OMIM-Eintrag – # 158000 – MONILETHRIX; MNLIX

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In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass Monilethrix durch eine heterozygote Mutation in den Keratingenen KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) und KRTHB3 (KRT83; 602765).

Personen mit Monilethrix haben bei der Geburt normales Haar, entwickeln jedoch in den ersten Lebensmonaten zerbrechliches, brüchiges Haar, das zum Bruch neigt und unterschiedlich starke dystrophische Alopezie hervorruft. In den mildesten Formen sind nur die Hinterhauptsregionen der Kopfhaut betroffen; Bei schweren Formen können jedoch auch Augenbrauen, Wimpern und sekundäres Sexualhaar betroffen sein. Eine follikuläre Hyperkeratose mit Vorliebe für Kopfhaut, Nacken und Streckflächen von Oberarm und Oberschenkeln ist ebenfalls ein charakteristischer Befund bei diesen Patienten. Die lichtmikroskopische Untersuchung ist diagnostisch und zeigt elliptische Knoten normaler Dicke und intermittierende Verengungen (Internodien), bei denen das Haar leicht bricht. Mit der Zeit kann es zu einer spontanen Besserung kommen, insbesondere während der Pubertät und Schwangerschaft, aber der Zustand löst sich nie vollständig auf (Zusammenfassung von Zlotogorski et al., 2006).

Eine autosomal-rezessive Form der Monilethrix-ähnlichen kongenitalen Hypotrichose (siehe 607903) wird durch Mutation im DSG4-Gen (607892) verursacht. Das klinische Bild der autosomal-rezessiven Monilethrix ist schwerwiegender als die dominante Form mit ausgedehnterer Alopezie der Kopfhaut, des Körpers und der Gliedmaßen sowie einem papulösen Ausschlag an den Extremitäten und der periumbilikalen Region (Zlotogorski et al., 2006).

Der Begriff Monilethrix leitet sich vom lateinischen Wort für Halskette und vom griechischen Wort für Haare ab (Schweizer, 2006).

Salamon und Schnyder (1962) überprüften die klinischen Befunde in 4 zuvor berichteten Schweizer Familien, die autosomal dominante Monilethrix segregierten.

Hypotrichose kann die präsentierende Manifestation sein. Der Grad der Hypotrichose ist von Patient zu Patient und von Zeit zu Zeit bei derselben Person unterschiedlich. Perifollikuläre Hyperkeratose ist ein konsistentes Merkmal. Mikroskopisch ist das Haar perlenartig. Die Sicke ist das Ergebnis einer periodischen Verengung des Schafts mit Knoten, die um etwa 0,7 mm voneinander getrennt sind (Ito et al., 1984). Die Expression von Monilethrix ist variabel; In leichten Fällen kann dystrophisches Haar auf das Hinterhaupt beschränkt sein, aber stärker betroffene Personen haben fast vollständigen Haarausfall. In einigen Fällen bleibt der Haarausfall lebenslang bestehen; In anderen Fällen kann das Nachwachsen scheinbar normaler Haare im Jugendalter oder vorübergehend in der Schwangerschaft auftreten. Healy et al. (1995) überprüfte das Phänomen des Bördelns bei dieser Störung. Es wurde gezeigt, dass die Periodizität nicht täglich und in unabhängigen Follikeln nicht synchron ist. In leichten Fällen ist eine genaue Untersuchung erforderlich, um das Vorhandensein einiger typischer Perlenhaare zu bestätigen. Follikuläre Keratose und in einigen Familien (Heydt, 1963) Nageldefekte sind assoziiert. Elektronenmikroskopische Untersuchungen betroffener Haarschäfte zeigten Defekte in der mikrofibrillären Struktur der Kortex des Haarschaftes und amorphe Klumpen von cysteinreichem Material sowohl im Knoten- als auch im Internodalbereich. Daher wurden die Gene für die Strukturproteine des Haarschafts als Kandidaten für ursächliche Defekte in Monilethrix angesehen. Die wichtigsten Strukturproteine des Haares sind die relativ cysteinreichen ‚harten‘ Keratine, die auch im Nagel vorkommen.

