Neu auftretendes Vorhofflimmern

Die Analyse der Daten des kanadischen Registers für Vorhofflimmern (CARAF) zeigt, dass Frauen im Vergleich zu Männern zum Zeitpunkt der Präsentation älter sind, aufgrund von Symptomen häufiger ärztlichen Rat einholen und während des Vorhofflimmerns (AF) signifikant höhere Herzfrequenzen aufweisen. Trotz nachgewiesener Wirksamkeit bleibt Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern, insbesondere älteren Frauen, zu wenig angewendet. Frauen unter Warfarin scheinen jedoch besonders anfällig für starke Blutungen zu sein, was auf die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung der Antikoagulansintensität in dieser Population hindeutet.

Geschlechtsunterschiede bei koronarer Herzkrankheit haben beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten,123 aber nur wenige Studien haben sich mit Geschlechtsunterschieden bei Arrhythmien befasst.4 AF ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung in der Allgemeinbevölkerung und ihre Inzidenz nimmt mit zunehmendem Alter zu.5 Im Vergleich zu Frauen haben Männer in allen Altersgruppen eine höhere Inzidenz von Vorhofflimmern.6 Da es jedoch fast doppelt so viele Frauen wie Männer in der Gruppe mit dem höchsten Prozentsatz an Vorhofflimmern gibt, die ≥75 Jahre alt ist, ist die absolute Anzahl von Männern und Frauen mit Vorhofflimmern gleich.78

Über Geschlechtsunterschiede in der AF-Präsentation, Behandlung oder im Ergebnis ist wenig bekannt. Höhere Herzfrequenzen während des Vorhofflimmerns wurden bei Frauen im Vergleich zu Männern berichtet9 sowie ein häufigeres Wiederauftreten des paroxysmalen Vorhofflimmerns nach erfolgreicher Kardioversion.10 Einige Studien haben weibliches Geschlecht als Risikofaktor für Schlaganfall in Gegenwart von AF identifiziert,1112 Dies wurde jedoch nicht in allen Studien gezeigt.13

Geschlechtsunterschiede in Präsentation und klinischem Verlauf können unterschiedliche Ansätze zur Erkennung und Behandlung diktieren. Angesichts der begrenzten verfügbaren Informationen untersuchten wir geschlechtsspezifische Unterschiede bei AF anhand von Daten von CARAF. CARAF ist eine prospektive Beobachtungsstudie an Probanden, die zum Zeitpunkt ihrer ersten EKG-bestätigten Diagnose von AF eingeschrieben waren.

Methoden

Patienten

CARAF begann 1990 mit der Einschreibung von Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern in 6 Städten in ganz Kanada (Vancouver, Calgary, London, Hamilton, Ottawa und Montreal). Insgesamt 1097 Patienten mit EKG-Bestätigung von AF wurden in die Studie aufgenommen; 90% der Patienten wurden vor Ende 1994 aufgenommen. Die Patienten wurden aus Arztpraxen und Notaufnahmen sowie während der Krankenhauseinweisung für andere Diagnosen rekrutiert. Die Einschreibungen erfolgten durch routinemäßiges, konsistentes Screening von Patienten in Notaufnahmen und von Krankenhauspatienten sowie durch konsistente Überweisungen von Allgemeinärzten.

CARAF-Studienberechtigung

Einschlusskriterien

Patienten mit einer ersten Diagnose von AF oder Vorhofflattern, bestätigt durch EKG, die sich aufgrund von Symptomen präsentierten oder die während einer routinemäßigen körperlichen Untersuchung diagnostiziert wurden, wurden in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien

Patienten wurden aus folgenden Gründen ausgeschlossen: eine Vorgeschichte von AF; AF oder Flattern als Ergebnis von elektrophysiologischen Tests, Angiographie oder Swan Ganz oder Schrittmacher Einsetzen oder Entfernen; <1 Jahr erwartetes Überleben aufgrund einer schweren lebensbedrohlichen Krankheit; Unfähigkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu geben; und Unfähigkeit, sich zur Nachsorge zu melden.

