Rebif

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Infusionsbedingte Reaktionen
• Schwere mukokutane Reaktionen
• Hepatitis B-Reaktivierung mit fulminanter Hepatitis
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• Tumorlysesyndrom
• Infektionen
• Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• Renale Toxizität
• Darmverschluss und Perforation

Erfahrungen in klinischen Studien Lymphoide Malignome

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt verglichen werden zu Raten in den klinischen Studien eines anderen Medikaments und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Rituximab bei 2.783 Patienten wider, wobei die Exposition von einer einzelnen Infusion bis zu 2 Jahren reichte. Rituximab wurde sowohl in einarmigen als auch in kontrollierten Studien untersucht (n=356 und n=2.427). Die Population umfasste 1.180 Patienten mit niedriggradigem oder follikulärem Lymphom, 927 Patienten mit DLBCL und 676 Patienten mit CLL. Die meisten NHL-Patienten erhielten Rituximab als Infusion von 375 mg / m2 pro Infusion, gegeben als Einzelwirkstoff wöchentlich für bis zu 8 Dosen, in Kombination mit Chemotherapie für bis zu 8 Dosen oder nach Chemotherapie für bis zu 16 Dosen. CLL-Patienten erhielten Rituximab 375 mg/m2 als initiale Infusion, gefolgt von 500 mg/m2 für bis zu 5 Dosen in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid. Einundsiebzig Prozent der CLL-Patienten erhielten 6 Zyklen und 90% erhielten mindestens 3 Zyklen einer Rituximab-basierten Therapie.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab (Inzidenz ≥25%), die in klinischen Studien mit Patienten mit NHL beobachtet wurden, waren infusionsbedingte Reaktionen, Fieber, Lymphopenie, Schüttelfrost, Infektionen und Asthenie.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab (Inzidenz ≥25%), die in klinischen Studien mit Patienten mit CLL beobachtet wurden, waren: infusionsbedingte Reaktionen und Neutropenie.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Mehrzahl der Patienten mit NHL traten infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Pruritus, Angioödem, Hypotonie, Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Urtikaria, Hautausschlag, Erbrechen, Myalgie, Schwindel oder Bluthochdruck während der ersten Rituximab-Infusion auf. Infusionsbedingte Reaktionen traten typischerweise innerhalb von 30 bis 120 Minuten nach Beginn der ersten Infusion auf und verschwanden mit Verlangsamung oder Unterbrechung der Rituximab-Infusion und unterstützender Behandlung (Diphenhydramin, Paracetamol und intravenöse Kochsalzlösung). Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen war während der ersten Infusion am höchsten (77%) und nahm mit jeder nachfolgenden Infusion ab . Bei Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem NHL oder zuvor unbehandeltem DLBCL, bei denen in Zyklus 1 keine infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder 4 auftrat und die in Zyklus 2 eine 90-minütige Infusion von Rituximab erhielten, betrug die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen Grad 3-4 am Tag oder Tag nach der Infusion 1,1% (95% -KI ). In den Zyklen 2-8 betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen vom Grad 3-4 am Tag oder am Tag nach der 90-minütigen Infusion 2.8% (95% -KI ) .

Infektionen

Schwere Infektionen (NCI CTCAE Grad 3 oder 4), einschließlich Sepsis, traten in den einarmigen Studien bei weniger als 5% der Patienten mit NHL auf. Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 31% (bakteriell 19%, viral 10%, unbekannt 6% und pilzlich 1%) .

In randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Rituximab nach einer Chemotherapie zur Behandlung von follikulärem oder niedriggradigem NHL verabreicht wurde, war die Infektionsrate bei Patienten, die Rituximab erhielten, höher. Bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom traten Virusinfektionen häufiger bei Patienten auf, die Rituximab erhielten.

Zytopenien und Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten mit NHL, die Rituximab-Monotherapie erhielten, wurden bei 48% der Patienten NCI-CTC Grad 3 und 4 Zytopenien berichtet. Dazu gehörten Lymphopenie (40%), Neutropenie (6%), Leukopenie (4%), Anämie (3%) und Thrombozytopenie (2%). Die mediane Dauer der Lymphopenie betrug 14 Tage (Bereich 1-588 Tage) und der Neutropenie 13 Tage (Bereich 2-116 Tage). Während der einarmigen Studien traten ein einziges Auftreten einer vorübergehenden aplastischen Anämie (reine Erythrozytenaplasie) und zwei Fälle einer hämolytischen Anämie nach Rituximab-Therapie auf.