Winter et al. (2000) berichteten über eine französische Familie der 3-Generation mit autosomal dominanter Vererbung von Monilethrix. Der Proband zeigte ab einem Alter von 2 Monaten eine diffuse Hypotrichose und Onychodystrophie. Mikroskopische Untersuchung der Haare zeigte typischerweise Perlen oder kurze dystrophische Haare. Sie hatte auch Keratosis pilaris. Im Alter von 11 Jahren hatte sie immer noch Hypotrichose mit partiellem Nachwachsen. Ihr betroffener Vater hatte eine mäßige Hypotrichose mit weniger Perlhaar. Die meisten betroffenen Familienmitglieder hatten Hypotrichose nach dem Ausscheiden der ersten Haare und entwickelten dann individuell unterschiedliches Haarwachstum. Die genetische Analyse identifizierte eine heterozygote Mutation im KRT86-Gen (601928.0006). In:Van Steensel et al. (2015) berichteten über einen niederländischen Bruder und eine niederländische Schwester (Patienten 3 und 4) und einen belgischen Jungen (Patienten 5), die Monilethrix und Mutationen im KRT81-Gen aufwiesen (siehe MOLEKULARGENETIK). Der 27-jährige Bruder hatte brüchiges Haar und Alopezie und klagte seit seiner Kindheit über raue Haut an Oberarmen und Beinen. Die dermoskopische Untersuchung zeigte ein offensichtliches Abperlen der Haarschäfte, was durch Lichtmikroskopie bestätigt wurde. Er hatte eine follikuläre Hyperkeratose des Halses, der Oberarme, der Ellbogen und der Oberschenkel. Seine jüngere Schwester hatte einen milderen Phänotyp mit okzipitaler Glatze mit Abperlen ihrer verbleibenden Haare, sowie leichte follikuläre Hyperkeratose an den Ellbogen. Berichten zufolge hatten ihre Eltern normales Haar, standen aber nicht zur Untersuchung zur Verfügung, und ihre Großmutter mütterlicherseits soll ziemlich kurze Haare gehabt haben. Der 2-jährige belgische Junge, dessen Mutter und ihre Zwillingsschwester ebenfalls betroffen waren, hatte eine okzipitale Alopezie mit kurzen und spröden verbleibenden Haaren und eine follikuläre Hyperkeratose. Die dermoskopische Untersuchung des Jungen und seiner Mutter ergab Symptome, die mit der Diagnose von Monilethrix übereinstimmten.

Spence et al. (1979) veröffentlichte eine Zusammenfassung der Verknüpfungsdaten von 30 getesteten Mitgliedern der 1-Familie. Die meisten bekannten Fälle sind europäischen Ursprungs, aber indischer Abstammung (Bajaj et al., 1978) und ein arabischer Stammbaum (Schaap et al. 1982) beschrieben. Letzterer Stammbaum enthielt ein Geschwisterpaar mit beiden betroffenen Elternteilen. Des 8 betroffene Geschwister, einige könnten auch Homozygoten sein, aber ‚Diskriminierung von 2 verschiedene phänotypische groups…is nicht offensichtlich.‘

Renwick und Izatt (1988) analysierten 2 unabhängige schottische Geschlechter. Der einzige positive Lod-Score war mit dem IGHG-Locus (0,42 bei Theta = 0,15). In: Spence et al. (1979) fanden schwach positive Lod-Scores mit PI (107400), die eng mit IGHG (147100) auf 14q verknüpft sind.

Wie Zytokeratine (siehe 139350) haben Haarkeratine saure und basische Formen. (Gepaarte Keratine bilden Heterodimere, die wiederum zu Zwischenfilamenten kondensieren.) Mindestens ein saures menschliches Haarkeratin (601077) auf den Keratin-Gencluster Typ I bei 17q12-q21 und mindestens ein basisches Haarkeratin (148040) auf den entsprechenden Typ-II-Cluster bei 12q13 (Rogers et al., 1995).

In 2 Familien mit autosomal dominanter Monilethrix haben Healy et al. (1995) schlossen die Verknüpfung mit dem Keratin-Gencluster Typ I auf 17q aus, zeigten jedoch, dass die Störung eng mit dem Keratincluster Typ II auf 12q verbunden ist, wo Gene für basische Trichozytenkeratine gefunden werden. Der kombinierte maximale Lod-Wert für die Verknüpfung mit D12S96 betrug 12,27 bei Theta = 0,0. Die Autoren stellten fest, dass dies die erste Kartierung einer primären menschlichen Haarstörung und der erste Beweis für einen Defekt der ‚harten‘ Keratine von Haaren und Nägeln bei Krankheiten war. Eine von Healy et al. (1995) war eine schottische Familie, über die seit 1910 mehrmals berichtet wurde (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexander und Grant, 1958). Die zweite Familie war offenbar nicht verwandt und irischer Herkunft. Follikuläre Keratosen waren am Hinterkopf und in einigen Fällen an den Gliedmaßen vorhanden. Darüber hinaus hatten 5 Fälle dystrophische Fingernägel, einschließlich Koilonychie, Lamellenspaltung und Sprödigkeit.

Unter Verwendung von Mikrosatellitenmarkern, die die Keratingencluster bei 17q12-q21 und 12q11-q13 flankieren, haben Stevens et al. (1996) zeigten eine Verknüpfung in einem Monilethrix-Stammbaum mit der Chromosom-12-Region, die den Typ-II-Keratincluster enthält. In 2 neuen Familien Birch-Machin et al. (1997) kartierten Monilethrix ebenfalls auf den Typ-II-Keratin-Gencluster bei 12q13. In einer der Familien wurde die Krankheit in 4 von 12 Fällen nur als follikuläre Keratose des Halses, der Ellbogen und der Knie ohne klinische oder historische Beweise für Haaranomalien exprimiert.