Datenerfassung

Zum Zeitpunkt der Einschreibung wurde ein detailliertes Baseline-Datenformular ausgefüllt, in dem Symptome (Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit, Angstzustände, Brustschmerzen, Herzklopfen, Dyspnoe, Präsynkope und Synkope), klinische und Labordaten (Thyroxin- und Schilddrüsen-stimulierende Hormonspiegel, Blutdruck und Herzfrequenz), Anamnese (zerebrovaskuläre, kardiovaskuläre, endokrine, Raucher- und Alkoholanamnese), EKG- und echokardiographische Daten (atriale und ventrikuläre Abmessungen und Klappenstatus), medikationsgeschichte und therapeutische Interventionen (pharmakologische intervention und elektrische Kardioversion). Follow-up-Besuche wurden nach 3 Monaten, 1 Jahr und dann jährlich durchgeführt. Detaillierte Informationen zum Wiederauftreten von Vorhofflimmern, zur Medikamenteneinnahme, zu therapeutischen Interventionen und zur Anamnese wurden bei jedem Nachbeobachtungsbesuch gesammelt. Die Behandlung lag im Ermessen der Pflegekraft jedes Patienten und wurde nicht von CARAF-Ermittlern geleitet.

Definitionen

Das Wiederauftreten von AF bei jedem Nachbeobachtungsbesuch wurde in paroxysmale und chronische Formen eingeteilt. Chronisches Vorhofflimmern wurde definiert als Verdacht auf kontinuierliches Vorhofflimmern mit EKG-Nachweis bei 2 separaten Besuchen >im Abstand von 7 Tagen. Paroxysmaler AF wurde als Episoden von AF definiert, die <7 Tage dauerten und anschließend zum Sinusrhythmus zurückkehrten. Die Reversion zum normalen Sinusrhythmus wurde überwiegend induziert (93%).

Eine schwere Blutung wurde als eine definiert, die eine Transfusion oder einen chirurgischen Eingriff erforderte oder die zu einer >20-g / L Abnahme des Hämoglobins führte.

Um die Analyse des Medikamenteneinsatzes zu erleichtern, wurden die folgenden Kategorien definiert: β-Blocker, weil dies die am häufigsten verwendeten Medikamente zur Ratenkontrolle waren, und die Antiarrhythmika Sotalol, Propafenon und Amiodaron, weil dies die am häufigsten verwendeten Antiarrhythmika waren.

Zu den Outcome-Ereignissen gehörten das Fortschreiten zu chronischem Vorhofflimmern, das Wiederauftreten von paroxysmalem Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, Schlaganfall, schwere Blutungen und Tod. Die Behandlung und das Wiederauftreten von AF-Analysen waren auf 3 Jahre Follow-up begrenzt.

Statistische Analyse

Mittel kontinuierlicher Variablen wurden mit dem Student t-Test und kategoriale Variablen mit dem χ2-Test untersucht; Für kleine Stichprobengrößen wurde der Fisher Exact-Test verwendet. Das Blutungsrisiko wurde unter Verwendung der Cox-Proportional-Hazards-Methode analysiert. Alle Signifikanztests waren 2-seitig, und als Grenzwert für die statistische Signifikanz wurde ein Wert von P<0,05 gewählt.

Ergebnisse

Studienpopulation

Von den 1097 zu Studienbeginn eingeschlossenen Probanden wurden 198 ausgeschlossen, da ihr Vorhofflimmern durch eine Herz-Thorax-Operation ausgelöst wurde. Diese Untergruppe wird in einer separaten Studie analysiert. Von den verbleibenden 899 Probanden gingen 9 (1%) für die Nachsorge verloren. Drei-Jahres-Besuche wurden in 773 (86%) der Probanden abgeschlossen.

Basismerkmale

Behandlung

Die Verwendung von Herzmedikamenten variierte nicht nach Geschlecht. Die Verwendung von Medikamenten zum Zeitpunkt der Diagnose und erneut nach Baseline-Bewertung und Intervention ist in Tabelle 2 dargestellt. Digoxin war das am häufigsten verschriebene Medikament für die Erstbehandlung in dieser Kohorte. Der Warfarinkonsum zum Zeitpunkt der Diagnose war extrem niedrig (2,8%), stieg jedoch bis zum Abschluss des Baseline-Besuchs um das 10-fache an (31,6%).

