Stephan Kemp, Ph.D.
VLCFA-Metabolismus
Die Adrenoleukodystrophie ist durch die Unfähigkeit von Zellen gekennzeichnet, VLCFA zu kürzerkettigen Fettsäuren zu metabolisieren / abzubauen. Dies führt zu erhöhten VLCFA-Spiegeln in allen Geweben des Körpers. Der Abbau von VLCFA findet ausschließlich in Peroxisomen statt. Die Enzyme, die für den Abbau von VLCFA erforderlich sind, sind funktionell und in den Peroxisomen bei Patienten mit Adrenoleukodystrophie vorhanden. Basierend auf Studien, die zeigen, dass die Expression eines normalen Adrenoleukodystrophie-Proteins in Patientenzellen die VLCFA-Beta-Oxidation wiederherstellte (Shinnoh et al 1995) und VLCFA auf normale Werte reduzierte (Cartier et al 1995), wurde lange Zeit die Hypothese aufgestellt, dass das Adrenoleukodystrophie-Protein VLCFA über die peroxisomale Membran transportiert. Experimente mit Hefezellen und Zellen von Adrenoleukodystrophie-Patienten lieferten Hinweise darauf, dass das Adrenoleukodystrophie-Protein tatsächlich VLCFA (als VLCFA-CoA) über die peroxisomale Membran transportiert (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
Ein Defekt im Adrenoleukodystrophie-Protein hat zwei Hauptfolgen: 1) Es beeinträchtigt die peroxisomale VLCFA-Beta-Oxidation und 2) es erhöht die VLCFA-CoA-Spiegel im Zytosol der Zelle. Diese erhöhten Konzentrationen von VLCFA-CoA im Cytosol sind Substrat für eine weitere Dehnung zu noch längeren Fettsäuren durch ELOVL1, die humane C26-spezifische Elongase (Ofman et al 2010; Kemp und Wanders 2010).
Ursprung von VLCFA
Als klar wurde, dass Adrenoleukodystrophie-Patienten erhöhte VLCFA-Spiegel aufweisen, war einer der ersten therapeutischen Versuche eine in VLCFA eingeschränkte Diät. Um die Aufnahme von VLCFA zu begrenzen, war es erforderlich, fetthaltige Lebensmittel und die äußere Hülle von Gemüse und Obst einzuschränken. Die Verabreichung der VLCFA-beschränkten Diät an sieben Adrenoleukodystrophie-Patienten über einen Zeitraum von 3 bis 24 Monaten hatte jedoch keinen Einfluss auf die Plasma-VLCFA-Spiegel (van Duyn et al 1984).
Die Erklärung für die Ineffektivität dieser therapeutischen Intervention stammt aus Studien, die zeigten, dass nur ein kleiner Teil der VLCFA, die sich in der Adrenoleukodystrophie ansammeln, aus der Nahrung stammt. Der Großteil der VLCFA resultiert aus der endogenen Synthese durch Dehnung langkettiger Fettsäuren (Tsuji et al 1981).
Über 90% aller Fettsäuren im menschlichen Körper sind langkettige Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16-18 Kohlenstoffatomen. Fettsäuren mit einer Länge von bis zu 16 Kohlenstoffatomen werden im Cytosol der Zelle durch das multifunktionale Protein Fettsäuresynthase (FAS) synthetisiert, das Acetyl-CoA, Malonyl-CoA und NADPH verwendet, um Fettsäuren in Schritten von zwei Kohlenstoffatomen zu verlängern.
Die Dehnung von langkettigen Fettsäuren zu VLCFA erfolgt an der Endoplasmamembran durch vier verschiedene Enzyme; Dehnung von sehr langkettigen Fettsäuren (ELOVL), 3-Ketoacyl-CoA-Reduktase (HSD17B12), 3-Hydroxyacyl-Dehydratase (HACD) und Trans-2,3,-Enoyl-CoA-Reduktase (TECR).
Der erste Schritt dieser Reaktion wird durch das Enzym „elongation of very long-chain fatty acids“ (ELOVL) katalysiert. Bei Säugetieren wurden sieben Elongasen identifiziert, die als ELOVL1-7 bezeichnet werden. Interessanterweise wurde bisher nur ein einziges Enzym für den nachfolgenden Reaktionsschritt identifiziert (Jakobsson et al 2006). Dies zeigt, dass die Substratspezifität (ob eine gesättigte, einfach ungesättigte oder mehrfach ungesättigte Fettsäure in den Enzymkomplex eintritt) für die Elongationsreaktion durch ELOVL verliehen wird.
Die Synthese von VLCFA (C24:0 und C26:0) erfordert zwei der ELOVL-Enzyme. Zuerst dehnt der Elongationskomplex mit ELOVL6 C16:0 auf C20:0/C22:0 und dann ELOVL1 diese Fettsäuren weiter auf C24:0 und C26:0 (Ofman et al 2010).
Der Nachweis, dass die experimentelle Hemmung der Aktivität von ELOVL1 in Zellen, die von Adrenoleukodystrophie-Patienten stammen, zu niedrigeren C26:0-Synthese- und C26:0-Spiegeln führt, hat die Suche nach pharmakologischen Verbindungen, die ELOVL1 hemmen, veranlasst (Engelen et al 2012).
Zuletzt geändert | 2019-03-13