BRIEF AN DEN HERAUSGEBER
Nekrolytisches wanderndes Erythem im Zusammenhang mit Glucagonoma: ein Bericht über 2 Fälle
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Abteilung für Dermatologie, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – São Paulo /SP, Brasilien. [email protected]
EINLEITUNG
Das Glucagonoma-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die normalerweise mit einem zugrunde liegenden neuroendokrinen Tumor assoziiert ist. Nekrolytisches wanderndes Erythem (NME) wurde mit intestinalen Malabsorptionsstörungen, Leberzirrhose, chronischer Pankreatitis, entzündlicher Darmerkrankung und nicht-pankreatischen Malignomen in Verbindung gebracht, ist jedoch möglicherweise nicht immer mit Glucagonomen assoziiert. 1979 prägten Mallinson und Mitarbeiter den Begriff Glucagonoma-Syndrom, um Alpha-Zell-Pankreastumoren zu beschreiben, die mit einem charakteristischen erosiven Hautausschlag assoziiert sind, der von Wilkinson als nekrolytisches wanderndes Erythem bezeichnet wird. NME ist durch einen unregelmäßigen ringförmigen Ausbruch mit serpiginösen vorrückenden Rändern, Erosion und Krustenbildung gekennzeichnet, was zu einem verbrühten Aussehen führt. Der Ausbruch hat eine zyklische Natur mit gleichzeitigen Läsionen auf verschiedenen Ebenen der Heilung.
Hier berichten wir über zwei Patienten mit NME, die mit Hyperglukagonämie und neuroendokrinem Tumor assoziiert sind.
FALL 1
In diesem Fall handelte es sich um einen 66-jährigen brasilianischen Mann mit einer achtjährigen Vorgeschichte von rezidivierenden Hautläsionen.
Eine Bauchoperation wurde acht Jahre vor der dermatologischen Beschwerde wegen Darmkrebs durchgeführt. Er erwähnte auch eine bedeutende Alkoholgeschichte. Die körperliche Untersuchung ergab erythematöse, erosive Schuppung und verkrustete Stellen im Genital- und Leistenbereich (Abbildung 1). Er zeigte auch ähnliche Läsionen in den perioralen und periokularen Bereichen, die mit einer eckigen Cheilitis und einer depapilierten, leuchtend roten Zunge assoziiert waren (Abbildung 2). Der Patient leugnete Darmsymptome und Gewichtsverlust.
Labortests zeigten normozytäre normochrome Anämie und leicht erhöhte Amylase- und Lipasewerte. Der Patient hatte normale Serumzinkspiegel, Folsäure, Vitamin B12, Albumin, Globuline, Alanin und Aspartattransferase. Hepatitis B und C und HIV-Serologien waren negativ. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel (125 mg / ml) wurde beobachtet. Der Glucagon-Plasmaspiegel des Patienten betrug mehr als 1.280 pg/ ml (Normalbereich: <60 pg/ml).Eine abdominale Computertomographie (CT) ergab einen hypervaskularisierten Tumor von 6,1 x 3,8 cm im Körper und im kaudalen Teil der Bauchspeicheldrüse sowie das Fehlen von Lebermetastasen. Der Patient wurde dann einer Pankreatektomie unterzogen, und die Hautläsionen verschwanden eine Woche nach der Operation.
FALL 2
Ein 62-jähriger Brasilianer wurde an unsere dermatologische Abteilung überwiesen und klagte über zwei Jahre erodierte Haut. Der Ausbruch hatte ein zyklisches Muster mit Perioden der Auflösung.
Während einer Gewichtsverlustuntersuchung sechs Monate zuvor wurde ein CT-Scan durchgeführt und ein Pankreastumor mit Lebermetastasen bestätigt. Eine chirurgische Entfernung des Tumors war nicht möglich. Der Patient hatte zwei Monate vor seiner Überweisung an unsere Abteilung eine Episode einer tiefen Venenthrombose im Zusammenhang mit einer Lungenembolie und nahm Marevan ein.
Die körperliche Untersuchung ergab erythematöse Schuppung und verkrustete Plaques mit Exulzerationen an den Rändern der Läsionen, die den Leisten- und Genitalbereich (Abbildung 3) und den periorbitalen Bereich (Abbildung 4) betrafen. Er zeigte auch angespannte bullöse Läsionen mit eitrigem Inhalt und pellagroiden ekzematösen Plaques an der Vorderseite der Beine und Füße, die mit Purpura und Ödemen assoziiert waren (Abbildung 5). Angular Cheilitis und eine depapilierte rote Zunge waren ebenfalls vorhanden. Zusätzlich zu den Hautveränderungen klagte der Patient über Gewichtsverlust und wässrigen Durchfall.