Obwohl die Gesamtprävalenz der antithrombotischen Anwendung nicht nach Geschlecht variierte (63,8%), tat dies die Wahl der Therapie. Frauen im Alter von ≥75 Jahren (n = 67) erhielten 54% seltener Warfarin, aber doppelt so häufig Acetylsalicylsäure als Männer im Alter von ≥75 Jahren (n = 81). Wir modellierten Alter und Geschlecht als Prädiktoren für die Anwendung von Antithrombotika und zeigten eine signifikante Wechselwirkung zwischen Geschlecht und Alter ≥75 Jahre (P = 0,025).Um festzustellen, ob die geringere Verwendung bei älteren Frauen auf ein geringeres wahrgenommenes Schlaganfallrisiko zurückzuführen war, untersuchten wir die Verwendung von Warfarin in der Kohorte im Alter von ≥75 Jahren mit ≥1 Schlaganfallrisikofaktor. Zu den Schlaganfallrisikofaktoren gehörten Schlaganfälle in der Vorgeschichte oder vorübergehende ischämische Attacken, Bluthochdruck, Diabetes oder Herzinsuffizienz. Bei älteren Menschen mit ≥1 Schlaganfallrisikofaktor erhielten Männer (44, 9%) signifikant häufiger Warfarin als Frauen (24, 5%) (P = 0, 034).

Zu Studienbeginn wurden 69,9% der Kohorte akuten pharmakologischen oder elektrischen Eingriffen unterzogen, um den normalen Sinusrhythmus wiederherzustellen, 52,8% wurden nur einer pharmakologischen Therapie unterzogen, 15,2% wurden sowohl einer pharmakologischen Therapie als auch einer elektrischen Kardioversion unterzogen und 2% wurden nur einer elektrischen Kardioversion unterzogen. Männer (19.6%) wurden häufiger einer elektrischen Kardioversion unterzogen als Frauen (13, 3%) (P = 0, 039). Die Umstellung auf einen normalen Sinusrhythmus war bei Frauen (75,9%) und Männern (79,3%) gleichermaßen erfolgreich.

Über 3 Jahre Follow-up variierten die nachfolgenden Raten therapeutischer Interventionen (elektrische Kardioversion 17,1%, Radiofrequenzablation 2,7% und Schrittmacherimplantation 8,6%) nicht nach Geschlecht.

Ergebnisse

Das Wiederauftreten von paroxysmalem Vorhofflimmern, das entweder durch EKG (dokumentiert) oder durch Symptome in der Anamnese im Einklang mit Vorhofflimmerepisoden (undokumentiert) bestimmt wurde, wurde bei jedem Nachbeobachtungsbesuch aufgezeichnet. Der Anteil der Frauen mit Rezidiven von AF (dokumentiert und undokumentiert) bei jedem Follow-up-Besuch war signifikant größer als der Anteil der Männer mit solchen Rezidiven (Abbildung 1).Trotz der größeren Belastung durch paroxysmales Vorhofflimmern war die kumulative Progression zum chronischen Vorhofflimmern während des 3-Jahres-Besuchs bei Männern und Frauen identisch (18,9%), und die mittlere Zeit bis zur Progression war bei Frauen ähnlich (1092 Tage) und Männer (1138 Tage) (P = 0,35).

