Keimbahn-BAP1-Mutation und BAP1-inaktivierte melanozytäre Tumoren

Was ist BRCA1-assoziiertes Protein-1?

BRCA1-assoziiertes Protein-1 (BAP1) ist ein Kernprotein, das durch das Tumorsuppressorgen BAP1 auf Chromosom 3 (Locus 3p21.1) kodiert wird. Das BAP1-Protein wirkt als deubiquitinierendes Enzym – entfernt Ubiquitin, einen Regulator des Abbaus von Proteinen – und ist an vielen wichtigen zellulären Funktionen beteiligt, darunter:

• DNA-Reparatur
• Deubiquitinierung von Histonen (Proteine, die DNA in Chromosomen verpacken)
• Chromatin-Remodelling (der Prozess, der die Spulen der DNA öffnet, um die Genexpression zu ermöglichen)
• Transkription (der Prozess, der DNA in RNA kopiert, um Proteine herzustellen)
• Zellzyklusregulation .

Weitere Informationen zu Genen, die mit Melanomen assoziiert sind, finden Sie auf den DermNet-Seiten zu Genen und Melanomen, Genetik des Melanoms und Gentests für Melanome.

Wer bekommt die Keimbahn-BAP1-Mutation?

Die Prävalenz von Keimbahn-BAP1-Mutationen in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. In der Literatur wurden bisher mindestens 215 betroffene Personen aus 87 Familien gemeldet (Stand September 2018) .

Was verursacht die Keimbahn-BAP1-Mutation?

Keimbahn-BAP1-Mutationen werden autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass nur ein Elternteil das mutierte Gen tragen muss, damit sein Kind die Erkrankung erbt. Jede somatische Zelle der betroffenen Nachkommen trägt ein mutiertes BAP1-Allel und ein normales Wildtyp-Allel. Eine zusätzliche somatische Mutation muss im Wildtyp-Allel erworben werden, damit die Zelle die BAP1-Tumorsuppressorfunktion verliert.

Die genaue Genotyp–Phänotyp-Korrelation zwischen dem Ort und der Art der Mutation und dem Krebsrisiko ist nicht bekannt . Es wurden einige Mechanismen der Mutagenese berichtet, von denen die meisten zu einem verkürzten Protein führen .

Nicht alle Mutationen schädigen die Proteinfunktion. Signifikante BAP1-Mutationen sind solche, die entweder die nukleare Lokalisierungssequenz beeinflussen, was zu einer Retention des Proteins im Zytoplasma führt, oder die Ubiquitin-carboxyterminale Hydrolase-katalytische Domäne, die die deubiquitinierende Aktivität beeinflusst .

Welche Bedingungen sind mit der Keimbahn-BAP1-Mutation verbunden?

Im Jahr 2011 wurde ein vererbtes Krebs-Prädispositionssyndrom in Verbindung mit der Keimbahn-BAP1-Mutation vorgeschlagen . Träger der Mutation haben eine hohe Häufigkeit von vier Hauptmalignomen; diese sind:

• Malignes Mesotheliom (Pleura und Peritoneal)
• Uveales (okuläres) Melanom
• Kutanes Melanom
• Nierenzellkarzinom.

Im Zusammenhang mit der Mutation wurde über eine Vielzahl anderer Tumoren berichtet, darunter eine höhere Inzidenz von:

• Basalzellkarzinom
• Brustkrebs
• Cholangiokarzinom
• Meningeom
• neuroendokrinen Tumoren
• Schilddrüsenkrebs.

Obwohl es eine BRCA1-Proteinbindungsstelle hat, sind Mutationen im BAP1-Gen bei BRCA1-assoziiertem Brustkrebs nicht häufig. Weitere Studien sind zur Bestätigung erforderlich.

