Hépatotoxicité / Dysfonctionnement hépatique: Conditions d’occurrence: Une insuffisance hépatique entraînant des décès est survenue chez des patients recevant de l’acide valproïque. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de produits à base d’acide valproïque à des patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Les patients sous anticonvulsivants multiples, ceux présentant des troubles métaboliques congénitaux, ceux présentant des troubles épileptiques sévères accompagnés d’un retard mental et ceux atteints d’une maladie organique du cerveau peuvent être particulièrement à risque. L’expérience a montré que les enfants de moins de deux ans courent un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux présentant les conditions susmentionnées. Lorsque l’acide valproïque est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et en tant qu’agent unique. Les avantages du traitement (contrôle des crises) doivent être mis en balance avec les risques. Au-delà de ce groupe d’âge, l’expérience de l’épilepsie a montré que l’incidence de l’hépatotoxicité fatale diminue considérablement chez les groupes de patients progressivement plus âgés.
Signes suggestifs: Une hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que malaise, faiblesse, léthargie, œdème facial, anorexie et vomissements. Chez les patients épileptiques, une perte de contrôle des crises peut également survenir. Les patients doivent être surveillés de près pour l’apparition de ces symptômes.
Détection: Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le traitement et à intervalles fréquents par la suite, en particulier pendant les six premiers mois. Cependant, les médecins ne doivent pas se fier totalement à la biochimie sérique, car ces tests peuvent ne pas être anormaux dans tous les cas, mais doivent également tenir compte des résultats d’antécédents médicaux intermédiaires et d’un examen physique minutieux.
Le médicament doit être arrêté immédiatement en présence d’un dysfonctionnement hépatique significatif, suspecté ou apparent. Dans certains cas, la dysfonction hépatique a progressé malgré l’arrêt du médicament (voir Contre-indications).
Patients atteints d’une maladie mitochondriale connue ou suspectée: Une insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés au foie ont été rapportés chez des patients présentant des syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’ADN polymérase mitochondriale γ (POLG) (par exemple, syndrome d’Alpers-Huttenlocher) à un taux plus élevé que ceux sans ces syndromes (voir Contre-indications).
Les troubles liés à POLG doivent être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d’un trouble lié à POLG, y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie sensorimotrice axonale, une myopathie ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Les tests de mutation POLG doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de ces troubles.
Chez les patients de plus de deux ans cliniquement suspectés d’avoir une maladie mitochondriale héréditaire, divalproex sodium ne doit être utilisé qu’après l’échec des autres anticonvulsivants. Ce groupe de patients âgés doit être étroitement surveillé pendant le traitement par l’acide valproïque pour le développement d’une lésion hépatique aiguë avec des évaluations cliniques régulières et une surveillance des tests de la fonction hépatique.
Pancréatite: Des cas de pancréatite potentiellement mortelle ont été rapportés chez des enfants et des adultes recevant de l’acide valproïque. Certains cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux jusqu’à la mort. Certains cas sont survenus peu de temps après l’utilisation initiale ainsi qu’après plusieurs années d’utilisation. Le taux basé sur les cas rapportés dépasse celui attendu dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels la pancréatite a récidivé après un nouvel appel au valproate. Les patients et les tuteurs souffrant de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements et / ou d’anorexie doivent être avertis qu’il peut s’agir de symptômes de pancréatite nécessitant une évaluation médicale rapide. Si une pancréatite est diagnostiquée, le valproate doit normalement être arrêté. Un traitement alternatif de l’affection sous-jacente doit être instauré selon les indications cliniques.
Comportement et idéation suicidaires: Une augmentation du risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques (DEA) pour toute indication a été rapportée. Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec des DEA a été observé dès une semaine après le début du traitement médicamenteux avec des DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques sur l’épilepsie que dans les essais cliniques sur les affections psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l’épilepsie et les indications psychiatriques.
Toute personne qui envisage de prescrire de l’acide valproïque ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont elles-mêmes associées à une morbidité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et des comportements suicidaires apparaissent pendant le traitement, le prescripteur doit déterminer si l’apparition de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée. Le patient (et les soignants des patients) doivent être informés que les DEA augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et doivent être informés de la nécessité d’être vigilants en cas d’émergence ou d’aggravation des signes et symptômes de dépression, de tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou de l’émergence de pensées suicidaires, de comportement ou de pensée sur l’automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux fournisseurs de soins de santé.