In Studien zur Monotherapie trat bei 70% bis 80% der Patienten mit NHL eine Rituximab-induzierte B-Zell-Depletion auf. Verminderte IgM- und IgG-Serumspiegel traten bei 14% dieser Patienten auf.

In CLL-Studien war die Häufigkeit von verlängerter Neutropenie und spät einsetzender Neutropenie bei Patienten, die mit Rituximab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC) behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit FC behandelt wurden. Verlängerte Neutropenie ist definiert als Neutropenie Grad 3-4, die zwischen 24 und 42 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht abgeklungen ist. Spät einsetzende Neutropenie ist definiert als Neutropenie Grad 3-4, die mindestens 42 Tage nach der letzten Behandlungsdosis beginnt.

Bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL betrug die Häufigkeit einer verlängerten Neutropenie 8,5% bei Patienten, die R-FC erhielten (n= 402), und 5,8% bei Patienten, die FC erhielten (n= 398). Bei Patienten ohne verlängerte Neutropenie betrug die Häufigkeit einer spät einsetzenden Neutropenie 14,8% von 209 Patienten, die R-FC und 4 erhielten.3% von 230 Patienten, die FC erhielten.

Bei Patienten mit vorbehandelter CLL betrug die Häufigkeit einer verlängerten Neutropenie 24,8% bei Patienten, die R-FC erhielten (n=274), und 19,1% bei Patienten, die FC erhielten (n= 274). Bei Patienten ohne verlängerte Neutropenie betrug die Häufigkeit einer spät einsetzenden Neutropenie bei 160 Patienten, die R-FC erhielten, 38,7% und bei 147 Patienten, die FC erhielten, 13,6%.

Rezidiviertes oder refraktäres, niedriggradiges NHL

Die in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen traten bei 356 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, niedriggradigem oder follikulärem, CD20-positivem B-Zell-NHL auf, die in einarmigen Studien mit Rituximab als Monotherapie behandelt wurden . Die meisten Patienten erhielten Rituximab 375 mg / m2 wöchentlich für 4 Dosen.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

Zuvor unbehandeltes, niedriggradiges oder follikuläres NHL

In der NHL-Studie 4 hatten Patienten im R-CVP-Arm eine höhere Inzidenz von Infusionstoxizität und Neutropenie als Patienten im CVP-Arm. Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten, die R-CVP erhielten, häufiger auf (≥5%) als bei Patienten, die CVP allein erhielten: Hautausschlag (17% vs. 5%), Husten (15% vs. 6%), Hitzewallungen (14% vs. 3%), Rigor (10% vs. 2%), Pruritus (10% vs. 1%), Neutropenie (8% vs. 3%) und Engegefühl in der Brust (7% vs. 1%) .

In der NHL-Studie 5 beschränkte sich die detaillierte Erfassung der Sicherheitsdaten auf schwerwiegende Nebenwirkungen, Infektionen Grad ≥2 und Nebenwirkungen Grad ≥3. Bei Patienten, die Rituximab als Monotherapie-Erhaltungstherapie nach Rituximab plus Chemotherapie erhielten, wurden Infektionen häufiger berichtet als im Beobachtungsarm (37% vs. 22%). Nebenwirkungen vom Grad 3-4, die mit einer höheren Inzidenz (≥2%) in der Rituximab-Gruppe auftraten, waren Infektionen (4% vs. 1%) und Neutropenie (4% vs. <1%).

In NHL-Studie 6 wurden die folgenden Nebenwirkungen häufiger (≥5%) bei Patienten berichtet, die Rituximab nach CVP erhielten, im Vergleich zu Patienten, die keine weitere Therapie erhielten: Müdigkeit (39% vs. 14%), Anämie (35% vs. 20%), periphere sensorische Neuropathie (30% vs. 18%), Infektionen (19% vs. 9%), Lungentoxizität (18% vs. 10%), hepato-biliäre Toxizität (17% vs. 7%), Hautausschlag und / oder Pruritus (17% vs. 5%), Arthralgie (12% vs. 3%) und Gewichtszunahme (11% vs. 4%). Neutropenie war die einzige Nebenwirkung Grad 3 oder 4, die im Rituximab-Arm häufiger auftrat (≥2%), verglichen mit denen, die keine weitere Therapie erhielten (4% vs. 1%) .