Das lebenslange Risiko, bei Patienten mit einer schädlichen Keimbahnmutation an Krebs zu erkranken, ist nicht bekannt. Große Populationsstudien sind erforderlich, um die wahre Inzidenz von Krebs bei Patienten mit der Mutation abzuschätzen. In den 215 gemeldeten Fällen haben 60 Personen (28%) ein Uvealmelanom entwickelt, 48 Mesotheliome (22%), 38 (18%) kutanes Melanom und 20 (9%) Nierenzellkarzinom . Keimbahn-BAP1-Mutationen machen jedoch insgesamt nur einen geringen Anteil dieser Krebsarten aus; etwa 1,6% bis 4% der Uvealmelanome, 1-2% des malignen Mesothelioms, 0.01% bis 0,63% der kutanen Melanome und 1,2% der Nierenzellkarzinome.

Krebs bei BAP1-Mutationsträgern wird in einem jüngeren medianen Erkrankungsalter berichtet und hat im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine unterschiedliche prognostische Signifikanz (Tabelle 1). Sowohl der somatische als auch der Keimbahn-BAP1-Verlust ist mit einem aggressiveren Phänotyp beim Uvealmelanom und Nierenzellkarzinom verbunden , möglicherweise mit einem kürzeren krankheitsfreien Überleben und einem melanomspezifischen Überleben beim kutanen Melanom , aber einem besseren Gesamtüberleben beim Mesotheliom .

Tabelle 1: Keimbahn-BAP1-Mutation-assoziierte Tumoren

Krebsart	Mittleres Erkrankungsalter bei Keimbahn-BAP1-Mutanten (Bereich)	Mittleres Erkrankungsalter (Allgemeinbevölkerung)	Häufigkeit (%) in einer Kohorte von 215 Patienten mit Keimbahn-BAP1-Mutation	Prognose von Keimbahn-BAP1-assoziierten Tumoren
Uveal Melanom	51 (16-72)	62	28	Schlechter
Malignes Mesotheliom	53 (34-85)	74	22	Besser
Hautmelanom	45 (21 oder 25-72)	58	18	Möglicherweise schlimmer
Nierenzellkarzinom	47 (36-72)	64	9	Schlechter

Was ist ein BAP1-inaktivierter Melanozytentumor?

Der BAP1-inaktivierte Melanozytentumor ist eine seltene melanozytäre Naevusart und eine der frühesten und häufigsten klinischen Manifestationen der Keimbahn-BAP1-Mutation. Der Tumor ist durch einen Verlust der BAP1-Expression bei Immunoperoxidase-Färbung gekennzeichnet; dies wurde erstmals 2011 von Thomas Wiesner beschrieben . BAP1-inaktivierte melanozytäre Tumoren treten bei etwa 67-75% der Keimbahn-BAP1-Träger auf, typischerweise nach dem zweiten Lebensjahrzehnt . Diese Tumoren wurden zunächst histologisch als atypische Spitz-Tumoren klassifiziert, da sich die Merkmale zwischen Spitz naevi und Spitzoid-Melanom überschneiden, aber auf molekularer Ebene werden BAP1-Verlust und BRAF-Mutation bei der Mehrzahl der atypischen Spitz-Tumoren nicht beobachtet.

In der WHO-Klassifikation von Hauttumoren der Weltgesundheitsorganisation 2018, BAP1-inaktiviert (4. Aufl., 2018), werden die BAP1-inaktivierten Melanozytentumoren als BAP1-inaktivierter Naevus und BAP1-inaktiviertes Melanozytom klassifiziert (wenn atypische Merkmale vorliegen) .

Andere Namen sind BAP-oma, Wiesner-Naevus, melanozytischer BAP1-mutanter atypischer intradermaler Tumor und naevoide melanomähnliche Melanozytenproliferation.

BAP1-inaktivierte melanozytäre Tumoren können bei Personen ohne die BAP1-Mutation oder das familiäre Keimbahn-BAP1-Syndrom sporadisch auftreten .

Was sind die klinischen Merkmale eines BAP1-inaktivierten Melanozytentumors?