Labortests ergaben normozytäre normochrome Anämie, Hypoalbuminämie und erhöhte Spiegel von Amylase, Lipase, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyl transferase, Alanin und Aspartattransferase. Die Plasmaspiegel von Glukose und Zink waren normal. Der Nüchternplasma-Glucagonspiegel des Patienten betrug 1.280 pg / ml (Normalbereich: <60 pg/ ml) und die Aminosäurespiegel wurden verringert.
Eine ultraschallgeführte Nadelbiopsie einer Leberläsion wurde durchgeführt, und eine histopathologische Untersuchung und Immunhistochemie zeigten einen neuroendokrinen Tumor.
Histopathologische Untersuchung einer purpurischen Hautläsion zeigte extravasierte Erythrozyten auf der oberflächlichen Dermis und hyalinen Thrombus auf dem Gefäßlumen von auf der tiefen Dermis. Diese Befunde wurden auf die vom Patienten eingenommenen Medikamente zurückgeführt.
Es wurde eine palliative Behandlung mit Interferon alpha und Octreotid LAR vorgeschlagen, aber der Patient zeigte einen erythematösen Ausschlag, der Interferon alpha zugeschrieben wurde. Daher wurde das beleidigende Medikament suspendiert. Octreotide LAR, 20 mg / Monat, wurde mit vollständiger Auflösung der Hautläsionen fortgesetzt. Der Patient wurde entlassen und eine ambulante Chemotherapie verordnet.
DISKUSSION
Glucagonom entsteht aus Alpha-Zellen von Langerhans-Pankreasinseln und kann entweder als gutartiges, lokalisiertes Alpha-Zell-Adenom oder als langsam wachsender metastasierender bösartiger Tumor auftreten. Glucagonoma ist mit auffälligen systemischen klinischen Manifestationen verbunden, die als „Glucagonoma-Syndrom“ bezeichnet werden.“ Systemische Manifestationen des Syndroms sind zahlreich und umfassen Diabetes mellitus, Anämie, Venenthrombose, Hautausschlag (NME), Gewichtsverlust, Glossitis, Cheilitis, Durchfall, Steatorrhoe und psychiatrische Störungen.
Die Ursache für Hautveränderungen bei NME ist unklar. Es wurde nicht festgestellt, dass Glucagon an sich die direkte Ursache ist, da es Patienten mit NME ohne neuroendokrine Tumoren oder Hyperglucagonämie gibt. Die Normalisierung der Glucagonkonzentration durch Operation oder Somatostatin-Analoga führt jedoch fast immer zu einer schnellen Auflösung der Hautläsionen. Darüber hinaus gibt es einen aktuellen Bericht über einen Fall von iatrogenem NME nach intravenöser Verabreichung von Glucagon zur Behandlung von persistierender Hypoglykämie13 aufgrund eines Insulinoms. Dieser Fall unterstützt die Hypothese, dass Glucagon zu den Hautläsionen führt. Zink-, essentielle Fettsäure- und Aminosäuremangel werden alle als mögliche Ursachen für NME angesehen. Nicht alle Patienten mit Hautläsionen weisen jedoch diese Stoffwechselveränderungen auf, und nicht alle Patienten mit diesen Stoffwechselveränderungen weisen nach einer Supplementierung mit Zink, essentiellen Fettsäuren oder Aminosäuren eine Auflösung der Hautläsionen auf.14
NME ist eine seltene Dermatose, die normalerweise mit einem zugrunde liegenden Pankreasinselzelltumor assoziiert ist. Der Hautausschlag kann die erste Manifestation der Krankheit sein, und seine Erkennung kann zu einer Diagnose führen, wie in Fall 1. Der Ausbruch hat eine zyklische Natur mit Perioden der Auflösung von Hautläsionen, wie in beiden Fällen beobachtet. Die Läsionen bestehen aus erythematösen Schuppungs- und Krustenflecken, die am häufigsten in Traumabereichen wie Leistengegend, Interglutealbereich und Genitalbereich beobachtet werden. Bullöse Läsionen können auftreten. Cheilitis und Glossitis sind sehr häufige Schleimhauterscheinungen. Es wird häufig beobachtet, dass diese Patienten eine Vorgeschichte von Antibiotika- oder Antimykotika-Behandlungen ohne Verbesserung ihrer Hauterkrankungen haben, bevor die richtige Diagnose gestellt wird.
