US EPA

Schritt 2

Ziel von Schritt 2 ist es, den Zusammenhang zwischen Dosis und toxischer Wirkung zu dokumentieren.

Schritt 2: Dosis-Wirkungs-Bewertung ist der zweite Schritt einer Risikobewertung für die menschliche Gesundheit.Eine Dosis-Wirkungs-BeziehungDosis-Wirkungs-Beziehungdie resultierenden biologischen Reaktionen in einem Organ oder Organismus, ausgedrückt als Funktion einer Reihe von Dosen. beschreibt, wie die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad gesundheitsschädlicher Auswirkungen (die Reaktionen) mit der Menge und dem Zustand der Exposition gegenüber einem Wirkstoff (der bereitgestellten Dosis) zusammenhängen. Obwohl sich diese Webseite auf die „Dosis-Wirkungs“ -Beziehung bezieht, gelten die gleichen Prinzipien im Allgemeinen für Studien, bei denen die Exposition einer Konzentration des Wirkstoffs (z. die resultierenden Informationen werden als „Konzentrations-Antwort-ModellKonzentrations-Antwort-Modell“ dieser Beziehung bezeichnet. Dieser Begriff ist ähnlich, aber allgemeiner als Stressor-Response und Expositions-Response.“ Beziehung.

Der Begriff „Expositions-AntwortExpositions-Antwortdie Beziehung zwischen der Intensität, Häufigkeit oder Dauer der Exposition gegenüber einem Stressor und der Intensität, Häufigkeit oder Dauer der biologischen Reaktion.“ Beziehung kann verwendet werden, um entweder eine Dosis-Wirkungs- oder eine Konzentrationsreaktion oder andere spezifische Expositionsbedingungen zu beschreiben.

Typischerweise nimmt mit zunehmender Dosis auch das gemessene Ansprechen zu. Bei niedrigen Dosen kann es zu keiner Reaktion kommen. Ab einem gewissen Dosisniveau treten die Reaktionen bei einem kleinen Bruchteil der Studienpopulation oder mit geringer Wahrscheinlichkeit auf. Sowohl die Dosis, bei der die Reaktion zu erscheinen beginnt, als auch die Geschwindigkeit, mit der sie bei zunehmender Dosis zunimmt, können zwischen verschiedenen Schadstoffen, Individuen, Expositionswegen usw. variabel sein.

Die Form der Dosis-Wirkungs-Beziehung hängt vom Wirkstoff, der Art der Reaktion (Tumor, Inzidenz von Krankheiten, Tod usw.) und dem betreffenden Versuchspersonen (Mensch, Tier) ab. Zum Beispiel kann es eine Beziehung für eine Antwort wie ‚Gewichtsverlust‘ und eine andere Beziehung für eine andere Antwort wie ‚Tod‘ geben. Da es unpraktisch ist, alle möglichen Zusammenhänge für alle möglichen Reaktionen zu untersuchen, konzentriert sich die Toxizitätsforschung typischerweise auf das Testen auf eine begrenzte Anzahl von Nebenwirkungen.

Typischerweise nimmt mit zunehmender Dosis auch das gemessene Ansprechen zu.

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren Studien wird die Reaktion (Nebenwirkung) oder ein Maß für die Reaktion, die zu einer Nebenwirkung führt (bekannt als ‚Vorläufer‘ der Wirkung), die bei der niedrigsten Dosis auftritt, als kritische Wirkung für die Risikobewertung ausgewählt. Die zugrunde liegende Annahme ist, dass, wenn der kritische Effekt verhindert wird, keine anderen besorgniserregenden Auswirkungen auftreten.

Wie bei der Gefahrenidentifikation fehlen häufig Dosis-Wirkungs-Daten für den Menschen. Wenn Daten verfügbar sind, decken sie oft nur einen Teil des möglichen Bereichs der Dosis-Wirkungs-Beziehung ab, In diesem Fall muss eine Extrapolation durchgeführt werden, um auf Dosisniveaus zu extrapolieren, die niedriger sind als der Bereich der aus wissenschaftlichen Studien gewonnenen Daten. Ebenso wie bei der Gefahrenidentifikation werden häufig Tierversuche durchgeführt, um die verfügbaren Daten zu erweitern.