Winter et al. (1997) identifizierte eine glu413-zu-lys-Mutation (E413K; 601928.0001) im Keratin-Gen des Typ-II-Haarkortex nannten sie HB6 in einer britischen Familie der 4-Generation mit Monilethrix, die zuvor mit 12q13 verbunden war, sowie bei 3 nicht verwandten isolierten Monilethrix-Patienten. In einer französischen Familie der 3-Generation mit Monilethrix eines milderen und variablen Phänotyps entdeckten sie eine weitere heterozygote Punktmutation im selben Glutaminsäurecodon von HB6 (E413D; 601928.0002). Diese Mutationen waren der erste direkte Beweis für die Beteiligung von Haarkeratinen an Haarkrankheiten.

Winter et al. (1998) stellte fest, dass eine Umfrage unter den 5 Monilethrix-Familien und 4 einzelnen Patienten, die in ihrem Labor untersucht wurden, ergab, dass Patienten mit der am weitesten verbreiteten HB6-Mutation, E413K (601928.0001), innerhalb des ersten Jahres nach der Geburt ausnahmslos dystrophische Hypotrichose und follikuläre Hyperkeratose im Okzipitalbereich und im Nacken entwickelten. In der Regel hielten diese Zustände bis ins Erwachsenenalter an, und eine wesentliche Verbesserung des Haarwuchses stellte einen ungewöhnlichen Befund dar. In allen Fällen konnten moniliforme Haare leicht durch lichtmikroskopische Untersuchung diagnostiziert werden. Im Gegensatz dazu wurde eine ausgeprägte intrafamiliale phänotypische Variation der Krankheit in jenen Stammbäumen beobachtet, in denen betroffene Mitglieder die HB6 E413D-Mutation, die HB1 E413K-Mutation (602153.0001) oder die HB1 E402K-Mutation (602153.0002) aufwiesen. In:Van Steensel et al. (2005) untersuchten 3 Patienten mit Monilethrix und identifizierten eine Mutation in KRTHB3 in 1 (E407K; 602765.0001), eine Mutation in KRTHB6 in einer anderen (E402K; 601928.0003) und keine Mutationen in KRTHB1, KRTHB3 oder KRTHB6 beim dritten Patienten. Die Autoren stellten fest, dass der in KRTHB3 betroffene Rückstand glu407 glu402 in den Genen KRTHB1 und KRTHB6 entspricht (siehe 602153.0002 bzw. 601928.0003), der ein Hotspot für Mutationen ist, die Monilethrix verursachen.

In einer blutsverwandten türkischen Familie mit Monilethrix, darunter 11 betroffene Mitglieder über 3 Generationen, Celep et al. (2009) führten eine Verknüpfungsanalyse durch und erhielten einen maximalen Lod-Score von nur 1,7 (Theta = 0,0) am Marker D12S390, verglichen mit dem erwarteten Maximum, das für simulierte Genotypen von 4,6 berechnet wurde. Das Screening von Exon 7 des KRTHB6-Gens ergab Heterozygotie für die E402K-Mutation (601928.0003) bei allen betroffenen Familienmitgliedern. Die Autoren betonten die Schwierigkeiten bei der Kartierung einer heterozygoten Störung in einem Land mit einer hohen Blutsverwandtschaftsrate.

In einer niederländischen Familie (Patienten 3 und 4) und einer belgischen Familie (Patient 5) mit Monilethrix, van Steensel et al. (2015) analysierten die Gene KRT81, KRT83 und KRT86 und identifizierten Heterozygotie für die zuvor gemeldete E407K-Mutation in KRT83 (602765.0001) bei betroffenen Mitgliedern der belgischen Familie sowie eine andere Missense-Mutation im KRT83-Gen bei den betroffenen niederländischen Geschwistern (E418K; 602765.0002). Die Autoren stellten fest, dass die E418K-Veränderung in KRT83 den zuvor gemeldeten Monilethrix-assoziierten Mutationen in den Genen KRT86 (E413K; 601928.0001) und KRT81 (E413K; 602153.0001) entspricht, und kamen zu dem Schluss, dass die E418K-Variante wahrscheinlich pathogen war. In: Van Steensel et al. (2015) analysierten auch die 3 Gene in einer großen venezolanischen Familie der 4-Generation (Patienten 1 und 2) mit Monilethrix und identifizierten Mutationen in 2 der Gene: eine L409P-Substitution im KRT86-Gen, die vollständig mit der Krankheit segregierte, sowie eine R408C-Variante von unklarer Signifikanz in KRT81, die bei 2 betroffenen Personen sowie bei 2 nicht betroffenen Personen gefunden wurde. Darüber hinaus identifizierten die Autoren eine de novo L410P-Mutation im KRT86-Gen bei einem betroffenen 5-jährigen französischen Jungen (Patient 6).