Tenofoviralafenamidfumarat: Ein neues Tenofovir-Prodrug zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion

Abstract

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), ein neues Prodrug von Tenofovir und ein potenzieller Nachfolger von Tenofovirdisoproxil Fumarat (TDF) wurde in den USA und Europa zur Behandlung von Jugendlichen und Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion zugelassen. TAF ist so formuliert, dass es den aktiven Metaboliten in niedrigeren Dosen effizienter an die Zielzellen abgibt als TDF, wodurch die systemische Exposition gegenüber Tenofovir verringert wird. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B scheint TAF genauso wirksam zu sein wie TDF, mit geringerer Knochen- und Nierentoxizität. TAF hat den potenziellen Vorteil, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist und die Überwachung aufgrund des besseren Sicherheitsprofils weniger intensiv sein kann. Ergebnisse aus 2 großen, randomisierten Phase-3-Studien nach 48-wöchiger Therapie haben gezeigt, dass TAF eine gute Alternative zu TDF zur Behandlung von chronischer Hepatitis B sein kann. Ob die kurzfristigen Vorteile, die in diesen 48-wöchigen Studien beobachtet wurden, zu Verbesserungen der Knochen- und Nierengesundheit bei Patienten führen, die eine Langzeitbehandlung erhalten, bleibt abzuwarten.Chronische Hepatitis B (CHB) -Infektion ist ein ernstes globales Gesundheitsproblem und eine der Hauptursachen für chronische Lebererkrankungen, Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC). Es wurde geschätzt, dass 250-350 Millionen Menschen positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) reagieren, was einer weltweiten Prävalenz von 3,6% mit beträchtlicher geografischer Variabilität entspricht .Personen, die CHB entwickeln, haben ein erhebliches Risiko für Zirrhose, Leberdekompensation und HCC, von denen 15% -40% der Patienten mit CHB ohne wirksame Behandlung betroffen sind . Weltweit ist HCC die dritthäufigste Ursache für Krebstodesfälle, und die höchste Krankheitslast tritt in Regionen auf, in denen das Hepatitis-B-Virus (HBV) endemisch ist . Im Jahr 2013 waren schätzungsweise 686 000 Todesfälle auf eine HBV-Infektion und damit verbundene Komplikationen zurückzuführen, was sie zu den 20 häufigsten Todesursachen weltweit macht . Trotz der Durchführung von HBV-Impfprogrammen in vielen Ländern sind neue Fälle von HBV-Infektionen auch in Gebieten mit geringer Prävalenz immer noch häufig. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass es weltweit jedes Jahr >4 Millionen akute klinische Fälle von HBV-Infektionen gibt .

Derzeit gibt es 2 Optionen zur Behandlung von CHB: Interferone und orale antivirale Mittel. Von diesen war die Behandlung mit oralen antiviralen Wirkstoffen erfolgreicher bei der Erzielung einer anhaltenden viralen Suppression bei CHB-Patienten, ein Effekt, der mit einer Abnahme der Langzeitkomplikationen verbunden ist . Zwei orale Virostatika, Entecavir (ETV) und Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), sind derzeit der HBV-Behandlungsstandard aufgrund ihrer hohen antiviralen Wirksamkeit und ihres minimalen oder fehlenden Risikos für die Entwicklung resistenter HBV-Stämme. Bei naiven Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) –positiven und HBeAg-negativen Patienten mit CHB erreichen beide Arzneimittel hohe Virussuppressionsraten, aber bei Patienten, die zuvor mit Lamivudin behandelt wurden, wurde die ETV-Therapie mit der Entwicklung von Resistenzen und niedrigen Raten der virologischen Suppression in Verbindung gebracht . Obwohl beide Arzneimittel ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil aufweisen, wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine laufende Langzeitsicherheitsstudie für ETV angefordert, und die Verwendung von TDF ist bei einigen Patienten mit Nephrotoxizität und einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden. Daher sind alternative Therapien mit hoher antiviraler Wirksamkeit, einer hohen genetischen Resistenzbarriere und einer verbesserten Langzeitsicherheit und -verträglichkeit für weitere Fortschritte in der CHB-Behandlung erforderlich. Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ist ein neues Medikament, das kürzlich von der FDA und der Europäischen Arzneimittelagentur für diesen Zweck zugelassen wurde.

