vs. kein Hautausschlag: Hazard Ratio (HR) 0,47, P<0,001; Grad 2 oder mehr vs. kein Hautausschlag: HR 0,29; P<0,001). Hautausschlag trat jedoch auch bei 18% der Placebo-Patienten mit einer medianen Überlebenszeit von 8,2 Monaten auf. Placebotaking-Patienten, die keinen Hautausschlag entwickelten, hatten ein medianes Überleben von 4,7 Monaten. Im kombinierten Behandlungsarm (Gemcitabin plus Erlotinib) entwickelten 81% der Patienten einen Hautausschlag, verglichen mit 30% der Patienten in der Kontrollgruppe.

Die Ergebnisse sind schwer zu analysieren, da Gemcitabin selbst bekanntermaßen Hautausschlag auslöst. Der Ausschlag schien mit vollständigem Ansprechen, partiellem Ansprechen und stabiler Erkrankung zu korrelieren (Ausschlag Grad 2 oder mehr vs. kein Ausschlag HR 0,47, P<0,001) . Patienten unter Erlotinib und Gemcitabin zeigten ein eskalierendes mediales Überleben von 10,8 Monaten (Hautausschlag Grad 2), 5,7 Monaten (Hautausschlag Grad 1) und 5,4 Monaten (kein Hautausschlag). In: Perez-Soler et al. haben berichtet, dass Hautausschlag bei allen Patienten mit objektivem Ansprechen auf Erlotinib sowie bei 95% von 22 Patienten mit stabiler Erkrankung im Gegensatz zu 54% von 28 Patienten mit progressiver Erkrankung auftrat . Schließlich wurden Hautausschläge auch während der Behandlung mit anderen EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab und Panitumumab beschrieben und mit einem besseren Überleben in Verbindung gebracht.

Es wurde vermutet, dass sich der Hautausschlag bei Fortsetzung der Behandlung klinisch bessert. Dennoch kann die Entwicklung eines schweren Hautausschlags eine entscheidende Ursache für das Absetzen der Behandlung durch Patienten unter Erlotinib außerhalb klinischer Studien sein. Wenn die Entwicklung eines Hautausschlags tatsächlich ein Ersatzmarker für den Behandlungserfolg ist, beenden Patienten, die die Behandlung abbrechen, möglicherweise eine lebensverlängernde Behandlung. Aus diesem Grund ist es wichtig, alle verfügbaren Mittel zur Behandlung des Erlotinib-induzierten Hautausschlags zu nutzen, um Patienten davon abzuhalten, ihn abzusetzen.

Dosiseskalation

Eine wichtige Frage ist, ob eine Erhöhung der Erlotinib-Dosis bei Patienten, die bei der verordneten Anfangsdosis keinen Hautausschlag entwickeln, Hautausschlag auslösen oder den Schweregrad des Hautausschlags erhöhen kann. Die Dosis von Erlotinib als Monotherapie und in Kombinationsstudien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs beträgt 150 mg pro Tag. In der zulassungsrelevanten NCIC-Studie wurden 23 Patienten mit einer Anfangsdosis von 150 mg Erlotinib behandelt, von denen 11 aufgrund von Toxizität eine protokollarisch vorgeschriebene Dosisreduktion benötigten, was darauf hindeutet, dass dies eine zu hohe Anfangsdosis sein könnte . Die Pharmakokinetik von Erlotinib zeigte in früheren Studien eine signifikante Variabilität, wobei die Clearance-Raten und die Fläche unter der Kurve bis zum Siebenfachen variierten. Es ist möglich, dass eine Eskalation der Erlotinib-Dosis über 100 mg bei Patienten, bei denen keine Toxizität auftritt, nützlich sein kann.

