Neue Schizophrenie-Behandlungen adressieren ungedeckte klinische Bedürfnisse | Tanger

Schizophrenie ist eine chronische Hirnerkrankung, die hauptsächlich durch Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Denk- und Konzentrationsschwierigkeiten und mangelnde Motivation gekennzeichnet ist. Die Störung betrifft etwa 1% der US-Bevölkerung.1 Die genaue Ursache der Schizophrenie ist unbekannt, aber einige Forscher haben vorgeschlagen, dass sie in utero beginnen kann.2,3 Genetische, ökologische und soziale Faktoren wurden ebenfalls einbezogen.4,5

Obwohl es keine Heilung für Schizophrenie gibt, 1 stehen zahlreiche Medikamente für die Erst- und Erhaltungstherapie zur Verfügung, um die Symptome zu kontrollieren.6 Nach Angaben der American Psychiatric Association sind (atypische) Antipsychotika der zweiten Generation – mit Ausnahme von Clozapin — die Mittel der Wahl für die Erstlinientherapie von Schizophrenie.7 Clozapin wird wegen seines Risikos, Agranulozytose oder Krampfanfälle zu verursachen, nicht empfohlen.2,8 Alle atypischen Antipsychotika bieten eine vergleichbare Wirksamkeit.9,10 Nachdem sich die Patienten von ihrer akuten psychotischen Episode erholt haben, wird eine Erhaltungstherapie eingeleitet.11

Die meisten Schizophrenie-Patienten (etwa 80% bis 90%) erleiden im Verlauf ihrer Erkrankung einen Rückfall.12. Psychotische Episoden können aus der Nichteinhaltung der Erhaltungstherapie, dem anhaltenden Substanzkonsum, einer schlechteren prämorbiden Anpassung oder stressigen Lebensereignissen resultieren.13 Langwirksame injizierbare Antipsychotika werden häufig verwendet, um einen Rückfall zu verhindern.14 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass zusätzliche psychosoziale Interventionen — einschließlich psychosozialer Familienerziehung, Training sozialer Fähigkeiten und kognitiver Verhaltenstherapie — einen Rückfall verhindern und die Einhaltung von Medikamenten verbessern.7,15

Etwa 10% bis 30% der schizophrenen Patienten sind behandlungsresistent.7 Die optimale Behandlung dieser Patienten kann einen Wechsel zum atypischen Antipsychotikum Clozapin oder eine Ergänzung der derzeitigen Therapie mit anderen Ansätzen erfordern.16,17 Augmentationsbehandlungen umfassen die Verwendung von Elektrokrampftherapie oder repetitive transkranielle Magnetstimulation.18,19

Tabelle 1 listet die führenden Schizophrenie-Behandlungen in den Vereinigten Staaten auf.6

arktplatz. Dazu gehören:6

• Medikamente zur Verbesserung der Kognition

• Medikamente zur Behandlung negativer Symptome (wie Lethargie, Apathie und sozialer Rückzug)

• Medikamente, die verbesserte Optionen für behandlungsresistente Patienten bieten

• Medikamente mit verbesserten Sicherheitsprofilen

• Medikamente, die die Compliance erhöhen

Vor diesem Hintergrund arbeiten Pharmaunternehmen an der Entwicklung mehrerer neuartiger Schizophrenie-Medikamente (Tabelle 2). Diese Untersuchungstherapien werden nachstehend erörtert.

ALKS 3831 (Alkermes) ist eine festdosierte Kombination aus Samidorphan, einem Mu-Opioid-Rezeptorantagonisten, und dem atypischen Antipsychotikum Olanzapin (Generikum Zyprexa).6 Die Kombinationsbehandlung nutzt die Wirkung von Samidorphan, um die mit Olanzapin verbundene Gewichtszunahme und metabolische unerwünschte Ereignisse zu reduzieren und gleichzeitig die antipsychotische Wirksamkeit von Olanzapin aufrechtzuerhalten.6

ALKS 3831 wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-2-Dosisstudie mit 300 Erwachsenen mit Schizophrenie untersucht. Alkermes berichtete im Januar 2015 über die besten Ergebnisse dieser Studie. ALKS 3831 erreichte den primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie und zeigte die Äquivalenz zu Olanzapin bei der Reduktion der PANSS-Gesamtscores (Positive and Negative Syndrome Scale) gegenüber dem Ausgangswert. ALKS 3831 erfüllte auch die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie und zeigte in Woche 12 in der gesamten Studienpopulation eine um 37% niedrigere mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zu Olanzapin (P = 0.006) und eine um 51% niedrigere mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zu Olanzapin in Woche 12 bei einer Untergruppe von Patienten, die in der einwöchigen Olanzapin-Einführungszeit an Gewicht zunahmen (P < 0,001).20

