DISKUSSION
Es bestehen Unsicherheiten hinsichtlich des Ausmaßes und der Reversibilität einer Nierenschädigung, die während der Spende nach dem Kreislauftod auftritt. Diese Unsicherheiten werden häufig verstärkt, wenn Nieren auch längeren CITs ausgesetzt sind, die beim Versuch auftreten, Nieren zu platzieren, was häufig zu reduzierten Akzeptanzraten führt. Unter Verwendung von SRTR-Daten von gepaarten Nierentransplantationen zwischen 1998 und 2013 fanden wir ähnliche DCGS unabhängig von Unterschieden in CIT zwischen den gepaarten Nieren von DCD-Spendern. Unsere Ergebnisse legen nahe, wichtige Hinweise darauf, dass trotz des Auftretens von anderen ischämischen Ereignissen wegen der DCD-Typ Niere Erholung, Nieren mit verlängerter CIT bieten akzeptable Ergebnisse für die Empfänger und sind eine mögliche Quelle, um den Spenderpool zu erweitern. Zusätzlich zu dem Fehlen einer dosisabhängigen Wirkung mit CIT-Unterschieden bis zu 15 Stunden fanden wir auch, dass das Ausmaß der absoluten CIT, das tolerierbar ist, ohne DCGS von DCD-Nieren zu beeinflussen, mindestens bis zu 30 Stunden beträgt. Längere CITs können ebenfalls tolerierbar sein, waren jedoch aufgrund der geringen Stichprobengröße von Fällen mit CIT über 30 Stunden hinaus nicht robust analysierbar. Diese Ergebnisse haben wichtige Implikationen für Transplantationszentren, die die Verwendung von DCD-Nieren mit erwarteten verlängerten CITs in Betracht ziehen. Nieren, die derzeit aufgrund von CIT verworfen werden, bieten den Patienten wahrscheinlich einen signifikanten Nutzen. Die Wahrnehmung, dass diese Nieren ein zu hohes Risiko darstellen, was möglicherweise nicht vollständig durch empirische Beweise gestützt wird, hat möglicherweise zu einer Ablehnung geführt, während die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise den Nutzen dieser Organe hervorheben könnten.
Es wird allgemein angenommen, dass Spendernieren, die aufgrund der obligatorischen warmen ischämischen Zeit einem mäßigen Grad an Hypoxie / Hypoperfusion ausgesetzt sind, im Falle von DCD reversible Beleidigungen aufweisen.9-11 Die meisten Beweise zeigen, dass von Nieren, die für die Transplantation ausgewählt wurden, das langfristige Transplantatüberleben bei Empfängern von Nieren von DCD-Spendern im Vergleich zu hirntoten Spendernieren vergleichbar ist.11,12 Trotz dieser optimistischen Daten werden Nieren von DCD-Spendern im Allgemeinen nicht ausreichend genutzt, wobei 23% der wiederhergestellten DCD-Nieren in den Vereinigten Staaten letztendlich verworfen werden.1 Während DCD-Nieren aus vielen Gründen verworfen werden können, insbesondere wenn das anfängliche ischämische Ereignis als irreversibel empfunden wird, ist ein weiterer wahrscheinlicher Grund für die Ablehnung eine verlängerte CIT.13 Unser Befund, dass kein nachteiliger Effekt von CIT auf das langfristige Transplantatüberleben von Nieren mit einem früheren ischämischen Ereignis vorliegt, steht im Einklang mit vielen anderen Untersuchungen zum Einfluss von CIT auf die Transplantatergebnisse, die ebenfalls darauf hindeuten, dass zumindest in dem Maße, in dem CIT-Schwellenwerte praktiziert werden, kein Effekt von CIT auf das Transplantatüberleben vorliegt.3,14-17 Im Gegensatz dazu ergab eine kürzlich durchgeführte Analyse des britischen Registers ein erhöhtes Risiko für Transplantatverlust durch Spender mit Kreislauftod (aber nicht hirntot) bei längerem CIT3; eine wesentliche Einschränkung dieser Studie ist jedoch die wahrscheinliche Unfähigkeit multivariater Modelle, wichtige Störfaktoren für die Spenderqualität genau anzupassen, die möglicherweise nicht immer kodifiziert werden in Standardregistern, ein Problem, das durch die Verwendung einer gepaarten Nierenanalyse gelindert wird. Zwei aktuelle Studien aus dem