EGFR-Polymorphismus

Es stellt sich die Frage, warum manche Patienten Hautausschlag entwickeln und andere Erlotinib nicht einnehmen. Die möglichen Erklärungen können unter anderem individuelle Unterschiede in der Arzneimittelexposition, die Integrität des Immunsystems oder EGFR-Polymorphismen umfassen. Wie bereits beschrieben, dass sich der Hautausschlag normalerweise innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn entwickelt , kann der Hautausschlag in zukünftigen Studien als Biomarker verwendet werden, da die Patienten nach der Einführungsphase stratifiziert werden können, ob der Hautausschlag aufgetreten ist und randomisiert zu verschiedenen Therapien oder Dosen von Erlotinib.Da Daten darauf hindeuten, dass die Entwicklung von Hautausschlag bei Patienten, die nach Erlotinib Hautausschlag entwickeln, auf eine Wirksamkeit hindeutet, ist die Entwicklung wirksamer Strategien zur Behandlung von Hautausschlag während der Fortsetzung der Erlotinib-Therapie wichtig. Die optimale Behandlung von Hautausschlag bei Patienten unter Erlotinib bleibt etwas umstritten, es sollte jedoch ein proaktiver Ansatz verfolgt werden, damit die Patienten die Therapie ohne Dosisunterbrechung oder Arzneimittelabbruch fortsetzen können. Es ist auch wichtig, Patienten über die positiven Aspekte der Entwicklung von Hautausschlag auf Erlotinib als Teil der klinischen Behandlung dieser Nebenwirkung zu beraten.

Allgemeine Richtlinien

Hautpflege. Alle Patienten sollten dringend aufgefordert werden, einen dicken alkoholfreien Weichmacher zu verwenden, um die Hauttrockenheit zu verhindern und zu lindern .

Schutz vor Sonnenlicht. Patienten können das Ausmaß oder die Intensität der Eruption minimieren, indem sie Sonnenbaden oder direkte, starke Sonneneinstrahlung, hohe Hitze oder Feuchtigkeit während der Behandlung vermeiden . Verwenden Sie Sonnenschutzmittel mit einem Sonnenbrandschutzfaktor (SPF) von 15 oder höher.

Make-up-Probleme. Der Ausschlag kann mit Make-up bedeckt werden. Ein dermatologistapproved Vertuschung kann verwendet werden, obwohl jede Art von Stiftung nützlich sein kann. Das Make-up sollte mit einem hypoallergenen (hautfreundlichen) Flüssigreiniger entfernt werden .

Lokale Therapie. Die meisten der lokalen Therapie beteiligt Verwendung von topischen Antibiotika (Clindamycin Gel oder Lotion) und topische Steroide. Anekdotische Berichte über den Nutzen von topischen entzündungshemmenden (Akne-) Präparaten wurden erneut veröffentlicht. Topische Antibiotika werden normalerweise verwendet, wenn Pusteln vorhanden sind oder sich entwickeln. Verwendung oder Nutzen von aktuellen Steroiden ist umstritten. Die Hersteller von Cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, Vereinigte Staaten von Amerika; Imclone Systems, Inc., New York, NY, USA) raten von der Verwendung topischer Steroide ab, da sie infektiöse Komplikationen verursachen können. Aber andere Institutionen haben hochwirksame Mittel wie Clobetasolpropionat in Grad 1 oder 2 Hautausschlag verwendet, um Entzündungen zu bekämpfen und Infektionen zu verhindern . Auch Hydrocortisonvalerat topische Steroid Creme oder Salbe wurde in frühen Hautausschlag mit gutem Ergebnis verwendet. Pathologie von Hautausschlag verursacht durch EGFR-Hemmer unterscheiden sich von der Akne vulgaris daher Medikamente für Akne vulgaris wie Benzoylperoxid sollte nicht verwendet werden. In einer Einrichtung, Akne waschen, wie Benzoylperoxid vor dem Schlafengehen verwendet wurde und half Cetuximab-bedingten Hautausschlag zu kontrollieren, aber führte zu trockener Haut und ein brennendes Gefühl und war nicht so wirksam wie Steroid-Cremes und topische Antibiotika . Für Erlotinib liegen keine derartigen Daten vor.

Systemische Therapie. Systemische Therapie wie Steroide (zur Verringerung der Beschwerden) und orale Antibiotika wurde in Grad 3 oder 4 Hautausschlag verwendet, um die Symptome zu erleben oder die Komplikation von Hautausschlag zu behandeln. Bei Verdacht auf eine Infektion durch den Hautausschlag können orale Antibiotika wie Tetracycline (Minocyclin) zur Behandlung der Infektion eingesetzt werden. Tetracyclin hat eine schwache entzündungshemmende Wirkung und eine relativ gute Aktivität gegen Staphylococcus aureus.

Behandlung von Hautausschlag in Bezug auf das Stadium

Wenn Patienten Hautausschlag im Zusammenhang mit Erlotinib entwickeln, werden die folgenden Interventionen vorgeschlagen, basierend auf dem Schweregrad der Reaktion (Tabelle 3, Abbildung 2) .