Basierend auf diesen positiven Ergebnissen hat Alkermes ALKS 3831 in ein klinisches Entwicklungsprogramm der Phase 3 überführt, das aus zwei Studien besteht: ENLIGHTEN-1 und ENLIGHTEN-2. In der ersten Studie wurde ALKS 3831 bei schätzungsweise 390 Patienten mit Schizophrenie mit Olanzapin allein und Placebo verglichen. Primärer Endpunkt ist die Veränderung des PANSS-Scores nach vierwöchiger Behandlung. Die Studie begann im Dezember 2015 und wird voraussichtlich im April 2018 abgeschlossen sein.21 Die zweite Studie untersucht die Gewichtszunahme während der Behandlung mit ALKS 3831 im Vergleich zu Olanzapin bei Erwachsenen mit Schizophrenie. Die Studie hat zwei primäre Endpunkte: die prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen und der Anteil der Patienten mit 10% oder mehr Gewichtszunahme zum gleichen Zeitpunkt. Die Studie wurde im Februar 2016 begonnen und voraussichtlich im März 2018 abgeschlossen.22

Wenn ALKS 3831 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen ist, wird es voraussichtlich im dritten Quartal 2019 in den USA auf den Markt kommen.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) ist ein oraler, kleinmolekularer Antagonist der 5-Hydroxytryptamin-6 (5-HT6) -Familie von Serotoninrezeptoren, der als potenzielle Zusatzbehandlung für die mit Schizophrenie verbundenen kognitiven Beeinträchtigungen Beachtung gefunden hat. Es gibt keine vermarkteten Medikamente mit dieser Indikation.6

Im Jahr 2015 konnte AVN-211 jedoch keine statistisch signifikanten Ergebnisse in einer Phase-2-Pilotstudie nachweisen, in der die Wirksamkeit von AVN-211 bei der Verstärkung der Wirkung von Antipsychotika bei 80 Patienten mit Schizophrenie in unvollständiger Remission untersucht wurde, die eine stabile antipsychotische Therapie erhielten. AVN-211 unterschied sich beim primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie nicht signifikant von Placebo.23

Darüber hinaus fehlt Avineuro als Arzneimittelforschungs- und -entwicklungsunternehmen möglicherweise das Vertriebs- und Marketing-Know-how, das für eine erfolgreiche Markteinführung von AVN-211 erforderlich ist. Daher muss das Unternehmen möglicherweise einen Partner gewinnen oder eine Lizenzvereinbarung abschließen, um das kommerzielle Potenzial des Arzneimittels zu maximieren. Derzeit ist die Zukunft von AVN-211 ungewiss.6

ITI-007 (Intrazelluläre Therapien) ist ein selektiver 5-HT2A-Rezeptorantagonist, der sich in der klinischen Phase 3 zur Behandlung von Patienten mit akuter oder restlicher Schizophrenie befindet.6 Bei erhöhten Dosen kann das Medikament zusätzliche Vorteile bieten, einschließlich einer bescheidenen Dopaminrezeptormodulation und einer bescheidenen Hemmung von Serotonintransportern.24

Eine Phase-3-Studie mit ITI-007 bei Schizophrenie-Patienten wurde im September 2015 mit positiven Ergebnissen abgeschlossen. Einmal täglich ITI-007 60 mg erfüllte den primären Endpunkt der Studie und zeigte in Woche 4 (Studienendpunkt) eine antipsychotische Wirksamkeit mit statistisch signifikanter Überlegenheit gegenüber Placebo, gemessen an der Veränderung des PANSS-Gesamtscores (P = 0, 022) gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus zeigte ITI-007 60 mg bereits in Woche 1 eine signifikante antipsychotische Wirksamkeit, die während der gesamten Studie erhalten blieb.25

In einer zweiten Phase-3-Studie mit ITI-007 bei Schizophrenie-Patienten unterschied sich das Medikament jedoch nicht signifikant von Placebo in seiner Wirkung auf den primären Endpunkt (die Änderung des PANSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert), während sich die aktive Kontrolle Risperidon von Placebo trennte. Intrazelluläre Therapien machten die schlechte Leistung von ITI-007 für eine ungewöhnlich hohe Placebo-Ansprechrate verantwortlich (obwohl diese Reaktion Risperidon nicht beeinflusste).26

Wenn ITI-007 die FDA-Zulassung erhält, erwarten Analysten, dass es in der ersten Hälfte von 2018 in den USA eingeführt wird.6

Lu AF35700 (Lundbeck) ist ein Antagonist der D1-, 5-HT2A- und 5-HT6-Rezeptoren. Aufgrund seines pharmakologischen Profils wird erwartet, dass das Arzneimittel das Auftreten unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung mehrerer Antipsychotika verringert, einschließlich extrapyramidaler Symptome, erhöhter Prolaktinspiegel, Dysphorie / Anhedonie und depressiver Verstimmung.6,27