Vereinigten Königreich untersuchten DCD-Transplantationen von 2002 bis 2009. Obwohl es erhöhte Raten von DGF gab, waren die Langzeitergebnisse zwischen den 2 Gruppen ähnlich.18,19 Unsere Daten deuten darauf hin, dass angesichts der Verfügbarkeit eines DCD mit einem Ausmaß von WIT, das als akzeptabel angesehen wird, die zusätzliche „Beleidigung“ der kalten Ischämie die langfristige Funktion dieser Organe nicht verändert.Wir fanden heraus, dass trotz einer Korrelation von CIT mit DGF, DCGS war ähnlich, unabhängig von CIT Unterschiede von 15 Stunden oder mehr über die CIT der ersten transplantierten Mate-Niere. DGF wurde eindeutig mit einem längeren Krankenhausaufenthalt und einer erhöhten Ressourcenauslastung in Verbindung gebracht, erholt sich jedoch normalerweise ohne langfristige Folgen. DGF wurde in einigen Studien mit einem übermäßigen Transplantatversagen in Verbindung gebracht, aber ein Großteil davon ist wahrscheinlich auf die Spenderqualität zurückzuführen, die in multivariablen Modellen nicht vollständig berücksichtigt wird. Eine frühere Mate-Nierenanalyse unserer Gruppe stellte fest, dass kein Effekt von CIT-induziertem DGF auf das Überleben des Transplantats bestand.15 Eine weitere Studie von Kayler et al20 zeigte, dass unter Verwendung von SRTR-Daten, obwohl die DGF-Raten mit zunehmendem CIT höher waren, das Gesamtüberleben des Transplantats mit und ohne DGF ähnlich war. Diese Analyse war wie in der aktuellen Studie, und wenn innerhalb der Kohorte bei DCD Standardkriterien Spender suchen, wieder, obwohl es mehr DGF, dies hatte keinen Einfluss auf das Überleben des Transplantats. In ähnlicher Weise wurde trotz des terminalen Risikos, das dem DCD-Organwiederherstellungsprozess innewohnt und zu DGF-Raten von über 50% führt,17,21 gezeigt, dass die Transplantatüberlebensraten zwischen Hirntod und DCD-Standardkriterien ähnlich sind Spender, was darauf hindeutet, dass eine ischämische Verletzung normalerweise eine reversible Läsion ist.11,12 Darüber hinaus wird die weit verbreitete Annahme, dass DGF eine fortschreitende Spätverschlechterung „verursacht“, nicht durch phänotypische Daten gestützt: Biopsiestudien an Transplantaten in Schwierigkeiten zeigen, dass die meisten späten Transplantatverluste definierbaren Entitäten wie Abstoßung, Nichtanhaftung und wiederkehrenden Erkrankungen zuzuschreiben sind, und es wurde kein Phänotyp einer späten unerklärlichen Verschlechterung im Zusammenhang mit DGF identifiziert.22,23
In Bezug auf das Überleben der Patienten zeigte unsere Analyse einen nachteiligen Zusammenhang zwischen längerer CIT und Patientensterblichkeit innerhalb der 1 Delta-CIT-Gruppe (≥10), jedoch nicht in den anderen 3 Gruppen. Das Fehlen eines klaren Trends bei den CIT-Unterschieden deutet auf ein Fehlen einer Beziehung zwischen CIT und Mortalität hin. Wir bemerkten auch eine nachteilige Assoziation von längerem CIT mit dem Gesamtüberleben von Transplantaten und derselben Delta-CIT-Gruppe (≥10); Basierend auf der Form der Kaplan-Meier-Kurven schien dies hauptsächlich auf den Einfluss der Mortalität zurückzuführen zu sein. Diese diskordanten Befunde können auch mit einer Selektionsverzerrung bei den Empfängertypen zusammenhängen, die DCD-Nieren mit langer CIT erhalten. Obwohl unsere Analysen für bekannte Empfänger-Störfaktoren angepasst wurden, kann es andere nicht gemessene Risikofaktoren oder Kombinationen von Spender- und Empfängermerkmalen geben, die die Ergebnisse beeinflussen, aber nicht in unseren multivariablen Modellen erfasst werden. Alternativ kann die höhere Mortalität auf eine schlechtere Funktion aufgrund des Erhalts eines längeren CIT-DCD-Transplantats zurückzuführen sein; Dies ist jedoch aufgrund fehlender Langzeitdaten zur Qualität des Transplantats nicht feststellbar.