Leichte Toxizitäten

Die Erlotinib-Dosierung sollte bei leichten Toxizitäten nicht geändert werden. Die Verwendung von topischem Hydrocortison (1% oder 2,5% Creme) oder Clindamycin (1% Gel) kann in Betracht gezogen werden.

Mäßige Toxizitäten

Die Erlotinib-Dosierung sollte nach klinischer Beurteilung geändert werden. Behandlungsoptionen können umfassen:

• Hydrocortison (2,5% Creme);

* Clindamycin (1% Gel);

* Pimecrolimus (1% Creme);

* Doxycyclin (100 mg, zweimal täglich eingenommen);

* Minocyclin (100 mg, zweimal täglich eingenommen).

Schwere Toxizitäten

Die Erlotinib-Dosis sollte reduziert werden. Die gleichzeitige Intervention ist die gleiche wie bei mäßigen Toxizitäten, jedoch kann die Zugabe einer Methylprednisolon-Dosispackung in Betracht gezogen werden. Wenn der Hautausschlag trotz Behandlung nicht innerhalb von 2-4 Wochen abklingt, wird eine Unterbrechung der Erlotinib-Therapie empfohlen.

Zukunftsperspektiven

Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass mindestens ein Grad-2-Hautausschlag für das Überleben von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs erforderlich ist. Noch viele Fragen bleiben ungelöst, wie die Wirkung von Gemcitabin auf Hautausschlag Entwicklung, die Korrelation von EGFR-Status oder das Vorhandensein von EGFR-Mutationen mit dem Vorhandensein des Hautausschlags. Es ist von besonderem Interesse zu untersuchen, ob eine Erhöhung der Erlotinib-Dosis bis zur Entwicklung eines Hautausschlags zu einem erhöhten klinischen Nutzen führen würde. Die Spezifität der Hemmung in Bezug auf andere Tyrosinkinase-Rezeptoren wurde noch nicht vollständig charakterisiert. Es ist noch nicht vollständig geklärt, warum Patienten, die Placebo erhielten, Hautausschläge entwickelten und ein verlängertes Überleben zeigten. Weitere Studien sollten die Art der Patienten beurteilen, die wahrscheinlich Hautausschlag entwickeln. Der Genotyp von Patienten, die Hautausschlag entwickeln und auf die Behandlung ansprechen, könnte eine wichtige Rolle für den Behandlungsfortschritt spielen.

SCHLUSSFOLGERUNG

Zusammenfassend sollte der Erlotinib-induzierte Hautausschlag so intensiv wie möglich behandelt werden, um eine potenziell vorteilhafte Behandlung fortzusetzen. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, welche Patienten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit haben, Hautausschlag zu entwickeln, und ob eine Erhöhung der Erlotinib-Dosis und damit des Potenzials der Hautausschlagentwicklung einen klinischen Nutzen bieten würde.