Zwei Dosen Lu AF35700 (10 mg und 20 mg) werden in einer Phase-3-Studie mit schätzungsweise 964 Erwachsenen mit behandlungsresistenter Schizophrenie untersucht. Primärer Endpunkt ist die Veränderung des PANSS-Gesamtscores vom Ausgangswert bis zur Studienwoche 10. Die Studie begann im März 2016 mit einem geschätzten Abschlussdatum von Mai 2018.28,29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) ist ein erstklassiger 5-HT2A- und Sigma-2-Rezeptorantagonist. Diese Rezeptoren spielen eine Rolle bei der Regulierung von Stimmung, Schlaf, Kognition und Angstzuständen. Es wird angenommen, dass MIN-101 durch die Blockierung von 5-HT2A-Rezeptoren die mit Schizophrenie verbundenen Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Unruhe sowie Denk- und Bewegungsstörungen minimiert. Darüber hinaus moduliert der Antagonismus der Sigma-2-Rezeptoren Dopamin, einen Neurotransmitter, der an der Pathophysiologie der Schizophrenie beteiligt ist. Es erhöht auch den intrazellulären Kalziumspiegel in Gehirnneuronen, was zu einem verbesserten Gedächtnis führen kann.30

Positive Ergebnisse wurden aus einer 12-wöchigen, prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase 2b berichtet, in der MIN-101 gegenüber Placebo bei 244 Patienten mit negativen Symptomen der Schizophrenie (d. H. Störungen normaler Emotionen und Verhaltensweisen) bewertet wurde. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil von MIN-101 gegenüber Placebo bei der Verbesserung negativer Symptome, gemessen am PANSS. Der Effekt wurde sowohl für die 32-mg- als auch für die 64-mg-Dosis von MIN-101 beobachtet (P ≤ 0,022 bzw. P ≤ 0,003).31

Die Phase-3-Tests von MIN-101 werden voraussichtlich 2017 beginnen.32 Wenn das Medikament zugelassen ist, ist der voraussichtliche Starttermin 2019.6

RBP-7000 (Indivior) ist eine monatliche Retardformulierung von Risperidon, einem der am häufigsten verschriebenen atypischen Antipsychotika bei Schizophrenie.6 Das Produkt besteht aus einem Zwei-Spritzen-System, in dem der Inhalt unmittelbar vor der Verabreichung gemischt wird. Eine Spritze enthält ein Verabreichungssystem (Atrigel) und die andere enthält pulverisiertes Risperidon.33 Die Mischung wird subkutan als Flüssigkeit in den Bauch des Patienten injiziert, wo sie sich anschließend verfestigt, was zu einer verlängerten Freisetzung von Risperidon für einen Monat führt, bevor sie schließlich biologisch abgebaut wird.34

Im Mai 2015 berichtete Indivior über positive Ergebnisse einer zulassungsrelevanten Phase-3-Studie mit RBP-7000 (90 mg und 120 mg einmal monatlich) bei Patienten mit Schizophrenie. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Verringerung der Symptome einer akuten Schizophrenie, wie durch PANSS-Scores bestimmt, im Vergleich zu Placebo während der achtwöchigen Behandlungsperiode. RBP-7000 erreichte auch den wichtigsten sekundären Endpunkt mit signifikanten Verbesserungen in der klinischen globalen Impression–Schweregrad-Skala im Vergleich zu Placebo während der achtwöchigen Behandlungsperiode, wie durch die Änderung von der Baseline bis zum Ende der Behandlung angezeigt.33

Indivior gab daraufhin bekannt, dass die Optionen für die Endphase der klinischen Entwicklung und Vermarktung von RBP-7000 abgewogen würden. Zu diesen Optionen gehörten potenzielle Partnerschaften, die Auslizenzierung oder der direkte Verkauf des Produkts sowie die Aufrechterhaltung des Eigentums am Produkt.34,35

Analysten gehen davon aus, dass RBP-7000 in den USA im vierten Quartal 2017 mit einer Indikation für die akute und Erhaltungstherapie von Patienten mit Schizophrenie eingeführt wird. Es wird jedoch erwartet, dass es eine starke Konkurrenz durch generisches Risperidon gibt.6

Braeburn Pharmaceuticals entwickelt eine implantierbare sechsmonatige Formulierung von Risperidon, die es von Endo Pharmaceuticals erworben hat. Das nicht biologisch abbaubare, arzneimitteleluierende Implantat wurde entwickelt, um Risperidon zur Erhaltungstherapie von Schizophrenie-Patienten zu liefern.6,36