Tierexperimentelle Studien erlauben die Verwendung des Studiendesigns zur Kontrolle der Anzahl und Zusammensetzung (Alter, Geschlecht, Spezies) der Testpersonen, der getesteten Dosierungen und der Messung spezifischer Reaktionen. Die Verwendung einer entworfenen Studie führt in der Regel zu aussagekräftigeren statistischen Schlussfolgerungen als eine unkontrollierte Beobachtungsstudie, bei der zusätzliche Störfaktoren für ihre Auswirkungen auf die Schlussfolgerungen berücksichtigt werden müssen.Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die in Tierversuchen beobachtet wurden, sind jedoch oft bei viel höheren Dosen, die für den Menschen zu erwarten wären, und müssen daher auf niedrigere Dosen extrapoliert werden, und Tierstudien müssen auch von dieser Tierart auf den Menschen extrapoliert werden, um die Beziehung für den Menschen vorherzusagen. Diese Extrapolationen führen unter anderem zu Unsicherheit in der Dosis-Wirkungs-Analyse.

Grundlegende Dosis-Wirkungs-Berechnungen & Konzepte

Als Bestandteil des ersten Schritts des unten diskutierten Prozesses werden die wissenschaftlichen Informationen ausgewertet, um ein besseres biologisches Verständnis dafür zu erhalten, wie jede Art von Toxizität oder Reaktion (nachteilige Wirkung) auftritt; das Verständnis, wie die Toxizität verursacht wird, wird als „Wirkungsweise“ bezeichnet (definiert als eine Abfolge von Schlüsselereignissen und -prozessen, beginnend mit der Interaktion eines Mittels mit einer Zelle, die durch operative und anatomische Veränderungen fortschreitet und zu einer Wirkung führt, beispielsweise zur Krebsbildung).Basierend auf dieser Wirkungsweise bestimmt die Agentur die Art der Extrapolation, die im zweiten Schritt des oben diskutierten Prozesses verwendet wird, entweder durch nichtlineare oder lineare Dosis-Wirkungs-Bewertung.

Nichtlineare Dosis-Wirkungs-Bewertung

Nichtlineare Dosis-Wirkungs-BewertungNichtlineare Dosis-Wirkungein Muster der Häufigkeit oder Schwere der biologischen Reaktion, das nicht direkt mit der Menge der Dosis eines Mittels variiert. die Bewertung hat ihren Ursprung in der Schwellenhypothese, die besagt, dass ein Expositionsbereich von Null bis zu einem endlichen Wert vom Organismus toleriert werden kann, ohne dass die toxische Wirkung im Wesentlichen zum Ausdruck kommt, und die Toxizitätsschwelle ist der Ort, an dem die Wirkungen (oder ihre Vorläufer) auftreten. Es ist oft ratsam, sich auf die empfindlichsten Mitglieder der Bevölkerung zu konzentrieren; Daher werden im Allgemeinen regulatorische Anstrengungen unternommen, um die Exposition unter dem Bevölkerungsschwellenwert zu halten, der als der niedrigste der Schwellenwerte der Personen innerhalb einer Population definiert ist.

Wenn die „Wirkungsweise“ -Informationen (oben erörtert) darauf hindeuten, dass die Toxizität einen Schwellenwert hat, der als die Dosis definiert ist, unterhalb derer keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten sind, wird die Art der Bewertung von der Agentur als „nichtlineare“ Dosis-Wirkungs-Bewertung bezeichnet. Der Begriff „nichtlinear“ wird hier in einem engeren Sinne verwendet als seine übliche Bedeutung auf dem Gebiet der Mathematik; Eine nichtlineare Bewertung verwendet eine Dosis-Wirkungs-Beziehung, deren Steigung Null ist (dh keine Reaktion) bei (und möglicherweise oberhalb) einer Dosis von Null.