DLBCL

In den NHL-Studien 7 (NCT00003150) und 8 wurden die folgenden Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, häufiger (≥5%) bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren, die R-CHOP erhielten, im Vergleich zu CHOP allein berichtet: Pyrexie (56% vs. 46%), Lungenerkrankung (31% vs. 24%), Herzerkrankung (29% vs. 21%) und Schüttelfrost (13% vs. 4%). Die Sammlung detaillierter Sicherheitsdaten in diesen Studien beschränkte sich in erster Linie auf Nebenwirkungen Grad 3 und 4 sowie schwerwiegende Nebenwirkungen.In der NHL-Studie 8 ergab eine Überprüfung der Herztoxizität, dass supraventrikuläre Arrhythmien oder Tachykardien den größten Teil des Unterschieds bei Herzerkrankungen ausmachten (4,5% für R-CHOP vs. 1,0% für CHOP).

Die folgenden Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten bei Patienten im R-CHOP-Arm häufiger auf als im CHOP-Arm: Thrombozytopenie (9% vs. 7%) und Lungenerkrankung (6% vs. 3%). Andere Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, die bei Patienten, die R-CHOP erhielten, häufiger auftraten, waren Virusinfektionen (NHL-Studie 8), Neutropenie (NHL-Studien 8 und 9 (NCT00064116)) und Anämie (NHL-Studie 9).

CLL

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber Rituximab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei 676 Patienten mit CLL in CLL-Studie 1 (NCT00281918) oder CLL-Studie 2 (NCT00090051) wider . Die Altersspanne betrug 30-83 Jahre und 71% waren Männer. Die detaillierte Sicherheitsdatenerfassung in CLL-Studie 1 beschränkte sich auf Nebenwirkungen Grad 3 und 4 sowie schwerwiegende Nebenwirkungen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen wurden durch eines der folgenden unerwünschten Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten: Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Erbrechen und Dyspnoe.

In CLL-Studie 1 traten die folgenden Nebenwirkungen Grad 3 und 4 bei mit R-FC behandelten Patienten häufiger auf als bei mit FC behandelten Patienten: infusionsbedingte Reaktionen (9% im R-FC-Arm), Neutropenie (30% vs. 19%), febrile Neutropenie (9% vs. 6%), Leukopenie (23% vs. 12%) und Panzytopenie (3% vs. 1%).

In CLL-Studie 2 traten die folgenden Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 bei mit R-FC behandelten Patienten häufiger auf als bei mit FC behandelten Patienten: infusionsbedingte Reaktionen (7% im R-FC-Arm), Neutropenie (49% vs. 44%), febrile Neutropenie (15% vs. 12%), Thrombozytopenie (11% vs. 9%), Hypotonie (2% vs. 0%) und Hepatitis B (2% vs. <1%). Neunundfünfzig Prozent der mit R-FC behandelten Patienten erlebten eine infusionsbedingte Reaktion jeglicher Schwere.

Klinische Studienerfahrung bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegener-Granulomatose) Und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Induktionsbehandlung von erwachsenen Patienten mit aktivem GPA/MPA (GPA /MPA-Studie 1)

Die unten aufgeführten Daten aus der GPA/MPA-Studie 1 (NCT00104299) spiegeln die Erfahrungen von 197 erwachsenen Patienten mit aktivem GPA und MPA wider, die mit Rituximab oder Cyclophosphamid in einer einzigen kontrollierten Studie behandelt wurden, die in zwei Phasen durchgeführt wurde: einer 6-monatigen randomisierten, doppelblinden, Doppeldummy-, aktiv kontrollierten Remissionsinduktionsphase und einer zusätzlichen 12-monatigen Remissionserhaltungsphase . In der 6-monatigen Remissionsinduktionsphase wurden 197 Patienten mit GPA und MPA randomisiert entweder Rituximab 375 mg / m2 einmal wöchentlich für 4 Wochen plus Glukokortikoide oder orales Cyclophosphamid 2 mg / kg täglich (angepasst an Nierenfunktion, Anzahl der weißen Blutkörperchen und andere Faktoren) plus Glukokortikoide, um eine Remission zu induzieren. Nach Erreichen der Remission oder am Ende der 6-monatigen Remissionsinduktionsperiode erhielt die Cyclophosphamid-Gruppe Azathioprin, um die Remission aufrechtzuerhalten. Die Rituximab-Gruppe erhielt keine zusätzliche Therapie zur Aufrechterhaltung der Remission. Die Primäranalyse erfolgte am Ende der 6-monatigen Remissionsinduktionsperiode, und die Sicherheitsergebnisse für diesen Zeitraum sind nachstehend beschrieben.