Eine 48-wöchige, offene Phase-3-Studie untersucht die Sicherheit und Verträglichkeit von Risperidon-Implantaten als Erhaltungstherapie bei 145 Erwachsenen (18 bis 70 Jahre) mit Schizophrenie. Das primäre Endpunktmaß der Studie ist die Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen. Die Studie begann im April 2016 und wird voraussichtlich im November 2017 abgeschlossen sein.37

Bis Dezember 2016 wurden keine Wirksamkeitsdaten für das Risperidon-Implantat veröffentlicht. Wenn das Produkt genehmigt wird, erwarten Analysten eine Markteinführung 2018.6

Risperidon wird auch in Form von In-situ-Mikropartikeln (ISM) von einem spanischen Unternehmen, Rovi Pharmaceutical Laboratories, entwickelt. Risperidon ISM besteht aus zwei Spritzen – eine enthält ein Polymer und den Wirkstoff in festem Zustand und die andere enthält das zur Rekonstitution erforderliche Lösungsmittel — zur einmal monatlichen intramuskulären Verabreichung.38

Rovi schloss im März 2015 eine Phase-2-Studie zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Risperidon ISM bei Schizophrenie-Patienten ab 39 und präsentierte die Ergebnisse auf dem 24. Europäischen Kongress für Psychiatrie im März 2016.40 Kurz darauf reichte Rovi die PRISMA-2-Daten zusammen mit den Ergebnissen früherer Studien bei der FDA ein, um Leitlinien für das Design einer Phase-3-Studie mit Risperidon ISM anzufordern. Das Unternehmen prognostizierte, dass die Rekrutierung für eine solche Studie bis zum dritten Quartal 2016 im Gange sein würde.40

Im Falle einer Zulassung wird Risperidon ISM voraussichtlich im vierten Quartal 2019 in den USA zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung eingeführt.6

NaBen (Natriumbenzoat, SyneuRx International Corp.) ist ein D-Aminosäure-Oxidase-Inhibitor in der klinischen Entwicklung als Schizophrenie-Behandlung.6 NaBen erhielt im Dezember 2011 den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von Schizophrenie-Patienten mit refraktärer Erkrankung in Kombination mit Clozapin und im Juli 2012 für die Behandlung von Schizophrenie bei pädiatrischen Patienten.41 Im Dezember 2014 erhielt NaBen auch den Status einer bahnbrechenden Therapie als Zusatzbehandlung für Schizophrenie bei Erwachsenen.42

In Taiwan wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie durchgeführt, um die klinische und kognitive Wirksamkeit einer Zusatzbehandlung mit Natriumbenzoat bei Patienten mit Schizophrenie zu bestimmen, die mindestens drei Monate lang mit Antipsychotika stabilisiert worden waren. Zweiundfünfzig Patienten erhielten eine sechswöchige Zusatzbehandlung mit 1 g Natriumbenzoat täglich oder Placebo. Natriumbenzoat war im Vergleich zu Placebo mit einer Verbesserung des PANSS-Gesamtscores um 21% verbunden. Signifikant größere Verbesserungen wurden auch bei den Skalen zur Beurteilung negativer Symptome beobachtet – 20 Items, die globale Funktionsbewertung, die Skala für Lebensqualität und der klinische globale Eindruck bei Patienten, die eine zusätzliche Natriumbenzoatbehandlung erhielten, verglichen mit Placebo-Behandlung.43

SyneuRx reichte im September 2014 eine vorgeschlagene Phase-2b / 3-Studie zu Natriumbenzoat bei den National Institutes of Health ein, aber bis Dezember 2016 wurden keine Probanden rekrutiert. Die multizentrische, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, sequentielle Parallelvergleichsstudie wird voraussichtlich 240 Erwachsene mit Schizophrenie einschreiben. Die Studie besteht aus einer 19-wöchigen doppelblinden Phase, gefolgt von einer 26-wöchigen offenen Verlängerungsphase.44

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mehrere Produkte entwickelt werden, um den erheblichen ungedeckten Bedarf auf dem Schizophrenie-Markt zu decken. Beispielsweise zielen drei mögliche Behandlungen — ITI-007 (intrazelluläre Therapien), MIN-101 (Minerva Neurosciences) und NaBen (SyneuRx) – darauf ab, die negativen Symptome der Krankheit zu bewältigen. Darüber hinaus befindet sich AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) in der späten Entwicklungsphase zur Behandlung der mit Schizophrenie verbundenen kognitiven Beeinträchtigungen, und Lu AF35700 (Lundbeck) befasst sich mit Behandlungsresistenzen bei Schizophrenie-Patienten. Schließlich werden drei Formulierungen von Risperidon – Risperidon Implant (Braeburn Pharmaceuticals), Risperidon ISM (Rovi) und RBP—7000 (Indivior) – voraussichtlich verbesserte Sicherheitsprofile bieten.6