Zerebraler Blutfluss bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz vor und nach Herztransplantation

Der normale zerebrale Ruheblutfluss (CBF) beträgt ungefähr 50 ml / min pro 100 g und wird in einem weiten Bereich (60 bis 150 mm Hg) des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) konstant gehalten.1 Das Gehirn reagiert besonders empfindlich auf Kreislaufveränderungen, die die Sauerstoff- und Glukosezufuhr verringern, und ist entscheidend von einer angemessenen Verteilung des Herzzeitvolumens und einer genauen Regulierung des CBF abhängig. In Abwesenheit einer tiefgreifenden Hypotonie ist eine akute Senkung des Herzzeitvolumens bei Versuchstieren mit normalen oder nur geringfügig reduzierten CBF-Werten verbunden.2 Ebenso wird allgemein angenommen, dass Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund der Umverteilung des Blutflusses in Richtung Herz und Gehirn sowie weg von den Skelettmuskeln und den Haut-, Splanchnien- und Nierengefäßbetten eine normale CBF aufweisen.3 Andere Befunde stützen diese Verallgemeinerung jedoch nicht einheitlich. Trotz kompensatorischer Veränderungen ist ein chronisch niedriges Herzzeitvolumen mit einer 25% igen Reduktion der CBF bei kardiomyopathischen Kaninchen verbunden.4 Beim Menschen kann die CBF leicht reduziert sein,5 und kognitive Beeinträchtigungen mit Lethargie, Verwirrtheit, Gedächtnisproblemen und Schwindel können die Morbidität bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) erhöhen. Da diese neuropsychologischen Probleme durch das Herz gelindert werden

Transplantation,6 Es ist anzunehmen, dass CBF-Veränderungen bei Patienten mit CHF auftreten können. Die Wirkung von schwerem CHF auf CBF wurde jedoch beim Menschen nur unvollständig untersucht. In dieser Studie verglichen wir CBF-Werte bei Patienten mit schwerer CHF mit denen einer altersgerechten Kontrollgruppe; Die Wirkung der Herztransplantation auf die zerebrale Hämodynamik wurde ebenfalls untersucht.

Probanden und Methoden

Patienten

Zwölf Patienten (11 Männer; mittleres±SEM-Alter, 51,9±4,9 Jahre) mit schwerer Herzinsuffizienz aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie (n= 9) oder einer ischämischen Herzerkrankung (n=3) wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten befanden sich in der Funktionsklasse III / IV der New York Heart Association (NYHA) und wurden auf Herztransplantation untersucht. Fünf der CHF-Patienten wurden innerhalb der folgenden 6 Monate einer Herztransplantation unterzogen. Zwölf altersgerechte gesunde Freiwillige (11 Männer; mittleres ± SEM-Alter, 47,4 ± 2,1 Jahre) wurden als normale Kontrollen eingeschlossen. Die Basisdemografie ist in der Tabelle dargestellt. Keiner der Probanden hatte Diabetes, Epilepsie, Bluthochdruck oder Leber-, Lungen- oder Gehirnerkrankungen. Bei CHF-Patienten, die Nitrate verwendeten, wurde diese Behandlung 24 Stunden vor und während der Untersuchung ausgesetzt. Keine der Kontrollpersonen hatte kardiovaskuläre Erkrankungen. Alle Studienteilnehmer gaben eine Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt (Protokoll Nr. KF 01-256/98) und folgte den Grundsätzen der Helsinki-Erklärung.

Studiendesign

Der arterielle Blutdruck in Rückenlage, die Herzfrequenz, die CBF und die Blutflussgeschwindigkeit der mittleren Hirnarterie (MCAV) wurden bei allen CHF-Patienten und gesunden Freiwilligen gemessen. Bei den 5 transplantierten CHF-Patienten wurden die Messungen 1 (n= 5) und 6 Monate (n= 3) nach der Transplantation wiederholt.

Hämodynamische Messungen

CBF wurde mit einem gehirnspezifischen Einzelphotonenemissions-CT-Scanner unter Verwendung der 133Xe-Inhalationstechnik (Tomomatic 564, Medimatic Inc) gemessen.

