Makrophagen und makrophagenähnliche Zellen sind in allen Säugetierorganen mit erheblicher Heterogenität und phänotypischer Spezialisierung vorhanden, die gewebespezifisch reguliert wird. In der Lunge gibt es zwei verschiedene Makrophagenpopulationen: Alveolarmakrophagen, die in engem Kontakt mit den Typ-I- und Typ-II-Epithelzellen der Alveolen stehen (1); und interstitielle Makrophagen, die sich im Parenchym zwischen dem mikrovaskulären Endothel und dem Alveolarepithel befinden (2). Alveolarmakrophagen stammen von den Sackbeschaffern fetaler Monozyten ab, die kurz nach der Geburt die Alveolen bevölkern und über die Lebensdauer über sich selbst erneuernde embryonale Populationen unabhängig vom Knochenmarksbeitrag bestehen bleiben (3-5). Nach entzündlichen Beleidigungen werden aus dem Knochenmark stammende Monozyten in die Lunge rekrutiert und differenzieren sich in Alveolarmakrophagen (6-8). Die terminale Differenzierung und Reifung von Lungenmakrophagen hängt vom Granulozytenmakrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor ab und wird von den Transkriptionsfaktoren Pu transduziert.1 (9). Der funktionelle Phänotyp von Alveolarmakrophagen wird durch die einzigartige Mikroumgebung der Lunge moduliert, die einen engen Kontakt mit Epithelzellen, eine hohe Sauerstoffspannung und die Exposition gegenüber tensidreicher Flüssigkeit umfasst. Alveolarmakrophagen sind entscheidend für die Gewebehomöostase, die Abwehr des Wirts, die Clearance von Tensiden und Zelltrümmern, die Erkennung von Krankheitserregern, die Einleitung und Auflösung von Lungenentzündungen und die Reparatur von geschädigtem Gewebe (10). Unter physiologischen Bedingungen produzieren Alveolarmakrophagen geringe Mengen an entzündlichen Zytokinen, behalten eine hohe phagozytische Aktivität bei und unterdrücken im Allgemeinen Entzündungen und adaptive Immunität (1).
Alveolarmakrophagen sind die erste Verteidigungslinie gegen Schadstoffe und pathogene Mikroben, die eine angeborene Immunantwort in der Lunge auslösen. Es wurden zwei Phänotypen von Alveolarmakrophagen identifiziert: klassisch aktivierte Makrophagen (M1-Makrophagen) und alternativ aktivierte Makrophagen (M2-Makrophagen). M1-Makrophagen reagieren auf mikrobielle Faktoren und proinflammatorische Th1-Zytokine, um einen glykolytischen Metabolismus zu zeigen, der mit einer entzündlichen Zytokinfreisetzung, einer verstärkten Abtötung von Bakterien und der Rekrutierung von Immunzellen in das Lungenparenchym und die Alveole verbunden ist. Im Vergleich dazu werden M2-Makrophagen durch Exposition gegenüber den Th2-Zytokinen zu einem oxidativen Metabolismus induziert, der mit einer entzündungshemmenden Zytokinfreisetzung, einer Phagozytose apoptotischer Zellen (Efferozytose) und einer Kollagenablagerung einhergeht, die zur Auflösung von Entzündungen und zur Reparatur geschädigter Gewebe beitragen (11, 12). Die proteanische Rolle von Alveolarmakrophagen bei der Pathogenese und Auflösung von Lungenentzündungen hängt von ihrer Ontogenese und der Mikroumgebung ab, die mit verschiedenen schädlichen Reizen assoziiert ist (13). Aufgrund ihrer bemerkenswerten Plastizität sind Alveolarmakrophagen hochspezialisiert auf Umweltsignale, die zu schnellen und reversiblen Veränderungen ihres entzündlichen Phänotyps führen (14). Als Reaktion auf schädigungsassoziierte molekulare Muster, pathogenassoziierte molekulare Muster, Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere Mediatoren, die in der Mikroumgebung freigesetzt werden, werden Alveolarmakrophagen phänotypisch und funktionell modifiziert, um proinflammatorische, profibrotische, entzündungshemmende, antifibrotische, proasthmatische, proauflösende oder geweberegenerierende Eigenschaften anzunehmen (15, 16). Das Transkriptom und die epigenetische Landschaft von Alveolarmakrophagen werden durch die Lungenmikroumgebung bestimmt (17). Während einer Lungenentzündung kommunizieren Makrophagen auch ständig mit und Epithelzellen, mikrovaskulären Endothelzellen, Neutrophilen, Makrophagen, Lymphozyten, Fibroblasten und Stamm- oder Gewebevorläuferzellen, um die Lungenhomöostase und die angeborene und adaptive Immunität gegen Krankheitserreger zu regulieren (18-22). Die Polarisationszustände von Alveolarmakrophagen schließen sich nicht gegenseitig aus und Zellen können je nach Umgebungssignalen gleichzeitig Elemente von M1- und M2-Makrophagen aufweisen (23). Die hohe Plastizität von Makrophagen macht es schwierig, die spezifischen Subpopulationen zu unterscheiden. Zelloberflächenmarker und transkriptionelle und epigenetische Profile sind ein Schwerpunkt der aktuellen Forschung, um die einzigartige Rolle der verschiedenen Makrophagenpopulationen und Aktivierungszustände bei Lungenverletzungen und -reparaturen zu identifizieren (24, 25).