Die nachstehend in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen waren unerwünschte Ereignisse, die in der Rituximab-Gruppe mit einer Rate von mehr als oder gleich 10% auftraten. Diese Tabelle spiegelt die Erfahrungen von 99 mit Rituximab behandelten GPA- und MPA-Patienten mit insgesamt 47,6 Beobachtungsjahren und 98 mit Cyclophosphamid behandelten GPA- und MPA-Patienten mit insgesamt 47,0 Beobachtungsjahren wider. Infektionen waren die häufigste Kategorie der berichteten unerwünschten Ereignisse (47-62%) und werden im Folgenden erörtert.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Epistaxis	11 (11%)	6 (6%)
Atemnot	10 (10%)	11 (11%)
Leukopenie	10 (10%)	26 (27%)
Hautausschlag	10 (10%)	17 (17%)
* Das Studiendesign erlaubte eine Überkreuzung oder Behandlung nach bestem medizinischen Ermessen, und 13 Patienten in jeder Behandlungsgruppe erhielten während des 6-monatigen Studienzeitraums eine zweite Therapie.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen In GPA/MPA-Studie 1 wurden als unerwünschte Ereignisse definiert, die innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftraten und von den Prüfärzten als infusionsbedingt angesehen wurden. Von den 99 mit Rituximab behandelten Patienten traten bei 12% mindestens eine infusionsbedingte Reaktion auf, verglichen mit 11% der 98 Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe. Infusionsbedingte Reaktionen umfassten Zytokinfreisetzungssyndrom, Flush, Rachenreizung und Tremor. In der Rituximab-Gruppe betrug der Anteil der Patienten, bei denen eine infusionsbedingte Reaktion auftrat, 12%, 5%, 4% und 1% nach der ersten, zweiten, dritten bzw. vierten Infusion. Die Patienten wurden vor jeder Rituximab-Infusion mit Antihistaminika und Paracetamol vorbehandelt und erhielten orale Kortikosteroide im Hintergrund, die eine infusionsbedingte Reaktion gemildert oder maskiert haben können; Es gibt jedoch keine ausreichenden Beweise, um festzustellen, ob eine Prämedikation die Häufigkeit oder Schwere infusionsbedingter Reaktionen verringert.

Infektionen

In der GPA/MPA-Studie 1 hatten 62% (61/99) der Patienten in der Rituximab-Gruppe eine Infektion jeglicher Art im Vergleich zu 47% (46/98) der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Monat 6. Die häufigsten Infektionen in der Rituximab-Gruppe waren Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes Zoster.Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen betrug 11% bei den mit Rituximab behandelten Patienten und 10% bei den mit Cyclophosphamid behandelten Patienten mit Raten von etwa 25 bzw. 28 pro 100 Patientenjahre. Die häufigste schwere Infektion war eine Lungenentzündung.

Hypogammaglobulinämie

Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unterhalb der unteren Normgrenze) wurde bei Patienten mit GPA und MPA beobachtet, die in der GPA /MPA-Studie 1 mit Rituximab behandelt wurden. Nach 6 Monaten hatten in der Rituximab-Gruppe 27%, 58% und 51% der Patienten mit normalen Immunglobulinspiegeln zu Studienbeginn niedrige IgA-, IgG- und IgM-Spiegel im Vergleich zu 25%, 50% und 46% in der Cyclophosphamid-Gruppe.