Interaction avec les antibiotiques à base de carbapénèmes : L’utilisation concomitante de DCI et d’agents à base de carbapénèmes n’est pas recommandée (voir Antibiotiques à base de carbapénèmes sous Interactions).
Thrombocytopénie: Voir Généralités comme suit.
Hyperammonémie: Une hyperammonémie a été rapportée en association avec un traitement à l’acide valproïque et peut être présente malgré des tests de fonction hépatique normaux. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée et des vomissements ou des changements d’état mental, une encéphalopathie hyperammonémique doit être envisagée et un taux d’ammoniac mesuré. L’hyperammonémie doit également être envisagée chez les patients présentant une hypothermie (voir Hypothermie comme suit). Si l’ammoniac augmente, le traitement à l’acide valproïque doit être interrompu. Des interventions appropriées pour le traitement de l’hyperammonémie doivent être initiées et ces patients doivent faire l’objet d’une investigation pour les troubles sous-jacents du cycle de l’urée (voir Contre-indications).
Les élévations asymptomatiques de l’ammoniac sont plus fréquentes et, lorsqu’elles sont présentes, nécessitent une surveillance étroite des concentrations plasmatiques d’ammoniac. Si l’élévation persiste, l’arrêt du traitement par l’acide valproïque doit être envisagé.
Troubles du cycle de l’urée (UCD): Une encéphalopathie hyperammonémique, parfois mortelle, a été rapportée après l’initiation du traitement par le valproate chez des patients présentant des troubles du cycle de l’urée, un groupe d’anomalies génétiques peu communes, en particulier un déficit en ornithine transcarbamylase. Avant l’initiation du traitement par le valproate, une évaluation de l’UCD doit être envisagée chez les patients suivants: ceux qui ont des antécédents d’encéphalopathie inexpliquée ou de coma, d’encéphalopathie associée à une charge protéique, d’encéphalopathie liée à la grossesse ou au post-partum, de retard mental inexpliqué ou d’antécédents d’augmentation de l’ammoniac plasmatique ou de glutamine; ceux qui ont des vomissements et une léthargie cycliques, une irritabilité extrême épisodique, une ataxie, un CHIGNON bas, un évitement des protéines; ceux qui ont des antécédents familiaux d’UCD ou des antécédents familiaux de décès inexpliqués de nourrissons (en particulier les hommes); ceux qui présentent d’autres signes ou symptômes d’UCD. Les patients qui développent des symptômes d’encéphalopathie hyperammonémique inexpliquée pendant le traitement par valproate doivent recevoir un traitement rapide (y compris l’arrêt du traitement par valproate) et être évalués pour les troubles sous-jacents du cycle de l’urée (voir Contre-indications et Hyperammonémie et Encéphalopathie Associées à l’utilisation concomitante de Topiramate comme suit).
Hyperammonémie et Encéphalopathie Associées à l’utilisation concomitante de Topiramates: Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammonémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et / ou de la fonction cognitive avec léthargie ou vomissements. L’hypothermie peut également être une manifestation d’hyperammonémie (voir Hypothermie comme suit). Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes se sont atténués avec l’arrêt de l’un ou l’autre médicament. Cet événement indésirable n’est pas dû à une interaction pharmacocinétique.
On ne sait pas si le topiramate en monothérapie est associé à une hyperammonémie.
Les patients présentant des erreurs innées de métabolisme ou une activité mitochondriale hépatique réduite peuvent présenter un risque accru d’hyperammonémie avec ou sans encéphalopathie. Bien qu’elle ne soit pas étudiée, une interaction entre le topiramate et l’acide valproïque peut exacerber les anomalies existantes ou démasquer les déficiences chez les personnes sensibles (voir Contre-indications).