BAP1-inaktivierte melanozytäre Tumoren treten ab dem zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt auf. Sie sind umschrieben rosa, orange, tan oder hautfarbene Papeln, mit einer durchschnittlichen Größe von 5 mm. Weitere Merkmale sind:

• Eine Kuppelform oder gestielte Morphologie
• Eine klinische Ähnlichkeit mit dermalen naevi
• Fünf bis 50 Läsionen pro Person
• Eine typische Stelle auf der Kopfhaut und Rumpf.

BAP1-inaktivierter Melanozytentumor

Was sind die dermoskopischen Merkmale des BAP1-inaktivierten Melanozytentumors?

Die Dermatoskopie des BAP1-inaktivierten Melanozytentumors ist nicht gut beschrieben (nur Fallberichte).

• Es kann einen zentralen rosa, strukturlosen Bereich mit einer variierenden Verteilung peripherer pigmentierter Kügelchen geben.
• Es kann polymorphe Gefäße zentral geben .
• Einige Läsionen weisen ein zentrales asymmetrisches Mehrkomponentenmuster mit einem peripheren retikulären globulären Muster auf, das die benachbarte gemeinsame Naevuskomponente widerspiegeln kann, aus der sich der Tumor entwickeln kann .
• Andere Läsionen haben einen strukturlosen, weißlichen zentralen Bereich mit unregelmäßigen bräunlich-grauen Punkten oder Flecken und peripheren unregelmäßigen, linearen Gefäßen .

Dermatoskopie des BAP1-inaktivierten Melanozytentumors

Was sind die histologischen Merkmale des BAP1-inaktivierten Melanozytentumors?

Ein BAP1-inaktivierter Melanozytentumor befindet sich überwiegend in der Dermis (Abbildung a), kann jedoch mit einem kleineren angrenzenden Verbindungsbereich kombiniert werden, der regelmäßigere Naevoid-Zellen aufweist (was eine gemeinsame Naevus-Komponente darstellt).

• BAP1-inaktivierte melanozytäre Tumoren bestehen hauptsächlich aus großen epitheloiden (oder spitzoiden) Melanozyten mit reichlich eosinophilem Zytoplasma und großen vesikulären Kernen (Abbildung b, die auch kleinere reguläre Melanozyten umgibt, und Abbildung c).
• Spitzoide Merkmale sind ausgeprägte zytologische Atypien mit Kernpleomorphismus, Hyperchromatismus und vorherrschenden Nukleolen — diesen Tumoren fehlen jedoch die Kamino-Körper und spindelförmigen Melanozyten, die typischerweise in Spitz naevi zu sehen sind .
• Um das Spektrum der Atypien widerzuspiegeln, die durch BAP1-inaktivierte Hauttumoren nachgewiesen wurden, klassifiziert die WHO-Terminologie diejenigen mit gutartig erscheinenden naevoiden Zellen und minimalen Atypien als BAP1-inaktivierte Naevi und diejenigen mit hochatypischen großen Epitheloidzellen und ausgeprägtem Pleomorphismus als BAP1-Melanozytome .
• Die mitotische Aktivität ist gering und tumorinfiltrierende Lymphozyten sind häufig vorhanden.

Ein BAP1-inaktivierter Melanozytentumor ist BAP1-negativ (Biallelverlust) und hat Melanozyten. Beachten Sie, dass bei größeren epitheloiden Melanozyten die BAP1-Expression in der Immunhistochemie (IHC) verloren geht, während normale Melanozyten die BAP1-Expression beibehalten (Abbildung d).

Abbildung 1. Histopathologie des BAP1-inaktivierten melanozytären Tumors

BAP1-defiziente Läsion. Männlich 14, Rücken mit einer gestielten Läsion. Bilder zur Verfügung gestellt von Professor Richard Scolyer.

Was ist das maligne Potential des BAP1-inaktivierten Melanozytentumors?