Die Gesamtzahl der Schlaganfälle (n=63), Myokardinfarkte (n= 32) und schweren Blutungen (n=36) variierte nicht nach Geschlecht (Abbildung 2). Es gab jedoch eine signifikante Wechselwirkung zwischen Sex und Warfarin für das Risiko einer schweren Blutung (P = 0,006). Frauen unter Warfarin hatten 3,35-mal häufiger eine schwere Blutung als Männer unter Warfarin. Neun der 10 Frauen, die eine schwere Blutung hatten, waren <75 Jahre alt. CARAF sammelte bei Studienbesuchen keine INR-Daten (International Normalized Ratio); Diese Daten wurden nur gemeldet, wenn der Patient eine Blutung hatte. Die mittlere INR für die 10 Frauen unter Warfarin, die eine Blutung hatten, betrug 4,02 ± 2,96, während die INR bei den Männern 4,37 ± 3,64 betrug (P = 0,787). Das altersbereinigte relative Risiko für eine schwere Blutung bei Frauen unter Warfarin im Vergleich zu Frauen ohne Warfarin betrug 5,49. Die Anwendung von Warfarin war kein Prädiktor für das altersbereinigte Risiko für eine schwere Blutung bei Männern (Tabelle 3).

In dieser Kohorte gab es 149 Todesfälle; 57,7% waren auf kardiovaskuläre Ursachen zurückzuführen. Die wichtigste kardiovaskuläre Todesursache war Arrhythmie (45%). Obwohl Frauen genauso häufig an kardiovaskulären Ursachen starben wie Männer, gab es geschlechtsspezifische Unterschiede in Bezug auf die Arten des kardiovaskulären Todes (Abbildung 3). Von den Männern, die starben, starben 17,5% an Herzinsuffizienz, verglichen mit 5.8% der Frauen (P=0,045). Die Inzidenz von Myokardinfarkten variierte nicht nach Geschlecht, aber von den 5 tödlichen Myokardinfarkten waren 4 bei Frauen (7, 7%) (Fisher-Exact-Test, P = 0, 05). Die Anpassung an das Alter änderte nichts an der Assoziation. Die Kategorie „sonstige“ umfasste Komplikationen aufgrund peripherer Gefäßerkrankungen und perioperativer Todesfälle nach Herzoperationen.

Diskussion

In einer Kohorte von Erwachsenen mit neu auftretendem Vorhofflimmern erhielten Frauen im Alter von ≥75 Jahren halb so häufig Warfarin als ältere Männer. Allerdings Frauen auf Warfarin, vor allem diejenigen im Alter von <75 Jahre, waren 3,35 mal häufiger eine schwere Blutung als Männer auf Warfarin. Frauen berichteten auch signifikant häufiger über undokumentierte Episoden von paroxysmalem Vorhofflimmern bei Follow-up-Besuchen als Männer, aber die Inzidenz von EKG-dokumentiertem Vorhofflimmern variierte weder signifikant nach Geschlecht noch nach Fortschreiten zu chronischem Vorhofflimmern.

Der Befund, dass Frauen zum Zeitpunkt der ersten Präsentation mit AF älter sind, steht im Einklang mit der Inzidenz ischämischer Herzerkrankungen, bei denen Frauen zum Zeitpunkt der Präsentation durchschnittlich 10 Jahre älter sind als Männer.14 Die Beobachtung, dass Frauen während des Vorhofflimmerns eine schnellere Herzfrequenz hatten, stimmt mit den Ergebnissen der CRAFT-Studien (Controlled Randomized Atrial Fibrillation Trial) bei Patienten mit symptomatischem paroxysmalem Vorhofflimmern überein, die eine medikamentöse Therapie erfordern.9 Man könnte spekulieren, dass angesichts des höheren Alters der Frauen in dieser Kohorte die erhöhte Herzfrequenz auf einen niedrigeren Vagustonus zurückzuführen sein könnte. Die Anpassung an das Alter änderte jedoch nichts an der Assoziation. Die größere Prävalenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen in dieser Kohorte spiegelt die weibliche Vorherrschaft dieser Störung in der Allgemeinbevölkerung wider.15 Die größere Belastung durch ischämische Erkrankungen bei Männern kann auf die relativ junge Altersverteilung dieser Population zurückzuführen sein, bei der die frühere Manifestation einer ischämischen Erkrankung bei Männern zu einer relativ größeren Belastung beiträgt. In einer älteren Kohorte kann dieser Unterschied nicht bestehen bleiben. Die geringere Inzidenz einer asymptomatischen Präsentation zu Studienbeginn bei Frauen ist ein interessanter, wenn auch nicht unerwarteter Befund. In Gesundheitsumfragen und Studien zur Meldung körperlicher Symptome berichteten Frauen häufiger über Symptome als Männer.1617