133Xe wird schnell aus dem Gehirn ausgewaschen, was sequentielle Messungen in kurzen Zeitintervallen ermöglicht. 133Xe wurde 1,5 Minuten lang aus einem mit atmosphärischer Luft und Sauerstoff gefüllten 4-L-Beutel mit einer 133Xe-Konzentration von 740 MBq / L inhaliert. Das Energiefenster wurde auf 66 bis 142 keV eingestellt. Ein kollimierter NaI-Kristall, Aufzeichnung der Radioaktivität als Schätzung der arteriellen Eingangskurve zum Gehirn, wurde über die Spitze der rechten Lunge gelegt. Die zerebrale Aktivität wurde 270 Sekunden lang von dem oben genannten Detektorarray aufgezeichnet, das sich mit 6 U / min drehte. Die Daten wurden durch gefilterte Rückprojektion in eine 32 × 32-Matrix rekonstruiert, die 3 transversale Schichten ergab, die sich 10, 50 und 90 mm über der Cantho-Orbitallinie befanden. Die In-Plane-Auflösung betrug 1,5 bis 2,0 cm (volle Breite bei halbem Maximum) bei einer Schichtdicke von 20 mm. Für die CBF-Berechnung wurden die Ansätze von Kanno und Lassen7 und von Celsis et al8 verwendet. Ein Algorithmus, der auf einer Kombination aus sequentieller Tomographie, der Early-Picture-Methode und der Zeit-Aktivitäts-Lungenkurve basiert, ermöglichte die Berechnung des mittleren und regionalen CBF. Symmetrische Regionen von Interesse wurden auf die mittlere Einzelphotonenemissions-CT-Schicht gemäß dem anatomischen Referenzniveau von angewendet 1 erfahrener Beobachter unter Verwendung eines Standardbereichs von Interesse eingestellt. So wurden die Pixelflusswerte in Millilitern pro Minute pro 100 g zusammengefasst, um mittlere Flusswerte aus den Hemisphären, den Basalganglien und den Frontal-, Temporal- und Okzipitallappen zu erhalten.

MCAV wurde durch transkraniellen Doppler-Ultraschall (Multi-Dop X, DWL) gemessen und aus 10 aufeinanderfolgenden Herzschlägen in einer Tiefe von 45 bis 55 mm berechnet.9 Es wurde darauf geachtet, die 2-MHz-Sonde während des gesamten Untersuchungszeitraums auf der gleichen Seite jedes Patienten zu platzieren. Die Position der Sonden wurde durch ein Gummistirnband gesichert. MCAV wurde gemessen, nachdem sich die Probanden mindestens 10 Minuten in Rückenlage befunden hatten.

Der Blutdruck wurde mit einem vollautomatischen Monitor (OMRON M4)10 am linken Oberarm des Patienten gemessen.

Statistische Analyse

Die Werte in den 2 Studiengruppen (CHF und Kontrollen) wurden durch den Student’s t-Test für ungepaarte Beobachtungen verglichen. Prätransplantations- und Posttransplantationswerte wurden durch den t-Test eines Studenten verglichen. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ±SEM ausgedrückt, und P<0,05 wird als signifikant angesehen.

Ergebnisse

CBF und MCAV

CBF im Ruhezustand betrug bei den 12 CHF-Patienten 36±1 ml/ min pro 100 g, was einer Reduktion von 31% im Vergleich zur Kontrollgruppe (52± 5 ml/ min pro 100 g) entspricht (P<0,05)(Abbildung 1a). Die regionale Verteilung von CBF wurde nicht verändert (P>0.05). Obwohl bei CHF-Patienten ein Trend zu einer verminderten MCAV beobachtet wurde, erreichten diese Veränderungen aufgrund einer ziemlich großen Variabilität (CHF, 36 ± 8 cm / s; Kontrolle, 49±9 cm / s; P>0.05) keine statistische Signifikanz (Abbildung 2a).

Die CBF-Werte vor und 1 Monat nach der Transplantation betrugen 35± 3 bzw. 50±3 ml/ min pro 100 g (P<0,05) (Abbildung 1b). Somit normalisiert sich CBF nach Herztransplantation schnell (Abbildung 1b). Die MCAV-Werte waren nach der Transplantation erhöht, aber auch hier erreichte die Veränderung keine statistische Signifikanz (Abbildung 2b). Bei der kleinen Anzahl von Patienten (n = 3), die nach 6 Monaten erneut untersucht wurden, unterschieden sich CBF und MCVA nach 6 Monaten nicht von den Werten nach 1 Monat (CBF, 43± 1 ml / min pro 100 g).

Blutdruck und Kohlendioxid

Die Ruhekarte war in der CHF-Gruppe signifikant niedriger (76± 5 mm Hg) als in den 12 Kontrollen (95± 3 mm Hg). Der MAP-Druck war nach der Transplantation signifikant erhöht (vor der Transplantation 76± 5 mm Hg; nach der Transplantation 93± 7 mm Hg; n = 5) und unterschied sich nicht von MAP bei den gesunden Probanden. CHF-Patienten hatten etwas niedrigere endexspiratorische CO2-Konzentrationen als ihre Kontrollgruppe (4,6 ± 0,2 versus 5,2 ± 0,1 kPa; P<0,05).