TAF ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir, einem Nukleotidanalogon mit begrenzter oraler Bioverfügbarkeit, das die reverse Transkription von HBV und humanem Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) hemmt. TAF und TDF sind beide Prodrugs von Tenofovir, die den gleichen intrazellulären aktiven Metaboliten (Tenofovirdiphosphat ) teilen . TAF ist im Plasma stabiler als TDF, liefert höhere intrazelluläre Spiegel des aktiven phosphorylierten Metaboliten TFV-DP an Zielzellen (HBV-infizierte Hepatozyten und HIV-infizierte lymphoide Zellen) und ist bei therapeutisch aktiven Dosen mit etwa 90% niedrigeren zirkulierenden Tenofovir-Spiegeln im Vergleich zu TDF assoziiert . Der TAF-Metabolismus unterscheidet sich von dem von TDF und bietet das Potenzial für ein besseres Sicherheitsprofil; das heißt, weniger nachteilige Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die BMD aufgrund der geringeren systemischen Tenofovir-Exposition .

WIRKMECHANISMUS

Tenofoviralafenamid gelangt durch passive Diffusion und durch die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in primäre Hepatozyten und wird dann primär durch Carboxylesterase 1 zu Tenofovir hydrolysiert. Intrazelluläres Tenofovir wird anschließend zum pharmakologisch aktiven Metaboliten TFV-DP phosphoryliert. Dieser Metabolit ist ein schwacher Inhibitor von Säugetier-DNA-Polymerasen, einschließlich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, und es gab keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro basierend auf mehreren Assays, einschließlich der mitochondrialen DNA-Analyse .

TAF ist ein potenter Inhibitor der HBV-Replikation, der in vitro eine mit der von TDF vergleichbare Aktivität mit einem halbmaximalen effektiven Konzentrationswert (EC50) von 18 nM aufweist. TAF zeigt auch eine starke Anti-HIV-Aktivität in lymphoiden T-Zellen, primären mononukleären Zellen des menschlichen peripheren Blutes und Makrophagen mit EC50-Werten im Bereich von 3 nM bis 14 nM . In vitro hat TAF eine ausgezeichnete Anti-HBV-Aktivität gegen alle LAM-resistenten und ETV-resistenten Rekombinanten und die meisten ADV-resistenten Rekombinanten gezeigt, mit mittleren Veränderungen der EC50-Werte von <2,0-fach im Vergleich zum Wildtyp .

TENOFOVIRALAFENAMIDFUMARAT BEI HIV-PATIENTEN

TAF wurde zunächst bei HIV–1-infizierten Patienten untersucht. Es wurde mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-Erkrankungen, einschließlich neuartiger Kombinationen mit fester Dosis, koformuliert. In 2 kontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studien wurden 1744 Patienten randomisiert (1:1) um orale Tabletten zu erhalten, die 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg TAF (E / C / F / TAF) oder 300 mg TDF (E / C / F / TDF) enthalten. Die 2 Behandlungen zeigten eine ähnliche Wirksamkeit in Woche 48, aber die Inzidenz von Nieren- und Knochennebenwirkungen war bei Patienten, die E / C / F / TAF erhielten, signifikant geringer als bei Patienten, die das TDF-haltige Regime erhielten . Ähnliche Reduktionen der Nieren- und Knocheneffekte nach 48–wöchiger Behandlung wurden bei HIV-1-infizierten, behandlungserfahrenen Patienten beobachtet, die randomisiert entweder eine F / TAF- (n = 333) oder E / C / F / TAF- (n = 959) Therapie erhielten, verglichen mit denen, die ein TDF-haltiges Regime erhielten .