Die meisten Studien, die den Nutzen von Warfarin für die Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern belegen, wurden in den frühen 1990er Jahren veröffentlicht, ungefähr zu der Zeit, als CARAF seine ersten Patienten rekrutierte. Baseline-Besuche für die CARAF-Kohorte fanden zwischen April 1990 und Anfang 1996 statt, wobei >90% vor Ende 1994 abgeschlossen wurden. Dies könnte die geringe Verwendung von Warfarin in dieser Kohorte erklären. Obwohl eine Verzögerung bei der Annahme evidenzbasierter Befunde die geringe Gesamtanwendung von Warfarin erklären kann, erklärt dies nicht, warum ältere Frauen seltener Warfarin erhalten als ältere Männer. Kürzlich veröffentlichte Daten zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern III (SPAF-III) identifizieren speziell Frauen im Alter von >75 Jahren als Hochrisikogruppe.18 Der Geschlechtsunterschied scheint auch nicht mit Unterschieden im Schlaganfallrisiko in Zusammenhang zu stehen. In der Subgruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren mit ≥1 Schlaganfallrisikofaktor war die Anwendung von Antikoagulanzien bei Frauen immer noch signifikant niedriger. Unsere Ergebnisse stimmen mit denen einer kürzlich durchgeführten Studie überein, in der die Verwendung von Antikoagulanzien in einer gemeinschaftsbasierten Kohorte in Northumberland, Großbritannien, untersucht wurde.19 In dieser Studie wurde auch festgestellt, dass Antikoagulanzien bei älteren Frauen nicht ausreichend angewendet wurden. Unsere Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den Ergebnissen von Perez et al.,20, die über eine signifikante Unteranwendung von Warfarin bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren berichteten (8.1%) im Vergleich zu jüngeren Patienten (42,2%), unabhängig vom Geschlecht. In CARAF unterschied sich die Warfarin-Anwendung, obwohl sie niedrig war, nicht signifikant zwischen den ≥75-Jährigen (29, 1%) und den <75-Jährigen (32, 4%).

Die Verwendung von Herzmedikamenten für die anfängliche Behandlung von AF unterschied sich nicht zwischen den Geschlechtern. Digoxin war das am häufigsten verschriebene Medikament bei der Baseline Besuch, nach akuter Intervention zur Kontrolle der ventrikulären Rate. Antiarrhythmika waren die am zweithäufigsten verschriebenen Medikamente: Sotalol (21,7%), Propafenon (8,3%) und Amiodaron (2,1%).

Die größere Inzidenz des Wiederauftretens von paroxysmalem Vorhofflimmern bei Frauen war auf einen größeren Anteil von gemeldetem, aber undokumentiertem Vorhofflimmern zurückzuführen. Obwohl es einen Trend zu einer höheren Inzidenz von EKG-dokumentierten Episoden von paroxysmalem Vorhofflimmern bei Frauen gab, war dies nicht signifikant. Das Fortschreiten zum chronischen Vorhofflimmern war auch unabhängig vom Geschlecht. Die größere Inzidenz von gemeldeten, aber nicht dokumentierten Vorhofflimmern kann auf eine weibliche Tendenz zurückzuführen sein, Symptome häufiger zu melden als Männer. Was nicht klar ist, ist, ob die undokumentierten Episoden wirklich AF sind oder ob Frauen eher rhythmische Störungen verspüren. Ein häufigeres Wiederauftreten von paroxysmalem Vorhofflimmern bei Frauen wurde auch von Suttorp et al. berichtet,10 die eine Definition von paroxysmalem Vorhofflimmern verwendeten, die unserem Aggregat von EKG-dokumentiertem und undokumentiertem Vorhofflimmern entspricht.Die Gesamtinzidenz von Schlaganfall, Myokardinfarkt und schweren Blutungen variierte nicht nach Geschlecht, aber Frauen unter Warfarin waren 3.35-mal häufiger eine schwere Blutung, mit 9 von 10 Blutungen bei Frauen im Alter von <75 Jahren. Wie erwartet waren die INRs zum Zeitpunkt der Blutung erhöht, aber die Spiegel waren bei Männern und Frauen ähnlich. Dieser Befund wurde bisher in keiner der großen AF-Studien berichtet.21 Die Ergebnisse der vorliegenden Studie spiegeln möglicherweise den Unterschied in der Intensität der Überwachung in einer klinischen Studie im Vergleich zur realen Praxis wider. Es ist interessant festzustellen, dass eine kürzlich durchgeführte Studie zur Verwendung oraler Antikoagulanzien und zum Blutungsrisiko in einer Population nach einem Krankenhausaufenthalt wegen tiefer Venenthrombose auch über ein erhöhtes Blutungsrisiko im Zusammenhang mit dem weiblichen Geschlecht berichtete (relative Hazard 1, 7, 95% CI 1, 3 bis 2, 2).22 Klinische Studien mit thrombolytischen Regimen haben auch ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Frauen gezeigt.32324