Ein No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAELNOAELDie höchste Expositionsstufe, bei der es keine biologisch signifikanten Erhöhungen der Häufigkeit oder des Schweregrads von Nebenwirkungen zwischen der exponierten Population und ihrer geeigneten Kontrolle gibt; Einige Wirkungen können auf dieser Ebene hervorgerufen werden, gelten jedoch nicht als nachteilig oder Vorläufer von Nebenwirkungen.) ist die höchste Expositionsstufe, bei der keine statistisch oder biologisch signifikanten Erhöhungen der Häufigkeit oder des Schweregrads unerwünschter Wirkungen zwischen der exponierten Population und der entsprechenden Kontrollpopulation beobachtet werden. In einem Experiment mit mehreren NOAELs, Der regulatorische Fokus liegt normalerweise auf dem höchsten, Dies führt zur allgemeinen Verwendung des Begriffs NOAEL als höchste experimentell bestimmte Dosis ohne statistisch oder biologisch signifikante nachteilige Wirkung. In Fällen, in denen ein NOAEL experimentell nicht nachgewiesen wurde, wird der Begriff „Lowest-observed-adverse-effect Level (LOAEL)“ verwendet Dies ist die niedrigste getestete Dosis.Mathematische Modellierung, die mehr als ein Effektniveau einbeziehen kann (d. h. mehr Daten als ein einzelner NOAEL oder LOAEL auswertet), wird manchmal verwendet, um eine Alternative zu einem NOAEL zu entwickeln, die als Benchmark-Dosis (BMD) oder Benchmark-Dosis bekannt ist Untere Konfidenzgrenze (BMDL). Bei der Entwicklung der BMDL ist eine vorbestimmte Änderung der Ansprechrate eines nachteiligen Effekts (als Benchmark-Response oder BMR bezeichnet; im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 10%, abhängig von der Stärke einer Toxizitätsstudie) ausgewählt wird, und die BMDL ist eine statistische untere Konfidenzgrenze für die Dosis, die die ausgewählte Reaktion hervorruft. Wenn der nichtlineare Ansatz angewendet wird, wird der LOAEL, NOAEL oder BMDL als Ausgangspunkt für die Extrapolation auf niedrigere Dosen verwendet.

Die Referenzdosis (RfDRfDAn) schätzt (mit einer Unsicherheit von vielleicht einer Größenordnung) eine tägliche orale Exposition gegenüber der menschlichen Bevölkerung (einschließlich empfindlicher Untergruppen), die wahrscheinlich lebenslang ohne nennenswertes Risiko für schädliche Wirkungen ist. Sie kann aus einer NOAEL-, LOAEL- oder Benchmark-Dosis abgeleitet werden, wobei Unsicherheitsfaktoren im Allgemeinen angewendet werden, um die Einschränkungen der verwendeten Daten widerzuspiegeln. Wird im Allgemeinen in den Nicht-Krebs-Gesundheitsbewertungen der EPA verwendet. .) ist eine orale oder dermale Dosis, die aus dem NOAEL, LOAEL oder BMDL durch Anwendung von Unsicherheitsfaktoren in der Regel Größenordnung (UFs) abgeleitet wird. Diese Unsicherheitsfaktoren berücksichtigen die Variabilität und Unsicherheit, die sich in möglichen Unterschieden zwischen Versuchstieren und Menschen (im Allgemeinen 10-fach oder 10x) und Variabilität innerhalb der menschlichen Population (im Allgemeinen ein weiteres 10x) widerspiegeln; Die UFs werden miteinander multipliziert: 10 x 10 = 100x.

Wenn ein LOAEL verwendet wird, wird auch ein anderer Unsicherheitsfaktor, im Allgemeinen 10x, verwendet. In Ermangelung wichtiger Toxizitätsdaten (Dauer oder Schlüsseleffekte) kann auch ein zusätzlicher Unsicherheitsfaktor verwendet werden. Manchmal wird anstelle des Standardwerts von 10x ein Teilwert angewendet, der kleiner oder größer als der Standardwert sein kann. Oft ist der Teilwert ½ Log-Einheit (die Quadratwurzel von 10) oder 3,16 (in der Risikobewertung auf das 3-fache gerundet). Beachten Sie, dass, wenn zwei UFs, die von ½ Log-Einheiten abgeleitet sind, miteinander multipliziert werden (3 x 3), das Ergebnis eine 10 ist (gleich der vollen UF, von der die beiden Teilfaktoren abgeleitet wurden).

Daher wird die RfD unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt: RfD = NOAEL (oder LOAEL oder BMDL) / UFs

Im Allgemeinen ist die RfD definiert als eine Schätzung (mit einer Unsicherheit, die möglicherweise eine Größenordnung umfasst) einer täglichen oralen Exposition gegenüber der menschlichen Bevölkerung (einschließlich empfindlicher Gruppen wie Asthmatiker oder Lebensphasen wie Kinder oder ältere Menschen), die wahrscheinlich ein Leben lang ohne nennenswertes Risiko für schädliche Auswirkungen ist.

Die RfD wird im Allgemeinen in Einheiten von Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag ausgedrückt: mg/ kg/Tag.