Follow-up-Behandlung von erwachsenen Patienten mit GPA /MPA, die Krankheitskontrolle mit Induktionsbehandlung erreicht haben (GPA/MPA-Studie 2)

In GPA/MPA-Studie 2 (NCT00748644), eine offene, kontrollierte, klinische Studie , die Wirksamkeit und Sicherheit von Nicht-US-Bewertung.-lizenziertes Rituximab versus Azathioprin als Follow-up-Behandlung Bei erwachsenen Patienten mit GPA, MPA oder nierenbeschränkter ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nach Induktionsbehandlung mit Cyclophosphamid eine Krankheitskontrolle erreicht hatten, erhielten insgesamt 57 GPA- und MPA-Patienten in Krankheitsremission eine Folgebehandlung mit zwei intravenösen 500-mg-Infusionen von nicht in den USA lizenziertem Rituximab, die an Tag 1 und Tag 15 um zwei Wochen getrennt waren, gefolgt von einer intravenösen 500-mg-Infusion alle 6 Monate für 18 Monate.

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem Sicherheitsprofil für Rituximab bei GPA und MPA überein.

Infusionsbedingte Reaktionen

In der GPA/MPA-Studie 2 berichteten 7/57 (12%) der Patienten im nicht in den USA zugelassenen Rituximab-Arm über infusionsbedingte Reaktionen. Die Inzidenz von IRR-Symptomen war während oder nach der ersten Infusion am höchsten (9%) und nahm mit nachfolgenden Infusionen ab (<4%). Ein Patient hatte zwei schwerwiegende IRRs, zwei IRRs führten zu einer Dosisanpassung, und keine IRRs waren schwerwiegend, tödlich oder führten zum Abbruch der Studie.

Infektionen

In der GPA/MPA-Studie 2 wurden 30/57 (53%) Patienten im Nicht-U.S.- im Rituximab-Arm und 33/58 (57%) im Azathioprin-Arm berichteten über Infektionen. Die Inzidenz aller Grade Infektionen war ähnlich zwischen den Armen. Die Inzidenz schwerer Infektionen war in beiden Armen ähnlich (12%). Die am häufigsten berichtete schwere Infektion in der Gruppe war eine leichte oder mittelschwere Bronchitis.

Langzeit-Beobachtungsstudie mit Rituximab bei Patienten mit GPA/MPA (GPA/MPA-Studie 3)

In einer Langzeit-Beobachtungs-Sicherheitsstudie (NCT01613599) erhielten 97 Patienten mit GPA oder MPA eine Behandlung mit Rituximab (im Mittel 8 Infusionen ) über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren, entsprechend der ärztlichen Standardpraxis und Diskretion. Die Mehrheit der Patienten erhielt Dosen von 500 mg bis 1.000 mg, etwa alle 6 Monate. Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem Sicherheitsprofil für Rituximab bei GPA und MPA überein.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenbehandlung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Rituximab-Produkten irreführend sein.

Unter Verwendung eines ELISA-Assays wurde bei 4 von 356 (1,1%) Patienten mit niedriggradigem oder follikulärem NHL, die Rituximab als Monotherapie erhielten, ein Anti-Rituximab-Antikörper nachgewiesen. Drei der vier Patienten zeigten ein objektives klinisches Ansprechen.Insgesamt 23/99 (23%) der mit Rituximab behandelten erwachsenen Patienten mit GPA und MPA entwickelten in der GPA/MPA-Studie 1 innerhalb von 18 Monaten Anti-Rituximab-Antikörper. Die klinische Relevanz der Bildung von Anti-Rituximab-Antikörpern bei mit Rituximab behandelten erwachsenen Patienten ist unklar.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Rituximab nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Hämatologisch: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: virusinfektionen, einschließlich progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), Zunahme tödlicher Infektionen bei HIV-assoziierten Lymphomen und einer berichteten erhöhten Inzidenz von Infektionen der Grade 3 und 4 .
• Neoplasie: Krankheitsverlauf des Kaposi-Sarkoms.
• Haut: schwere mukokutane Reaktionen, Pyoderma gangrenosum (einschließlich genitaler Präsentation).
• Gastrointestinal: Darmverschluss und Perforation.
• Pulmonal: tödliche Bronchiolitis obliterans und tödliche interstitielle Lungenerkrankung.
• Nervensystem: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) / Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS).

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