Akute Abstoßung war bei Empfängern von DCD-Nieren in unserer Studie nicht mit CIT assoziiert. Während unsere Ergebnisse mit einer kürzlich durchgeführten Registeranalyse verglichen werden, bei der kein Zusammenhang zwischen CIT und akuter Abstoßung festgestellt wurde, haben 21 andere positive Assoziationen festgestellt, darunter ein Anstieg des bereinigten Abstoßungsrisikos um 20% bei CIT länger als 36 Stunden,8 a 4% erhöhtes Risiko einer akuten Abstoßung für jede Stunde CIT,24 und höhere unangepasste akute Abstoßungsraten für die Sekunde der transplantierten Mate-Nieren (28.1% gegenüber 22.3%, P < 0.01), 25 unterstützung der Hypothese, dass eine längere Kühllagerung zu einer erhöhten Allotransplantat-Immunogenität führt. Berichte, die eine Beziehung mit DCD und akuter Abstoßung untersuchen, sind gemischt.3,26-28 Unsere Ergebnisse könnten angesichts der widersprüchlichen Ergebnisse in der Literatur darauf hindeuten, dass unser Verständnis der Beziehung zwischen ischämischer Verletzung und akuter Abstoßung unklar ist.
Primäre Nichtfunktion war signifikant wahrscheinlicher bei langen CIT (1,63%) im Vergleich zu kurzen CIT (0,89%) gepaarten Nieren. Obwohl die klinische Aussagekraft dieses Befundes wahrscheinlich gering ist, da die Gesamtereignisraten niedrig waren, der Unterschied zwischen den Gruppen weniger als 1% betrug und die Langzeitergebnisse vergleichbar waren, deutet dieser Befund darauf hin, dass PNF bei DCD-Nieren entweder mit den Auswirkungen einer Ischämie-Reperfusionsverletzung zusammenhängt gleichzeitig mit längerem CIT und / oder hängt mit anderen beitragenden Faktoren zusammen, die mit langem CIT verbunden sind, die nicht in die Analyse einbezogen wurden (nicht im SRTR-Register verfügbar). Es wurde berichtet, dass PNF sowohl bei DCD- als auch bei hirntoten Spendern mit CIT assoziiert ist.30-32 Eine niederländische Organtransplantationsregisterstudie mit 6322 Nierentransplantationspatienten in den Niederlanden ergab einen signifikanten Zusammenhang mit einem Anstieg der stündlichen CIT und PNF (adjusted Odds Ratio, 1,05; 95% CI, 1,02-1,1) nach Anpassung für Erst- und Zweitransplantation, Spendertyp, DCD Maastricht-Klassifikation, Spender- und Empfängeralter und -geschlecht sowie Anzahl der Retransplantationen.29 Matsuno und Kollegen30 berichteten, dass die gesamtischämische Zeit (Warm- und Kaltzeit) von 720 Minuten oder länger (n = 69) mit 19,3% PNF korrelierte, verglichen mit 5,8% bei DCD-Transplantationen mit kürzeren gesamtischämischen Zeiten (n = 57). Die Wirkung von CIT war unklar, da keine Anpassung für WIT erfolgte, die in der Gruppe mit schlechteren Ergebnissen länger dauerte (21 gegenüber 7 Minuten). Roodnat und mitarbeiter31 fanden heraus, dass bei 1124 lebenden und hirntoten verstorbenen Spendernierenempfängern das bereinigte relative Risiko für DCGS mit zunehmender CIT zunimmt, wobei das größte Risiko für CIT in der ersten Woche besteht und nach einem Jahr verschwindet. Die Autoren schlugen vor, dass das höchste Risiko für CIT in der postoperativen Phase lag, aber es gab kein Risiko über ein Jahr hinaus.