KLINISCHE STUDIEN BEI CHRONISCHER HEPATITIS B

Frühphasenstudien

In einer Phase-1b-Studie wurden 51 nicht-zirrhotische behandlungsnaive Patienten mit CHB-Infektion randomisiert (1:1:1:1:1) um 28 Tage lang verschiedene Dosen von TAF (8, 25, 40 oder 120 mg) oder TDF 300 mg zu erhalten und auf Sicherheit, antivirales Ansprechen und Pharmakokinetik mit einer Nachbeobachtungszeit außerhalb der Behandlung von 4 Wochen . Die Gruppen waren im Allgemeinen gut aufeinander abgestimmt (67% männlich, 57% asiatisch, 53% HBeAg-negativ, mittlere HBV-DNA ungefähr 6,0 log10 IE / ml) und hatten HBV-Genotypen, die die Allgemeinbevölkerung widerspiegelten. Bei keinem der Teilnehmer traten schwerwiegende oder schwere unerwünschte Ereignisse (Grad 3/4) auf. In den TAF-Gruppen wurden in Woche 4 der Studie ähnliche mittlere Veränderungen der Serum-HBV-DNA festgestellt (-2,81, -2,55, -2,19 und -2.76 log10 I.E./ml für die 8-, 25-, 40- und 120-mg-Gruppen), und diese waren auch vergleichbar mit den TDF-Kontrollwerten (-2,68 log10 I.E./ml). Die Kinetik des viralen Rückgangs war auch in den Gruppen ähnlich. Die Pharmakokinetik der TAF war linear und proportional zur Dosis; Dosen ≤25 mg waren mit einer Verringerung der mittleren Tenofovir-Fläche unter der Kurve um ≥92% im Vergleich zu TDF 300 mg verbunden . Basierend auf dem Ausmaß der HBV-DNA-Abnahme, der systemischen Tenofovir-Exposition und dem Sicherheitsprofil des Arzneimittels In dieser Studie wurde eine 25-mg-TAF-Dosis für die Verwendung in 2 Phase-3-Studien ausgewählt.

Phase-3-Studien

Das klinische Entwicklungsprogramm von TAF für CHB umfasst 2 laufende Phase-3-Studien an HBeAg-negativen und HBeAg-positiven CHB-Patienten. Die 2 Studien haben ähnliche Designs. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zugewiesen, um einmal täglich orale Dosen von TAF 25 mg oder TDF 300 mg für 3 Jahre zu erhalten, und sind eingeladen, an einer offenen Phase mit TAF bis zum Jahr 8 teilzunehmen .

Studie an HBeAg-negativen Patienten mit KHK

Es läuft eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie mit Patienten mit HBeAg-negativer KHK. Insgesamt wurden 426 Patienten, die nach Plasma-HBV-DNA-Konzentration und vorherigem Behandlungsstatus geschichtet waren, randomisiert (2:1) einmal täglich orale Dosen von TAF 25 mg (n = 285) oder TDF 300 mg (n = 141) . Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und hatten HBV-DNA-Plasmaspiegel >20 000 IE/ ml, Alaninaminotransferase (ALT) -Serumspiegel >60 U / L bei Männern oder >38 U / L bei Frauen und eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 50 mL/Minute (Cockcroft-Gault-Methode) .

Der primäre Endpunkt der TAF-Nichtunterlegenheit gegenüber TDF basierte auf dem Prozentsatz der Patienten mit Plasma-HBV-DNA <29 IE/ ml in Woche 48, der bei 94% der Patienten im TAF-Arm und 93% im TDF-Arm erreicht wurde (Unterschied in den Prozentsätzen, angepasst an die Ausgangsschicht, betrug 1,8%; 95% -Konfidenzintervall, -3,6% bis 7,2%). Darüber hinaus unterschied sich der Prozentsatz der Patienten mit HBV-DNA <29 IE / ml in Woche 48 statistisch nicht zwischen der TAF- und der TDF-Behandlung in allen wichtigen Subgruppenbewertungen, einschließlich Alter (<50 Jahre vs. ≥50 Jahre), Geschlecht, Rasse (asiatisch vs. nicht asiatisch), HBV-DNA-Ausgangswert (<7 log10 IE/ ml vs. ≥7 log10 IE/mL), Behandlungsstatus (behandlungserfahren vs. behandlungsnaiv), Region (Ostasien, Europa, Nordamerika, andere), HBV-Genotyp oder ALT-Ausgangswert (≤ vs > die obere Grenze des normalen gemäß dem Zentrallabornormalbereich, definiert als ALT ≤43 U / L für Männer und ≤34 U/ L für Frauen im Alter von <69 Jahren und ≤35 U/ L für Männer und ≤32 U/ L für Frauen im Alter von ≥69 Jahren).In Bezug auf das biochemische Ansprechen erreichte ein konstant höherer Prozentsatz der Patienten in der TAF-Gruppe eine ALT-Normalisierung nach Zentrallaborkriterien über 48 Wochen im Vergleich zur TDF-Gruppe (83,1% vs. 75,2%; P = .076) . Bei der Beurteilung der Patienten nach den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (ULN ≤30 U / L für Männer und ≤19 U / L für Frauen) (ALT-Spiegel) (2) war der Prozentsatz mit normalisierter ALT in Woche 48 signifikant höher in der TAF-Gruppe (49, 6%) als bei denen, die TDF erhielten (31, 9%) (P < .001). Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von TAF vs. TDF bei HBeAg-negativen und -positiven Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Keiner der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatte bis Woche 48 einen HBsAg-Verlust. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen und das virologische Ansprechen wurde in Woche 72 aufrechterhalten.

