1928 beschrieb Dr. Richter einen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), der sich zu einem aggressiven großzelligen Lymphom entwickelte. Unter dem Richter-Syndrom (RS), auch Richter-Transformation genannt, versteht man nun die Entwicklung eines aggressiven Lymphoms bei Patienten mit CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL). Das aggressive Lymphom bei RS ist am häufigsten vom diffusen großen B-Zelltyp und tritt seltener als Hodgkin-Lymphom auf. In den meisten Fällen entwickelt sich die RS aus einer CLL-Zelle, die zusätzliche genetische Ereignisse erworben hat. Selten entsteht RS unabhängig vom CLL-Klon, d.h. aus einer anderen (Nicht-CLL) B-Zelle.1,2
Die in der Literatur berichtete RS-Rate ist ziemlich variabel und betrifft zwischen 2 und 10% der Patienten mit CLL. Obwohl dies manchmal als spätes Ereignis angesehen wird, deuten neuere Berichte darauf hin, dass etwa die Hälfte der RS-Fälle zwischen 2 und 4 Jahren nach der CLL-Diagnose erkannt wird. RS kann sich bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL entwickeln oder erkannt werden, wenn Patienten während oder nach ihrer CLL-gerichteten Behandlung Fortschritte machen.Die Diagnose von RS erfordert die Analyse von Gewebe, typischerweise aus einer Lymphknoten- oder Knochenmarkbiopsie. RS erscheint als Aggregation von Zellen, die größer sind als typische CLL-Zellen. Bereiche von RS und CLL können in derselben Biopsie vorhanden sein. Es ist auch möglich, RS nur in einigen Lymphknoten zu haben, während andere noch typische CLL / SLL zeigen können. Dies ist eine der seltenen Gelegenheiten, in denen PET-Scans bei CLL hilfreich sein können, da PET-Scans helfen können, Lymphknoten zu identifizieren, die für RS verdächtig sind.3 Anzeichen für die Möglichkeit einer RS sind ein schnelles Wachstum der Lymphknoten und hohe oder schnell ansteigende LDH-Spiegel, ein Bluttest.
Das Risiko, RS zu entwickeln, scheint von genetischen Faktoren in der CLL-Zelle abzuhängen. RS kann häufiger bei CLL mit Deletion 17p oder Trisomie 12 oder NOTCH1-Mutation oder bei CLL, die bestimmte Arten von B-Zell-Rezeptoren exprimieren, die als „stereotyp“ bezeichnet werden, auftreten.2,4 Insgesamt treten die meisten Fälle von RS im CLL-Subtyp auf, der unmutierte IGHV-Gene exprimiert. Das IGHV-Gen (Immunoglobulin Heavy Chain Variable) kodiert für einen Teil des B-Zell-Rezeptors auf CLL-Zellen. Signale vom B-Zell-Rezeptor fördern das Fortschreiten der CLL und können durch Kinaseinhibitoren wie Ibrutinib und Idelalisib gehemmt werden.
Inwieweit das RS-Risiko durch bestimmte Behandlungsarten beeinflusst wird, ist umstritten. Es ist schwierig zu beurteilen, wie sich verschiedene Behandlungen außerhalb randomisierter Vergleichsstudien auf die RS-Rate auswirken, da Krankheitsmerkmale das Risiko, RS zu entwickeln, stark beeinflussen. Ferner hängt die Rate, mit der RS diagnostiziert wird, davon ab, ob Lymphknoten- und / oder Knochenmarkbiopsien erhalten werden oder nicht, wenn Patienten Fortschritte machen. Diese Überlegungen können besonders wichtig sein, wenn neue Therapien mit historischen Kontrollgruppen verglichen werden.
In frühen Studien mit Ibrutinib schien RS für viele der Progressionsereignisse verantwortlich zu sein. In unserer Studie am NIH mit Ibrutinib für Hochrisiko-CLL mit Deletion 17p, 5 von 50 Patienten (10%) fortgeschritten bei einem medianen Follow-up von 2 Jahren.5 Unter diesen fünf Patienten hatten drei (6% aller Patienten) RS. Im Vergleich dazu berichtete MD Anderson Cancer Center RS bei 23% der Patienten mit CLL mit Deletion 17p nach einem Median von 12 Monaten ab ihrer ersten Behandlung, am häufigsten mit FCR.4 Bei längerer Nachbeobachtung von Ibrutinib ist bemerkenswert, dass das Auftreten von RS auf die ersten 1-2 Behandlungsjahre beschränkt zu sein scheint, was darauf hindeutet, dass das Risiko, RS zu entwickeln, bereits zu Beginn der Behandlung mit Ibrutinib besteht.6
In den meisten Fällen spricht RS nicht gut auf eine Chemotherapie an und ist häufig mit einem kurzen Überleben verbunden.2 Die Aussichten sind etwas besser für Patienten mit dem Hodgkin-Typ RS oder wenn das aggressive Lymphom unabhängig entsteht, d. H. Nicht aus einer CLL-Zelle. Das häufigste Regime zur Behandlung von Patienten mit aggressivem großzelligem B-Zell-Lymphom ist R-CHOP, eine Kombination von Rituximab mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison. Leider sind die Ergebnisse mit R-CHOP in RS unbefriedigend, da die meisten Patienten nur kurzlebige Reaktionen haben. Chemotherapien, die intensiver sind als R-CHOP, scheinen nicht erfolgreicher zu sein, fügen aber Toxizität hinzu.2 Neuere Behandlungsstrategien, die T-Zellen rekrutieren, um RS anzugreifen, erscheinen vielversprechend. Insbesondere die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab oder Nivolumab) oder chimäre Antigenrezeptor-modifizierte T-Zellen (CAR-T-Zellen) haben bei einigen Patienten mit RS ein gutes Ansprechen erzielt. Klinische Studien zur Untersuchung dieser Behandlungen sind im Gange und registriert unter www.clinicaltrials.gov unter den Identifikatoren: NCT02332980 (mit Pembrolizumab); NCT02420912 (mit Nivolumab); oder mit CAR-T-Zellen als NCT01865617, NCT00466531 und NCT02631044.Zusammenfassend ist RS eine schwerwiegende und schwer zu behandelnde Komplikation der CLL, die eine Minderheit der Patienten betrifft. Die jüngsten Fortschritte in der CLL-Therapie geben Hoffnung, dass die RS-Rate sinken könnte und dass Patienten mit RS bald wirksamere Therapien zur Verfügung haben könnten. Die Teilnahme von Patienten mit Hochrisiko-CLL oder RS an klinischen Studien kann den Fortschritt beschleunigen und in vielen Fällen die beste verfügbare Behandlungsoption bieten.Adrian Wiestner, MD, PhD ist ein behandelnder Arzt an der Hämatologie Zweig, National Heart, Lung, and Blood Institute und ein leitender Ermittler im Labor für lymphatische Malignome, alle innerhalb der National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
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Danksagungen
Der Autor wird vom intramuralen Programm des NHLBI, NIH, unterstützt.
Offenlegung von Interessenkonflikten
Der Autor erhielt Forschungsgelder von Pharmacyclics, einem Abbvie-Unternehmen, und Acerta Pharma.Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter-Syndrom bei chronischer lymphatischer Leukämie: Aktualisierungen zu Biologie, klinischen Merkmalen und Therapie. Leuk Lymphom. 2015;56(7):1949-1958.Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Wie wir das Richter-Syndrom behandeln. Blut. 2014;123(11):1647-1657.
Ursprünglich veröffentlicht in der CLL Tribune Q4 2016.