Diskussion

Wir haben festgestellt, dass CBF bei Patienten mit schwerer CHF im Vergleich zu einer gesunden altersgerechten Kontrollgruppe um etwa 30% reduziert ist. Dieser Befund wird durch einen signifikanten Anstieg der CBF bei Patienten, die sich einer Herztransplantation unterziehen, und durch qualitativ ähnliche Veränderungen der MCAV weiter untermauert.Die Autoregulation des Flusses stellt sicher, dass der Fluss durch ein Organ oder ein Gefäßbett trotz Änderungen der MAP ziemlich konstant gehalten wird. Unter normalen Umständen beginnt CBF zu fallen, wenn MAP auf ungefähr 80% der Baseline-MAP-Werte (normalerweise ungefähr 60 mm Hg) abfällt, was etwas niedriger ist als die durchschnittliche Baseline-MAP von 76 mm Hg, die bei den CHF-Patienten in dieser Studie gefunden wurde. Es ist nicht bekannt, ob die zerebrale Autoregulation bei Patienten mit CHF erhalten bleibt. Theoretisch kann eine CHF-induzierte Aktivierung physiologischer neurohormonaler Gegenregulationsmechanismen, wie des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Systems, zu einer Verschiebung der unteren Autoregulationsgrenze nach rechts führen,11,12 wobei eine Abnahme der CBF aus den niedrigen MAP-Werten resultieren kann bei den CHF-Patienten gefunden. Da andererseits adaptive Mechanismen zur Verschiebung der unteren Autoregulationsgrenze nach rechts bei arterieller Hypertonie auftreten,13 ist das umgekehrte Phänomen bei chronischer Hypotonie wahrscheinlich. Eine Linksverschiebung wurde zuvor nach chronischer zerebraler Hypotension14 und nach Verabreichung von ACE-Hemmern nachgewiesen.15 Zukünftige Studien sind jedoch erforderlich, um zu untersuchen, ob die Grenzen der zerebralen Autoregulation durch das Vorhandensein von CHF beeinflusst werden.

CHF-Patienten hatten etwas niedrigere endexspiratorische CO2-Konzentrationen als ihre Kontrollgruppe. Selbst wenn man von einer normalen zerebrovaskulären CO2-Reaktivität ausgeht, wäre diese Reduktion des Pco2 nur für etwa 18% der beobachteten CBF-Abnahme verantwortlich. Da Hypokapnie bei vielen CHF-Patienten ein bekanntes chronisches Phänomen ist und eine zerebrale hämodynamische Anpassung als Reaktion auf eine verlängerte CO2-Reduktion stattfindet, ist der Einfluss des vorliegenden Unterschieds im endexspiratorischen CO2 auf CBF fraglich.16

Bei mäßiger Herzinsuffizienz steigt ein normales Ruhe-Herzzeitvolumen während des Trainings unzureichend an, während bei schwererer Herzinsuffizienz das Herzzeitvolumen bereits in Ruhe reduziert ist. In diesem letzteren Zustand wurde allgemein akzeptiert, dass der Blutfluss zugunsten des Gehirns und des Herzens umverteilt wird, um den Blutfluss zu diesen Organen zu erhalten. Patienten mit schwerem CHF zeigen jedoch eine paradoxe barorezeptorvermittelte periphere Vasodilatation in aufrechter Position17, die der Blutflussverteilung zum Gehirn entgegenwirken und den Blutfluss vom Gehirnkreislauf wegleiten kann. Tatsächlich ist ein chronisch niedriges Herzzeitvolumen bei kardiomyopathischen Kaninchen mit einer Verringerung der CBF verbunden4, während akut blutende Tiere ohne Herzinsuffizienz eine Norm erhalten2 oder nur geringfügig reduzierte CBF in Abwesenheit einer tiefgreifenden Hypotonie. Die Daten für den Menschen sind begrenzt und widersprüchlich,5,18 Im Allgemeinen wurde CBF jedoch auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz als normal angesehen.18 Neuere Daten deuten darauf hin, dass MCAV mit vermindertem Herzzeitvolumen abnimmt.19 Ein Trend wurde auch in der vorliegenden Studie beobachtet (CHF-Gruppe versus Kontrollgruppe). Darüber hinaus deuten andere Berichte darauf hin, dass es eher die Zunahme des Herzzeitvolumens als der erhöhte arterielle Blutdruck ist, der die CBF bei Zuständen erhöht, die durch eine niedrige Herzleistung gekennzeichnet sind20 oder zerebraler Vasospasmus.21,22