Unsere Ergebnisse unterliegen den Einschränkungen, die Beobachtungsdaten innewohnen. Da Empfänger häufig nicht zufällig ausgewählt werden, um Nieren zu erhalten, ist es möglich, dass sie auf eine nicht gemessene Weise systemisch gesünder waren, so dass eine Verringerung des Risikos eine Zunahme des Transplantatversagens oder des Todes trotz einer Zunahme des CIT hätte verhindern können. Es besteht die Möglichkeit einer Restverwirrung aufgrund von empfänger- oder zentrumsbezogenen Faktoren, die nicht in Registrierungsdaten erfasst werden. Unsere Analysen umfassten viele, aber nicht alle Faktoren, die Risiken bei oder nach der Transplantation verursachen können, wie Implantationstechnik, Anastomosezeit, Maschinenperfusion, Immunsuppressionsart und -dosierung, anatomische Anomalien des Empfängers und Anastomosezeit. Die gepaarte Nierenanalyse ermöglicht die Anpassung für die meisten Spenderfaktoren, aber es ist nicht möglich, anatomische Anomalien in 1 der Nieren zu erfassen, die unabhängig von Empfängerfaktoren zu technischen Schwierigkeiten führen könnten. Die Analyse war nicht in der Lage, die Wahl der Niere und den Zeitpunkt der Operation basierend auf den maschinellen Perfusionsparametern zu beurteilen. Die Bewertung von Merkmalen von DCD-Spendern, die eine schlechte Prognose bei längerer CIT anzeigen würden, ist keine Option innerhalb einer gepaarten Analyse. Es kann eine CIT-Schwelle geben, bei der sich die Transplantatergebnisse zu verschlechtern beginnen, die in der Analyse aufgrund des Mangels an Fällen mit extrem langen CITs nicht erkannt würden. Diese Studie umfasste erwachsene Empfänger, die sich ihrer ersten Nierentransplantation unterzogen, und daher können die Ergebnisse nicht auf alle Nierenempfänger verallgemeinert werden. Mögliche Probleme im Zusammenhang mit der Bestimmung der akuten Abstoßung sind fehlende oder unvollständige Daten, Berichtsverzerrungen, Stichproben- und Technikfehler, Quantifizierungsmaßnahmen, und subjektive Interpretation.
Im Bereich der Transplantation lag der Schwerpunkt auf der Gewinnung und Platzierung aller möglichen Spenderorgane. Diese Studie legt nahe, dass eine verlängerte CIT (mindestens bis zu 30 Stunden) die langfristigen Transplantatüberlebensergebnisse von Nieren von DCD-Spendern nicht negativ beeinflusst. Es wurde ein Zusammenhang zwischen verlängerter CIT und primärer Nichtfunktion festgestellt, und obwohl die Ereignisraten und Unterschiede zwischen den Gruppen gering waren, sind weitere Studien erforderlich. Diese Daten können wichtige Möglichkeiten aufzeigen, die Transplantation zuvor verworfener Organe zu erhöhen.