Studie an HBeAg-positiven Patienten mit KHK

Derzeit läuft eine randomisierte, doppelblinde, internationale, multizentrische Studie zur Nichtunterlegenheit der Phase 3 bei HBeAg-positiven KHK. Insgesamt erhielten 873 Patienten randomisiert (2:1) entweder 25 mg TAF (n = 581) oder 300 mg TDF (n = 292). Die Randomisierung wurde nach dem Plasma-HBV-DNA-Spiegel (<8 log10 IE / ml vs. ≥8 log10 IE / ml) und dem oralen antiviralen Behandlungsstatus (Behandlung-naiv vs.

Der primäre Endpunkt, der HBV-DNA-Spiegel <29 IE/ml in Woche 48, wurde bei 371 (64%) Patienten, die TAF erhielten, und 195 (67%) Patienten, die TDF erhielten, erreicht (bereinigter Unterschied, -3, 6%; 95% -KI, -9, 8 bis 2, 6; P = .25), die eine Nichtunterlegenheit zwischen den 2 Behandlungen zeigten . Darüber hinaus zeigte der Prozentsatz der Patienten, die TAF oder TDF mit HBV-DNA <29 IE/ ml erhielten, keine signifikanten Unterschiede in allen wichtigen Subgruppenbewertungen, einschließlich Alter (<50 Jahre vs. ≥50 Jahre), Geschlecht, Rasse (asiatisch vs. nicht asiatisch), HBV-DNA-Ausgangswert (< 8 log10 IE / ml vs. ≥8 log10 IE/ ml), Behandlungsstatus (behandlungserfahren vs. behandlungsnaiv), Region (Ostasien, Europa, Nordamerika, andere), HBV-Genotyp oder ALT-Ausgangswert (≤ULN vs >ULN nach Angaben des Zentrallabors normalen Bereich). Ähnlich wie in der HBeAg-negativen Studie erreichte ein höherer Prozentsatz der Patienten in Woche 48 in der TAF-Gruppe eine ALT-Normalisierung als in der TDF-Gruppe gemäß den Zentrallaborkriterien (71, 5% vs. 66, 8%; P = .18) und die AASLD-Kriterien (ULN ≤30 U/L für Männer und ≤19 U/L für Frauen: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . Patienten mit erhöhter ALT in Woche 48 hatten eine höhere Prävalenz von Übergewicht (45% gegenüber 29%; P < .001), Bluthochdruck (15% gegenüber 10%; P = .007), Dyslipidämie (11% gegenüber 6%; P = .003) und Diabetes (8% gegenüber 5%; P = .062) im Vergleich zu denen mit normaler ALT. In einer multivariaten Analyse, TAF-Behandlung (Odds Ratio , 0,60; 95% CI, .44–.82; P = .002) und virologische Suppression (OR, 0,33; 95% CI, .22–.49; P < .001) waren mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer ALT-Erhöhung in Woche 48 verbunden. Zusätzliche unabhängige Prädiktoren für die ALT-Erhöhung waren weibliches Geschlecht, höherer Body-Mass-Index, Diabetes, Zirrhose und niedrigere ALT-Ausgangswerte, was darauf hindeutet, dass Patienten mit metabolischen Risikofaktoren die ALT weniger wahrscheinlich normalisieren, was aufgrund einer zugrunde liegenden Lebersteatose auftreten könnte .

Achtundsiebzig (14%) und 34 (12%) Patienten in der TAF- bzw. TDF-Gruppe erlebten einen HBeAg-Verlust, und 58 (10,3%) und 23 (8,1%) Patienten erlebten in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Nur 4 Patienten (0,7%) in der TAF-Gruppe und 1 (0,3%) in der TDF-Gruppe hatten einen HBsAg-Verlust.

In einer integrierten Analyse der 2 Studien qualifizierten sich 24 Patienten (2,8%), die TAF erhielten, und 14 (3,2%), die TDF erhielten, für die Untersuchung der Tenofovir-Resistenz durch populationsbasierte Sequenzanalyse. Während der 48-wöchigen Studie wurden in beiden Behandlungsgruppen keine HBV-Pol / RT-Aminosäuresubstitutionen nachgewiesen, die mit einer Resistenz gegen Tenofovir assoziiert waren .