Ein ähnlicher Begriff, bekannt als Referenzkonzentration (RfCrfkann (mit einer Unsicherheit von vielleicht einer Größenordnung) einer kontinuierlichen inhalativen Exposition gegenüber der menschlichen Bevölkerung (einschließlich empfindlicher Untergruppen) abschätzen, die wahrscheinlich ein Leben lang ohne nennenswertes Risiko für schädliche Auswirkungen ist. Sie kann aus einer NOAEL-, LOAEL- oder Benchmarkkonzentration abgeleitet werden, wobei Unsicherheitsfaktoren im Allgemeinen angewendet werden, um die Einschränkungen der verwendeten Daten widerzuspiegeln. Wird im Allgemeinen in den Nicht-Krebs-Gesundheitsbewertungen der EPA verwendet. .), wird zur Beurteilung des Inhalationsrisikos verwendet, wobei sich die Konzentration auf die Werte in der Luft bezieht (im Allgemeinen ausgedrückt in Milligramm pro Kubikmeter Luft: mg / m3).

• Weitere Informationen finden Sie in einer Übersicht über die Referenzdosis- und Referenzkonzentrationsprozesse.

Lineare Dosis-Wirkungs-Bewertung

Wenn die oben diskutierten Informationen zur „Wirkungsweise“ darauf hindeuten, dass die Toxizität keinen Schwellenwert hat, wird diese Art der Bewertung von der Agentur als „lineare“ Dosis-Wirkungs-Bewertung bezeichnet. Im Falle von Karzinogenen, wenn „Wirkungsweise“ Informationen nicht ausreichen, dann lineare Extrapolation wird in der Regel als Standardansatz für die Dosis-Wirkungs-Bewertung verwendet.

• Weitere Informationen finden Sie in den Richtlinien der EPA zur Risikobewertung von Karzinogenen.

Bei dieser Art der Bewertung gibt es theoretisch kein Expositionsniveau für eine solche Chemikalie, das keine geringe, aber endliche Wahrscheinlichkeit einer krebserzeugenden Reaktion darstellt. Die Extrapolationsphase dieser Art der Bewertung verwendet keine UFs; vielmehr wird eine gerade Linie vom Ausgangspunkt der beobachteten Daten (typischerweise der BMDL) zum Ursprung (wo es keine Dosis und keine Reaktion gibt) gezogen.

Die Steigung dieser geraden Linie, die als Steigungsfaktor oder Krebs-Steigungsfaktor bezeichnet wird, wird verwendet, um das Risiko bei Expositionsniveaus abzuschätzen, die entlang der Linie fallen. Wenn die lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung zur Beurteilung des Krebsrisikos verwendet wird, berechnet EPA das überschüssige lebenslange Krebsrisiko (d. h.(Wahrscheinlichkeit, dass eine Person im Laufe ihres Lebens an Krebs erkrankt), die sich aus der Exposition gegenüber einer Kontaminante ergibt, indem der Grad, in dem Personen exponiert waren, im Vergleich zum Slope-Faktor berücksichtigt wird.

Somit wird das Krebsrisiko unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt: Krebsrisiko = Exposition x Steigungsfaktor

Das Gesamtkrebsrisiko wird berechnet, indem die individuellen Krebsrisiken für jeden Schadstoff in jedem besorgniserregenden Weg (d. H. Einatmen, Verschlucken und dermale Absorption) addiert und dann das Risiko für alle Wege summiert werden.

Ein ähnlicher Begriff, bekannt als InhalationseinheitsrisikoInhalationseinheitsrisikodas Obergrenze überschüssige lebenslange Krebsrisiko, das sich aus der kontinuierlichen Exposition gegenüber einem Wirkstoff in einer Konzentration von 1 µg/ m ergebt3 in Luft für ein Leben lang. (IUR), wird verwendet, um Inhalationsrisiken zu bewerten, wobei sich die Expositions-Wirkungs-Beziehung auf Konzentrationen in der Luft bezieht.

Hinweis: Gibt es alternative Verfahren mit erheblicher biologischer Unterstützung, so empfiehlt die Agentur die Durchführung von Bewertungen unter Verwendung dieser alternativen Verfahren, sofern dies durchführbar ist, um die Unsicherheiten bei der Bewertung aufzuklären, wobei sie anerkennt, dass die Agentur beschließen kann, einem Satz von Verfahren in einer spezifischen Bewertung oder Verwaltungsentscheidung mehr Gewicht beizumessen als einem anderen.

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