Auf der Grundlage von Reaktionen auf Hyperkapnie deuten Daten von Georgiadis et al23 kürzlich darauf hin, dass die zerebrale arterioläre Dilatationskapazität bei Patienten mit schwerer CHF nahezu erschöpft ist. Der niedrige CBF in dieser Studie ist mit diesem Vorschlag kompatibel. Bei mäßig blutdrucksenkenden Tieren, bei denen CBF aufgrund einer arteriolären Vasodilatation noch normal ist, reduziert die sympathische Stimulation CBF signifikant.11,24 Die übertriebene Aktivität des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Systems ist eine zentrale neurohormonelle Reaktion zur Aufrechterhaltung des Herzzeitvolumens und der zentralen hämodynamischen Integrität während der Entwicklung von CHF. Folglich kann spekuliert werden, dass bei Patienten mit schwerem CHF die Gesamtkombination aus reduzierter MAP und erhöhter neurohormoneller Aktivität nicht kompensiert werden kann durch autoregulierte Vasodilatation der zerebralen Arteriolen und / oder durch systemische Mechanismen, die für die Umverteilung des Blutflusses verfügbar sind. In dieser Hinsicht ist es von Interesse, dass gezeigt wurde, dass der Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor Captopril die CBF bei Patienten mit CHF erhöht,5 während unseres Wissens keine Studie die Wirkung von beispielsweise bewertet hat β-adrenerge Hemmung der CBF bei Patienten mit CHF.

Bei normalen Probanden ist eine akute Senkung des CBF um 30% mit leichten Symptomen einer zerebralen Hypoperfusion verbunden, und bei 50% bis 60% der normalen CBF-Spiegel tritt geistige Verwirrung auf.25 Es ist daher wahrscheinlich, dass neurologische / mentale Symptome im Zusammenhang mit CHF entweder durch chronische oder intermittierende Episoden zerebraler Hypoperfusion verursacht werden. Jüngste Daten legen nahe, dass psychische Symptome nach einer Herztransplantation möglicherweise reversibel sind6, wodurch die zentrale Hämodynamik (z. B. MAP und Herzzeitvolumen) wiederhergestellt und der vor der Transplantation beobachtete neurohormonelle Antrieb normalisiert wird. Wir haben keine neuropsychologischen Tests durchgeführt, aber die Feststellung, dass die 30% ige Reduktion der CBF bei Patienten, die auf eine Herztransplantation warten, innerhalb von 1 Monat nach der Operation normalisiert wurde, kann eine physiologische Erklärung für die berichteten neuropsychologischen Wirkungen der Transplantation liefern.

Bei Berechnungen der CBF nahmen wir an, dass die Xenon-Transitzeit von der Lunge zum Gehirn bei CHF-Patienten der Transitzeit bei gesunden Probanden ähnlich ist. Eine wesentlich erhöhte unkorrigierte pulmonale Transitzeit ergibt eine etwas verringerte CBF, was theoretisch dann einen Teil der reduzierten CBF bei unseren CHF-Patienten erklären könnte. Die Daten zu diesem Thema sind begrenzt, aber es wurde gezeigt, dass CHF-Patienten mit einem Herzindex von 2,8 ± 0,2 l / min pro Quadratmeter eine normale pulmonale Transitzeit haben, und nur Patienten mit einem Herzindex von 1,9 haben eine doppelt so hohe Transitzeit.26 In unserer Studie, da der Herzindex 2,5 ± 0 betrug.2 in der CHF-Gruppe dürften Änderungen (falls vorhanden) der Transitzeit in dieser Gruppe nur geringfügige Änderungen der gemessenen CBF-Werte hervorrufen. Dies wird durch die Feststellung untermauert, dass Berechnungen auf der Grundlage von Transitzeiten und Normalwerten immer noch einen CBF ergaben, der bei Patienten mit CHF signifikant reduziert war.

Zusammenfassend stellen wir fest, dass CBF bei Patienten mit schwerem CHF (NYHA-Klasse III und IV) um etwa 30% reduziert ist und sich CBF nach Herztransplantation normalisiert. Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass CBF bei Patienten mit NYHA-Herzinsuffizienz der Klasse III / IV reversibel reduziert wird. Dieses Phänomen kann zu den neurologischen Symptomen beitragen, die bei Patienten mit CHF häufig auftreten.

Fußnoten