Diese Sammlung veröffentlichter Artikel besteht aus einer Reihe von Rezensionen und Originalarbeiten, die die Rolle von Alveolarmakrophagen bei Lungenentzündungen unterstreichen. Durch eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 22 Studien mit verschiedenen Tierarten, einschließlich Ratten, Mäuse, Kaninchen, Hunde, Schweine, und Schafe, Liu et al. schlussfolgerung, dass die fibrinolytische Therapie den Gasaustausch signifikant verbesserte, Lungenentzündungsverletzungen reduzierte und das Überleben in präklinischen Tiermodellen verlängerte. In: Feller et al. zeigte, dass anhaltendes Zigarettenrauchen die nicht-kanonische Wnt-Familienmitglied-5a-Signalisierung aktivierte, die die Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma-Expression herunterregulierte, was zu einer Polarisierung von Makrophagen vom entzündungshemmenden M2 zum proinflammatorischen M1-Phänotyp, Lungenentzündung und ultimativer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung führte. Gewebehypoxie ist ein häufiges Mikroumweltmerkmal von Sepsis und anderen entzündlichen Erkrankungen. Wu et al. gezeigt, dass die Expression von Entzündungsgenen einschließlich Tumornekrosefaktor α, Interleukin-1β und Interleukin-6, Toll-like-Rezeptor 4 in den Alveolarmakrophagen bei akuter Hypoxie-Exposition während der Endotoxämie bei Ratten verstärkt wurde. In: Lee et al. diskutierte die jüngsten Erkenntnisse zur Interaktion zwischen Alveolarmakrophagen und Lungenepithelzellen über extrazelluläre Vesikel und extrazelluläre Vesikelhaltige microRNAs. Ein bidirektionales parakrines Übersprechen zwischen Makrophagen und Epithel über extrazelluläre vesikelvermittelte Signale kann eine Entzündungskaskade in der Lunge auslösen. In einem Mausmodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose haben Elewa et al. berichtet, dass die Subpopulationen von CD80 + M1-Makrophagen zunahmen und es eine signifikant positive Korrelation in der Anzahl der infiltrierten Makrophagen zwischen den Lungen und mediastinalen fett-assoziierten lymphoiden Clustern gab. Diese Studie legt nahe, dass mediastinale Fett-assoziierte lymphoide Cluster eine wesentliche Rolle beim Fortschreiten entzündlicher Lungenerkrankungen spielen können. Schließlich McCubbrey et al. bewertung der Effizienz und Spezifität häufig verwendeter Mausstämme, die auf Lungenmakrophagen abzielen. Die Spezifität für das Targeting von Lungenmakrophagen mit Lysozym M-Cre ist höher als mit Kolonie stimulierender Faktor 1 Rezeptor-Cre. Es gab eine hocheffiziente Gendepletion in Alveolarmakrophagen und interstitiellen Makrophagen entweder mit Lysozym M-Cre oder Kolonie stimulierender Faktor 1 Rezeptor-Cre. Das Chemokin (C-X3-C-Motiv) Rezeptor 1-Östrogenrezeptor Cre und das reverse Tetracyclin-kontrollierte Transaktivatorprotein unter der Kontrolle der humanen CD68-Promotor-induzierbaren Systeme zielten hauptsächlich auf interstitielle Makrophagen und den Handel mit Monozyten ab, konnten jedoch keine floxierten Gene in Alveolarmakrophagen löschen.Zusammenfassend gehen wir davon aus, dass die Sammlung von Rezensionen und Originalartikeln als Inspiration für zukünftige Forschungen dienen wird, um herauszufinden, wie die spezialisierte Mikroumgebung der Lufträume nach einer Verletzung die Polarisation von Alveolarmakrophagen antreibt, die die Entzündung und Auflösung der Lunge reguliert. Fortschritte im Verständnis der Funktion und Regulationsmechanismen von Alveolarmakrophagen können Erkenntnisse liefern, die zu neuartigen Therapien für Lungenerkrankungen führen könnten, indem sie spezifisch auf die Subpopulationen von Alveolarmakrophagen abzielen.