CARAF unterliegt vielen Einschränkungen, die Beobachtungsstudien innewohnen. Auswahl- und Verweisverzerrungen sind 2 wichtige Überlegungen in der vorliegenden Studie. Die Mehrheit der Patienten wurde aus Notaufnahmen (41%) oder Krankenhauseinweisungen für andere Diagnosen (30%) rekrutiert, die überwiegend kardiovaskulären Ursprungs waren. Obwohl die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse möglicherweise eingeschränkt wird, bietet CARAF dennoch Einblicke in aktuelle Praxismuster in dieser Population. Frauen (64,9%) wurden ebenso häufig aus Krankenhauseinweisungen oder Notaufnahmen rekrutiert wie Männer (64,9%). Auswahl- und Empfehlungsverzerrungen scheinen, falls vorhanden, unabhängig vom Geschlecht zu sein, was im Mittelpunkt der Vergleiche in der vorliegenden Studie steht.

Eine Fehlklassifizierung von Baseline-Komorbiditäten und ein Wiederauftreten von AF ist ebenfalls möglich. Wir verließen uns auf Patienteninterviewer, von ausgebildeten Krankenschwestern, Anamnese zu erhalten. Daher hängt die Genauigkeit der Komorbiditätsinformationen weitgehend vom Patientenrückruf ab, obwohl das Vorhandensein einiger Komorbiditäten (wie Bluthochdruck und Diabetes) könnte durch die Einnahme von Medikamenten bestätigt werden. Dennoch ist eine Fehlklassifizierung in Bezug auf das Geschlecht wahrscheinlich undifferenziert. Das Wiederauftreten von Vorhofflimmern wurde bei jährlichen Besuchen überwacht und war daher Gegenstand eines Patientenrückrufs in Bezug auf Ereignisse im Vorjahr. Untersuchungen legen nahe, dass Frauen häufiger Symptome melden als Männer, und dies könnte die höhere Inzidenz von undokumentiertem paroxysmalem Vorhofflimmern bei Frauen erklären.1617 Aufgrund der Einschränkungen des Studiendesigns ist es auch möglich, dass einige der von uns gemeldeten Assoziationen auf nicht gemessene Störfaktoren zurückzuführen sind.In einer prospektiven Kohortenstudie mit Probanden mit neu auftretendem Vorhofflimmern waren Frauen im Vergleich zu Männern älter, symptomatischer und hatten während des Vorhofflimmerns höhere Herzfrequenzen. Die Verwendung von Warfarin in dieser Kohorte war gering. Insbesondere ältere Frauen erhielten signifikant seltener eine Warfarin-Therapie als ältere Männer, selbst nach Anpassung an Schlaganfallrisikofaktoren. Bei Anwendung einer Antikoagulanzientherapie bei Frauen, vorwiegend im Alter von <75 Jahren, stieg das altersbereinigte relative Risiko einer schweren Blutung um das >5-fache. Dieser Befund erfordert weitere Untersuchungen und impliziert die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung der gerinnungshemmenden Intensität bei Frauen.

Fußnoten