In den letzten zehn Jahren wurde das Konzept einer IGFBP-Familie gut akzeptiert, basierend auf strukturellen Ähnlichkeiten und funktionellen Fähigkeiten, IGFs mit hohen Affinitäten zu binden. Die Existenz anderer potenzieller IGFBPs wurde offen gelassen. Die Entdeckung von Proteinen mit N-terminalen Domänen, die auffallende strukturelle Ähnlichkeiten mit dem N-Terminus der IGFBPs aufweisen und eine reduzierte, aber nachweisbare Affinität zu IGFs aufweisen, warf die Frage auf, ob diese Proteine „neue“ IGFBPs waren (22, 23, 217). Die N-terminale Domäne war eindeutig mit den IGFBPs assoziiert und wurde lange Zeit als kritisch für die IGF-Bindung angesehen. Für diese Domain wurde bisher keine weitere Funktion bestätigt. Daher muss das Vorhandensein dieser wichtigen IGFBP-Domäne im N-Terminus anderer Proteine als signifikant angesehen werden. Obwohl diese anderen Proteine in der Lage zu sein scheinen, IGF zu binden, legen ihre relativ geringe Affinität und die Tatsache, dass ihre wichtigsten biologischen Wirkungen die IGF-Peptide wahrscheinlich nicht direkt betreffen, nahe, dass sie wahrscheinlich nicht wie vorläufig vorgeschlagen in die IGFBP-Familie eingestuft werden sollten (22, 23). Die Erhaltung dieser einzelnen Domäne, die für die hochaffine Bindung von IGF durch die sechs IGFBPs so entscheidend ist, in allen IGFBP-rPs spricht ebenfalls für ihre biologische Bedeutung. Historisch und vielleicht funktional hat dies zur Bezeichnung einer „IGFBP-Superfamilie“ geführt. Die Klassifizierung und Nomenklatur für die IGFBP-Superfamilie ist natürlich willkürlich; Was letztendlich relevant ist, ist die zugrunde liegende Biologie, von der vieles noch zu entschlüsseln ist. Die Nomenklatur für die IGFBP-verwandten Proteine wurde aus einem Konsens von Forschern abgeleitet, die auf dem IGFBP-Gebiet arbeiten (52). Offensichtlich muss noch ein allgemeinerer Konsens über die Nomenklatur erzielt werden, an dem alle Gruppen beteiligt sind, die an jedem IGFBP-rP arbeiten. Ein besseres Verständnis der biologischen Funktionen jedes Proteins sollte helfen, das Dilemma der Nomenklatur zu lösen. Gegenwärtig vereinfacht die Neubezeichnung dieser Proteine IGFBP-rPs die Mehrfachnamen, die bereits mit jedem IGFBP-verwandten Protein assoziiert sind, und verstärkt das Konzept einer Beziehung zu den IGFBPs. Jenseits der N-terminalen Domäne fehlt es an struktureller Ähnlichkeit zwischen IGFBP-rPs und IGFBPs. Die C-terminalen Domänen haben Ähnlichkeiten mit anderen internen Domänen, die in zahlreichen anderen Proteinen gefunden werden. Beispielsweise zeigt die Ähnlichkeit des IGFBP-C-Terminus mit der Thyreoglobulin-Typ-I-Domäne, dass die IGFBPs auch strukturell mit zahlreichen anderen Proteinen verwandt sind, die dieselbe Domäne tragen (87). Interessanterweise umfassen die Funktionen der verschiedenen C-terminalen Domänen in Mitgliedern der IGFBP-Superfamilie Wechselwirkungen mit der Zelloberfläche oder ECM, was darauf hindeutet, dass die C-terminalen Domänen, selbst wenn sie nur geringe Sequenzähnlichkeiten aufweisen, funktionell verwandt sein können. Die evolutionäre Erhaltung der N-terminalen Domäne und funktionelle Studien unterstützen die Vorstellung, dass IGFBPs und IGFBP-rPs zusammen eine IGFBP-Superfamilie bilden. Eine Superfamilie unterscheidet zwischen eng verwandten (als Familie klassifizierten) und entfernt verwandten Proteinen. Die IGFBP-Superfamilie setzt sich daher aus entfernt verwandten Familien zusammen. Die modulare Natur der Bestandteile der IGFBP-Superfamilie, insbesondere ihre Erhaltung einer hochkonservierten N-terminalen Domäne, scheint am besten durch den Prozess des Exon-Shufflings eines Ahnengens erklärt zu werden, das diese Domäne codiert. Im Laufe der Evolution entwickelten sich einige Mitglieder zu hochaffinen IGF-Bindemitteln und andere zu niedrigaffinen IGF-Bindemitteln, wodurch die IGFBP-Superfamilie die Fähigkeit erhielt, das Zellwachstum sowohl durch IGF-abhängige als auch durch IGF-unabhängige Mittel zu beeinflussen (Abb. 10). Ein letztes Wort von Stephen Jay Gould (218): „Aber Klassifikationen sind keine passiven Ordnungsvorrichtungen in einer Welt, die objektiv in offensichtliche Kategorien unterteilt ist. Taxonomien sind menschliche Entscheidungen, die der Natur auferlegt werden – Theorien über die Ursachen der Ordnung der Natur. Die Chronik der historischen Veränderungen in der Klassifikation bietet unseren besten Einblick in konzeptuelle Revolutionen