Es ist sehr wenig über die Naturgeschichte des BAP1-inaktivierten Melanozytentumors oder die phänotypischen oder histologischen Merkmale des primären kutanen Melanoms in dieser Kohorte bekannt. Trotz hoher Läsionszahlen bei Patienten mit BAP1-inaktivierten melanozytären Tumoren ist die Rate der kutanen Melanome gering . Biallelischer BAP1-Verlust und BRAF-Mutation reichen für die Melanomentwicklung nicht aus . Es gibt einige Berichte über die Umwandlung eines BAP1-inaktivierten melanozytären Tumors in ein Melanom . Abhängig vom Grad der Atypie können Läsionen als unsicheres malignes Potenzial eingestuft werden. Sie haben typischerweise einen indolenten Verlauf .

Wie wird ein BAP1-inaktivierter Melanozytentumor behandelt?

Es gibt keine präskriptiven Richtlinien für die Behandlung von BAP1-inaktivierten melanozytären Tumoren. Jeder identifizierte BAP1-inaktivierte Melanozytentumor sollte engmaschig mit sequentieller digitaler dermoskopischer Bildgebung verfolgt und bei Auftreten einer Veränderung entfernt werden. Wenn sie exzidiert sind, ist eine vollständige Exzision mit histologisch klaren Rändern obligatorisch. Es sollte in Betracht gezogen werden, Läsionen mit ungewissem malignen Potenzial bei einem multidisziplinären Melanomtreffen zu diskutieren.

Wer sollte für das genetische Screening in Betracht gezogen werden?

Indikationen für Gentests sind eine starke persönliche oder familiäre Vorgeschichte der vier wichtigsten malignen Erkrankungen, gepaart mit multiplen melanozytischen Naevi, die BAP1-inaktivierten melanozytären Tumoren oder atypischen epitheloiden Tumoren mit spitzoiden Merkmalen ähneln Pathologie .

Patienten sollten vor der Entscheidung, auf die genetische Mutation zu testen, zur genetischen Beratung überwiesen werden. Bei der Überweisung zum Test sollte der Kliniker berücksichtigen, dass es derzeit keine formalisierten Krebsüberwachungspläne für Patienten gibt, bei denen die Keimbahn-BAP1-Mutation positiv diagnostiziert wurde.

Wie wird die Keimbahn-BAP1-Mutation diagnostiziert?

Der Test auf die Mutation beinhaltet die direkte (Sanger-)Sequenzierung von Blut- oder Speichel-DNA und die direkte Sequenzierung von Tumorgewebe. BAP1-inaktiviertes melanozytisches Tumorgewebe oder anderes Tumorgewebe kann auf den Verlust der BAP1-Kernfärbung auf IHC untersucht werden, da es hochempfindlich und spezifisch ist . Es besteht jedoch die Gefahr von falsch negativen Ergebnissen. Der Verlust von zwei BAP1-Allelen ist erforderlich, damit der Test einen vollständigen Mangel an BAP1-Expression zeigt. Melanozytäre Naevi in Keimbahn-BAP1-Mutanten können bei IHC-Färbung keinen BAP1-Mangel aufweisen, da sie ein Wildtyp-Allel behalten. Zellen mit monoallelischer Inaktivierung weisen eine Kernfärbung auf, können jedoch auch eine zytoplasmatische Färbung für BAP1 aufweisen, wenn die Kernlokalisierungssequenz betroffen ist . Die Auswahl eines Naevus, der wie ein BAP1-inaktivierter Melanozytentumor aussieht, oder eine positive interne Kontrolle können dieses Risiko verringern.

Beachten Sie, dass BAP1-defiziente Naevi bei Personen ohne Keimbahnmutation vorhanden sein können (aufgrund einer somatischen Ursache mit zwei Treffern, die auf Tumorgewebe beschränkt sind). Formelle Gentests sind immer erforderlich, um die Keimbahnmutation zu diagnostizieren.

Was ist das Management für den Keimbahn-BAP1-positiven Patienten?