Sicherheit

Das wichtigste Ergebnis dieser Studien war das Sicherheitsprofil der Arzneimittel, insbesondere die Knochen- und Nierensicherheit. Aus dieser Perspektive zeigten die 2 Phase-3-Registrationsstudien eine Überlegenheit der TAF gegenüber der TDF-Behandlung gemäß den Nieren- und Knochenparametern. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen wurden in den Laborergebnissen beobachtet, die die Nierenfunktion und die BMD in beiden Patientengruppen in Woche 48 widerspiegelten .

Nierensicherheit

Es gab keine Fälle von proximaler Nierentubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) oder Nierenversagen in beiden Behandlungsgruppen. Keiner der Teilnehmer hatte in den ersten 48 Wochen ein schweres unerwünschtes renales Ereignis oder ein Ereignis, das zum Absetzen der Studienmedikamente führte. Die Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate zeigte in beiden Studien signifikante Unterschiede zwischen den mit TAF und TDF behandelten Gruppen: -0, 6 ml / Minute gegenüber -5, 4 ml / Minute bei HBeAg-positiven Patienten (P < .0001), -1,8 mL/Minute gegen -4.8 mL/Minute bei HBeAg-negativen Patienten (P = .004). Die 2 Behandlungsgruppen zeigten ähnliche mittlere Serumkreatininveränderungen bei HBeAg-positiven Patienten (0, 01 mg / dl in der TAF-Gruppe gegenüber 0, 03 mg / dl in der TDF-Gruppe; P = .02) und bei HBeAg-negativen Patienten (0,01 mg/dl vs. 0,02 mg/dl; P = .32). Ein ähnlicher Prozentsatz der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe hatte mindestens 1 aufgezeichnetes abgestuftes Proteinurie-Ereignis durch Ölmessstab während der Studie (TAF: 24,7% Patienten; TDF: 21,4% Patienten; P = .26), von denen die meisten Grade 1 waren .

Ein signifikanter Unterschied zwischen den 2 Behandlungsgruppen in Woche 48 wurde in den medianen prozentualen Veränderungen eines der quantitativen Marker für Proteinurie — des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UPCR) – gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die mittlere prozentuale Veränderung der UPCR betrug 6,0 mg/g in der TAF-Gruppe und 16,5 mg/g in der TDF-Gruppe (P = .010). Obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war, war die mittlere prozentuale Veränderung des Verhältnisses von Albumin zu Kreatinin im Urin gegenüber dem Ausgangswert in der TAF-Gruppe niedriger als in der TDF-Gruppe.

Angesichts der bekannten Spezifität der Tenofovir-Nephrotoxizität für die proximalen Tubuluszellen wurden Veränderungen der tubulären Proteinurie anhand des Verhältnisses von Retinol-bindendem Protein zu Kreatinin im Urin und des Verhältnisses von β-2-Mikroglobulin zu Kreatinin beurteilt. Die medianen prozentualen Änderungen dieser Parameter gegenüber dem Ausgangswert waren in der TAF-Gruppe geringer als in der TDF-Gruppe (P < .001 für Unterschiede zwischen den 2 Gruppen in Woche 48).

KNOCHENSICHERHEIT

Bei Patienten, die mit TDF behandelt wurden, wurden eine Abnahme der BMD und Mineralisierungsdefekte beobachtet; daher wurde die Knochensicherheit in den Phase-3-TAF-Studien bewertet. Die Inzidenz von Frakturereignissen war in beiden Studien gering (TAF: 0,7% und TDF: 0,2% ; P = .44). Sechs der 7 aufgezeichneten Frakturen waren mit einem Trauma verbunden, und alle Frakturen wurden als nicht mit den Studienmedikamenten verwandt angesehen. Es gab einen signifikant größeren Prozentsatz der BMD-Abnahme bei mit TDF behandelten Patienten als bei Patienten, die TAF an der Hüfte erhielten (-0, 10% gegenüber 1, 72% bei HBeAg-positiven Patienten, P < .0001; und -0,29% gegenüber -2,16% bei HBeAg-negativen Patienten, P < .0001) und an der Wirbelsäule (-0.42% vs. -2,29% bei HBeAg-positiven Patienten und -0,88% vs. -2,51% bei HBeAg-negativen Patienten). Darüber hinaus hatte ein geringerer Prozentsatz der TAF-Patienten eine >3% ige Abnahme der Hüft-BMD als TDF-Patienten (8,4% gegenüber 26,7%). In ähnlicher Weise hatte ein geringerer Prozentsatz der Patienten in der TAF-Gruppe eine >3% ige Abnahme der BMD der Wirbelsäule im Vergleich zur TDF-Gruppe (19,5% gegenüber 38,1%). Zusätzliche Daten zu Biomarkern des Knochenumsatzes (z. B. Kollagensequenz vom C-Typ) und der Knochenbildung (z. B. N-terminales Propeptid vom Prokollagentyp 1 und knochenspezifische alkalische Phosphatase) deuten auf weniger ausgeprägte systemische Wirkungen bei TAF-Behandlung als bei TDF hin .