Die histopathologischen Merkmale von NME sind unspezifisch und können bei Pellagra, nekrolytischem akralem Erythem oder Zinkmangel beobachtet werden. Vakuolisierte, blasse, geschwollene Epidermiszellen und Nekrose der oberflächlichen Epidermis sind charakteristisch (Abbildung 6). Biopsien von den Rändern aktiver Läsionen zeigen am ehesten die charakteristische obere epidermale Nekrose; Viele Biopsien weisen jedoch keine Merkmale auf, die für NME typisch oder sogar suggestiv sind. Daher werden bei Verdacht auf diese Diagnose mehrere Biopsien empfohlen.
Diagnostische Kriterien des Glucagonoma-Syndroms wurden von Stacpole vorgeschlagen und umfassen den Nachweis eines Tumors, der erhöhte Glucagonspiegel produziert, wie durch spezielle Färbung und erhöhte Kreislaufspiegel von Glucagon. Darüber hinaus muss der Patient mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: (1) Hautausschlag, (2) Diabetes mellitus und (3) Hypoaminoazidämie.Daher sind selektive Zöliakie- und Superior-Mesenterialarteriografien die zuverlässigsten Methoden, um das primäre Neoplasma zu erkennen, wenn der abdominale CT-Scan den Tumor nicht offenbart. Die histopatologische Bestätigung des Glucagonoms erfolgt durch Immunhistochemie, elektronische Mikroskopanalyse und In-situ-Hybridisierung von Glucagon-Boten-RNA. Das Fehlen einer Immunreaktivität für Glucagon- oder Glucagon-Boten-RNA-Transkripte in einem metastatischen Fokus kann auf eine Tumorheterogenität zurückzuführen sein, da Glucagon möglicherweise nicht in allen metastatischen Herden exprimiert wird. Dies könnte die negative Immunhistochemie für Glucagon in Fall 2 erklären. Normalerweise sind die Antigene, die zur Beurteilung der neuroendokrinen Differenzierung von Tumoren verwendet werden, Synaptophysin und Cromogranin. Hormone wie Insulin, Glucagon, vasointestinales Polypeptid, Somatostatin und Pankreaspolypeptid werden verwendet, um das vorherrschende Hormon zu bestimmen, das von Tumoren produziert wird. In einigen Fällen produzieren Tumoren mehr als ein Hormon.
Die Prognose der Erkrankung variiert stark je nach Stadium, in dem der Tumor diagnostiziert wird. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind bereits 50-100% der Patienten an einer metastasierten Erkrankung erkrankt, und eine Heilung ist oft unmöglich, wie in Fall 2. Der Tumor ist resistent gegen Chemotherapie, und metastasierende Erkrankungen sind oft nicht für eine chirurgische Resektion zugänglich9. Da dieser Inselzelltumor jedoch langsam wächst, ist ein längeres Überleben (mehr als 20 Jahre) möglich, und bei metastasierten Erkrankungen scheinen die meisten Todesursachen nichts mit dem Tumor zu tun zu haben.17
Eine erfolgreiche palliative Behandlung ist mit langwirksamen Somatostatinanaloga 22,26 und/ oder Interferon alpha möglich. Die Supplementierung mit Zink, Aminosäuren und essentiellen Fettsäuren scheint in einigen Fällen von Vorteil zu sein.12,14
Der Patient in Fall 1 war eine diagnostische Herausforderung. Zum Zeitpunkt der Diagnose waren nur Hautläsionen und Schleimhautveränderungen vorhanden. In diesem Fall war der Dermatologe für die Pankreastumordiagnose im heilbaren Krankheitsstadium verantwortlich.
Im Fall 2 war eine chirurgische Resektion des Tumors nicht möglich, so dass nur eine Verbesserung der Hautläsionen möglich war.
Wir beschreiben zwei Fälle, die gute Ergebnisse von Hautläsionen in zwei verschiedenen Situationen zeigten: Fall 1 war ein Patient mit einer frühen Diagnose und einer heilbaren Krankheit und Fall 2 war ein Patient mit einem metastasierten Tumor. Beide Patienten zeigten nach Beginn der Behandlung eine Auflösung der Hautläsionen.
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