Es gibt keine formalen oder evidenzbasierten Leitlinien zur Krebsüberwachung für Patienten mit der Keimbahn-BAP1-Mutation. Die derzeit vorgeschlagenen Überwachungsempfehlungen umfassen das Screening auf Uvealmelanom, kutanes Melanom, Nierenzellkarzinom und Mesotheliom .

Uvealmelanom

Eine jährliche Überprüfung durch einen auf Uvealmelanom spezialisierten Augenarzt wird ab einem Alter von 16 Jahren empfohlen (ein jüngeres Alter kann in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Familienmitglied ein frühes Uvealmelanom diagnostiziert wurde). Einige schlagen vor, mit dem Screening im Alter von 11 Jahren zu beginnen, was fünf Jahre jünger ist als das früheste gemeldete BAP1-assoziierte Uvealmelanom . Ein sechsmonatiges ophthalmologisches Screening wird ab einem Alter von 30 Jahren empfohlen. Die Untersuchung sollte aus einer indirekten Ophthalmoskopie mit einer gut erweiterten Pupille, einer Weitfeld-Fundusfotografie und einem Augenultraschall bestehen.

Kutanes Melanom

Ab einem Alter von 18 Jahren sollte zweimal jährlich eine vollständige Hautuntersuchung durch einen auf Melanome spezialisierten Dermatologen durchgeführt werden, der eine systematische Überprüfung der Ganzkörperfotografie vornimmt. Eine sequentielle digitale dermoskopische Untersuchung oder die Exzision eines leicht unregelmäßigen Naevus oder einer BAP1-inaktivierten melanozytären tumorähnlichen Läsion wird empfohlen. Auch der Sonnenschutz sollte betont werden.

Nierenzellkarzinom und Mesotheliom

Das jährliche Screening sollte im Alter zwischen 30 und 55 Jahren mit einer klinischen Untersuchung des Abdomens und der Atemwege beginnen, um nach Abdominalmassen, Blähungen, Aszites oder Anzeichen eines Pleuraergusses zu suchen.

• Der Patient kann die Möglichkeit haben Untersuchung der Symptome oder asymptomatische bildgebende Überwachung alle zwei Jahre. Die Bildgebung umfasst Ultraschall der Brust und des Nierentrakts sowie die Berücksichtigung der Magnetresonanztomographie (MRT) zur Untersuchung von Pleura- oder Peritonealerkrankungen.
• Erwägen Sie nach dem 55. Lebensjahr, alle zwei Jahre eine Bauch- / Brust-Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel als Alternative zur MRT hinzuzufügen.
• Erwägen Sie, das für die von–Hippel-Lindau-Krankheit festgelegte Protokoll zu befolgen, das jährlichen Bauch- / Nierenultraschall und CT oder MRT alle zwei Jahre beinhaltet .
• Rauchen und Asbestexposition sind zu vermeiden.

Was sind zukünftige Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittene BAP1-bedingte Krebsarten?

Der therapeutische Nutzen von Medikamenten, die auf verschiedene Teile des BAP1-Signalwegs abzielen, wird für BAP1-mutierte Krebsarten untersucht. Derzeit gibt es klinische Studien der Phasen II und III mit dem Histon-Deacetylase (HDACi) -Inhibitor Vorinostat und dem Enhancer von Zeste Homolog 2 (EZH2) -Inhibitoren (z. B. Tazemetosat) für Patienten mit fortgeschrittenem Pleuramesotheliom und metastasiertem Uvealmelanom. Der Verlust von BAP1 führt zu einer abnormalen Ubiquitinierung von Histon H2A und einer Überexpression von EZH2, der HDAC bzw. EZH2 entgegenwirken können .

Danksagung

Wir möchten der klinischen Genetikerin Dr. Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway und Dr. Rony Kapoor für ihre Diskussion über Krebsinzidenz und Überwachungsprobleme in dieser Kohorte sowie für die Mitautorschaft am jüngsten BAP1-Überwachungsvorschlag danken .