1. J. W., J. W., J. W., J. W., J. W., J. W., J. W., W., W., W., W., W., W., W., W., W., W., W. Krebsstatistik, 2008. CA Krebs J Clin 2008; 58:71-96.
2. Saif MW. Bauchspeicheldrüsenkrebs: Höhepunkte der 42. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology, 2006. JOP. J Pankreas (Online) 2006; 7: 337-48.
3. Burris HA 3., Moore MJ, Andersen J, Grün MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Verbesserung des Überlebens und des klinischen Nutzens von Gemcitabin als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs: eine randomisierte Studie. J Clin Oncol 1997; 15:2403-13.
4. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus Gemcitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs: eine Phase-III-Studie der Clinical Trials Group des National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2007; 25:1960-6.
5. Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovsky E. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor und seine Liganden als therapeutische Ziele in menschlichen Tumoren. Cytokine Growth Factor Rev 1996; 7:133-41.
6. Davies DE, Chamberlin SG. Targeting der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor für die Therapie von Karzinomen. Biochem Pharmacol 1996; 51:1101-10.
7. Baselga J, Mendelsohn J. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor als Ziel für die Therapie des Mammakarzinoms. Brustkrebs Res Treat 1994; 29: 127-38.
8. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture MICH. Klinische Präsentation und Pathophysiologie von EGFRI dermatologischen Toxizitäten. Onkologie (Williston Park) 2007; 21(11 Suppl 5): 4-9.
9. Gerdes S, Mrowietz U. Follikulärer Hautausschlag während der Therapie mit Erlotinib (Tarceva). J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4:855-7.
10. Boeck S, Hausmann A, Reibke R, Schulz C, Heinemann V. Schwere Lungen- und Hauttoxizität während der Behandlung mit Gemcitabin und Erlotinib bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Krebsmedikamente 2007; 18: 1109-11.
11. Gutzmer R, Werfel T, Kapp A, Elsner J. Kutane Nebenwirkungen der EGF-Rezeptor-Hemmung und deren Management. Hautarzt 2006; 57:509-13.
12. Nationales Krebsinstitut, Nationales Gesundheitsinstitut der USA. Allgemeine Toxizitätskriterien v2.0 (CTC). https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html (Veröffentlichungsdatum April 30,1999. Abgerufen am 14.Januar 2008).
13. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Kutane Nebenwirkungen bei Krebspatienten, die mit dem antiepidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper C225 behandelt wurden. Br J Dermatol 2001; 144; 1169-76.
14. Tan AR, Steinberg SM, Parr AL, Nguyen D, Yang SX. Marker im Rezeptorweg des epidermalen Wachstumsfaktors und Hauttoxizität während der Behandlung mit Erlotinib. Ann Oncol 2008; 19:185-90.
15. Pollack VA, Savage DM, Baker DA, Tsaparikos KE, Sloan DE, Moyer JD, et al. Hemmung der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-assoziierten Tyrosinphosphorylierung in humanen Karzinomen mit CP- 358,774: Dynamik der Rezeptor-Hemmung in situ und Antitumor-Effekte in athymischen Mäusen. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291:739-48.
16. Mitra SS, Simcock R. Erlotinib induzierte Hautausschlag schont die Haut in früheren Strahlentherapie-Bereich. J Clin Oncol 2006; 24:e28-9.
17. Lacouture ME, Hwang C, Marymont MH, Patel J. Zeitliche Abhängigkeit der Wirkung von Strahlung auf Erlotinib-induzierten Hautausschlag. J Clin Oncol 2007; 25:2140.
18. Harari PM, Huang S. Strahlung in Kombination mit EGFR-Signalinhibitoren: Kopf- und Halskrebsfokus. Semin Radiat Oncol 2006; 13:38-44.
19. Nationales Krebsinstitut, Nationales Gesundheitsinstitut der USA. Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse v3.0 (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/reporting/ ctc_v30.html (Veröffentlichungsdatum 9. August 2006; Zugriff 14.Januar 2008)
20. Perez-Soler R. Rash als Ersatzmarker für die Wirksamkeit von Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors bei Lungenkrebs. Clin Lungenkrebs 2006; 8 Suppl 1: S7- 14.
21. Tang PA, Tsao Frau, Moore MJ. Eine Übersicht über Erlotinib und seine klinische Anwendung. Experte Opin Pharmacother 2006; 7: 177-93.
22. Saif MW, Kim R. Inzidenz und Management von kutanen Toxizitäten im Zusammenhang mit Cetuximab. Experte Opin Droge Saf 2007; 6: 175-82.
23. Saif MW, Cohenuram M. Rolle von Panitumumab bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs. Clin Darmkrebs 2006; 6: 118-24.
24. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Korrelation zwischen der Entwicklung von Hautausschlag und der Wirksamkeit bei Patienten, die mit dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib in zwei großen Phase-III-Studien behandelt wurden. Clin Cancer Res 2007; 13:3913-21.
25. Lacouture MICH, Melosky BL. Hautreaktionen auf Krebsmedikamente, die auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor abzielen: eine dermatologisch-onkologische Perspektive. Hauttherapie Lett 2007; 12:1-5.
26. Gridelli C, Maione P, Amoroso D, Baldari M, Bearz A, Bettoli V, et al. Klinische Bedeutung und Behandlung von Hautausschlag durch Erlotinib bei nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten: Ergebnisse einer Expertenrunde. Crit Rev Oncol Hämatol 2007; 66:155-62.
27. Peréz-Soler R, Saltz L. Kutane Nebenwirkungen mit HER1 / EGFR-targeted agents: Gibt es einen Silberstreif am Horizont? J Clin Oncol 2005; 23:5235-46.
28. Lynch TJ Jr, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture MICH. Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitor-assoziierte kutane Toxizitäten: ein sich entwickelndes Paradigma im klinischen Management. Onkologe 2007; 12: 610-21.