Die Studien sind im Gange und sie werden die Sicherheit von TAF vs TDF für 3 Jahre vergleichen. Es ist jedoch noch zu früh, um die Auswirkungen dieser Veränderungen auf die klinischen Ergebnisse der Patienten zu bewerten. Wenn die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse bei längerer Therapie bestätigt werden, ist TAF eine First-Line-Option. In der Zwischenzeit könnte TAF besonders in der alternden Bevölkerung, bei Patienten mit wichtigen Komorbiditäten und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder unter Hämodialyse nützlich sein .

Im Vergleich zu anderen antiretroviralen Wirkstoffen wurde die Verabreichung von TDF mit niedrigeren direkten Nüchtern-LDL-Cholesterinspiegeln (Low Density Lipoprotein) und höheren Nüchtern-HDL-Cholesterinspiegeln (High Density Lipoprotein) in Verbindung gebracht, und dieser Effekt korreliert im Allgemeinen mit den Tenofovir-Plasmaspiegeln . In Übereinstimmung mit der niedrigeren Plasma-Tenofovir-Konzentration im Zusammenhang mit TAF blieben die Nüchternlipidkonzentrationen in der TAF-Gruppe bis Woche 48 relativ stabil, während die Verabreichung von TDF zu der erwarteten lipidsenkenden Wirkung mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangswert führte. Insgesamt waren die Veränderungen der medianen Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyceridwerte in der TAF-Gruppe nicht klinisch relevant.

Zusammenfassend hat TAF ein günstigeres Sicherheitsprofil als TDF: Unerwünschte Knochen- und Nierenlaborparameter waren unter TAF-Behandlung signifikant weniger ausgeprägt als unter TDF-Behandlung nach 48 Wochen.

DOSISANPASSUNG

Eine TAF-Dosisanpassung ist bei Patienten ≥65 Jahren, Patienten mit Leberfunktionsstörung, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥15 ml/ Minute oder Patienten, die eine Hämodialyse mit CrCl erhalten, nicht erforderlich <15 ml/Minute. TAF sollte nach Abschluss der Hämodialyse bei Patienten, die sich dieser Behandlung unterziehen, verabreicht werden. Für Patienten mit CrCl <15 ml / Minute, die keine Hämodialyse erhalten, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAF bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Child-Pugh-Score >9 (Child-Pugh-Klasse C) oder bei Kindern <12 Jahren ist noch nicht erwiesen.

KOSTEN

Die Kosten des Arzneimittels können berücksichtigt werden, wenn ETV und TDF zu Generika werden. TAF in den Vereinigten Staaten wurde zu einem ähnlichen Preis wie TDF zugelassen. In Europa gibt es noch keinen Preis. Die Mehrheit der HBV-infizierten Patienten benötigt eine lebenslange Therapie und daher wären die Kosten für Medikamente ein wichtiges Thema.Zusammenfassend ist TAF ein neues Medikament, das zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis B zugelassen ist. Zusammengenommen unterstützen alle diese Daten die Verwendung von TAF für Patienten als Ersatz für TDF. Es sind jedoch längere Follow-up-Ergebnisse zur Sicherheit erforderlich.

Hinweise

Ergänzung Sponsoring. Diese Arbeit ist Teil einer Ergänzung, die vom Hepatitis Research Center des National Taiwan University Hospital gesponsert wird.

Mögliche Interessenkonflikte. M. B., M. R.-B. und R. E. haben Zuschüsse von Gilead erhalten. Alle Autoren haben das ICMJE-Formular zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte eingereicht. Konflikte, die die Herausgeber für den Inhalt des Manuskripts für relevant halten, wurden offengelegt.