Hypothermie: Une hypothermie, définie comme une chute involontaire de la température corporelle à < 35 ° C (95 ° F), a été rapportée en association avec un traitement à l’acide valproïque en association avec et en l’absence d’hyperammonémie. Cet effet indésirable peut également survenir chez les patients prenant simultanément du topiramate et du valproate après le début du traitement par le topiramate ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate (voir Topiramate sous Interactions et Hyperammonémie et Encéphalopathie Associées à l’utilisation concomitante de Topiramate et à l’Hyperammonémie précédemment). Il faut envisager d’arrêter le valproate chez les patients qui développent une hypothermie, qui peut se manifester par diverses anomalies cliniques, notamment une léthargie, une confusion, un coma et des altérations importantes d’autres systèmes organiques majeurs tels que les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. La prise en charge et l’évaluation cliniques devraient inclure l’examen des taux d’ammoniac dans le sang.
Atrophie cérébrale: Il y a eu des rapports post-commercialisation d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible associée temporellement à l’utilisation de produits valproate; dans certains cas, les patients se sont rétablis avec des séquelles permanentes (voir Effets indésirables). Les fonctions motrices et cognitives des patients sous valproate doivent être surveillées régulièrement et le médicament doit être arrêté en présence de signes suspects ou apparents d’atrophie cérébrale.
Des rapports d’atrophie cérébrale avec diverses formes de problèmes neurologiques, y compris des retards de développement et des troubles psychomoteurs, ont également été rapportés chez des enfants exposés in utero à des produits à base de valproate (voir Utilisation pendant la grossesse & Lactation).
Général: Tests de laboratoire: En raison de rapports de thrombocytopénie (voir Thrombocytopénie précédemment), l’inhibition de la phase secondaire de l’agrégation plaquettaire et des paramètres de coagulation anormaux (par exemple, faible fibrinogène), la numération plaquettaire et des tests de coagulation sont recommandés avant l’initiation du traitement et à intervalles périodiques. Avant la chirurgie prévue, il est recommandé que les patients recevant de l’acide valproïque soient surveillés pour la numération plaquettaire et les paramètres de coagulation. La preuve d’hémorragie, d’ecchymoses ou d’un trouble de l’homéostasie / de la coagulation est une indication de réduction de la posologie ou d’arrêt du traitement.
Étant donné que le valproate sodique peut interagir avec des médicaments administrés simultanément et capables d’induction enzymatique, des déterminations périodiques de la concentration plasmatique du valproate et des médicaments concomitants sont recommandées au début du traitement (voir Interactions).
L’acide valproïque est partiellement éliminé dans l’urine en tant que céto-métabolite, ce qui peut conduire à une fausse interprétation du test cétonique urinaire.
Il y a eu des rapports de tests altérés de la fonction thyroïdienne associés au valproate. La signification clinique de ceux-ci est inconnue.
Recommandations: La preuve d’hémorragie, d’ecchymoses ou d’un trouble de l’hémostase / coagulation est une indication de réduction de la posologie ou d’arrêt du traitement.
Étant donné que le valproate sodique peut interagir avec des médicaments administrés simultanément et capables d’induction enzymatique, des déterminations périodiques de la concentration plasmatique du valproate et des médicaments concomitants sont recommandées au début du traitement (voir Interactions).
Des études in vitro suggèrent que le valproate stimule la réplication des virus VIH et CMV dans certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, le cas échéant, n’est pas connue. De plus, la pertinence de ces résultats in vitro est incertaine pour les patients recevant un traitement antirétroviral suppressif maximal. Néanmoins, ces données doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats du suivi régulier de la charge virale chez les patients infectés par le VIH recevant du valproate ou lors du suivi clinique des patients infectés par le CMV.
Les patients présentant un déficit sous-jacent en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être avertis du risque plus élevé de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.
La fréquence des effets indésirables (en particulier une élévation des enzymes hépatiques et une thrombocytopénie) peut être liée à la dose. Le bénéfice thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées doit donc être mis en balance avec la possibilité d’une plus grande incidence d’effets indésirables.
Il semble prudent de ne pas utiliser le valproate sodique chez les patients ayant un traumatisme crânien aigu pour la prophylaxie des crises post-traumatiques jusqu’à ce que de plus amples informations soient disponibles.
Réactions d’hypersensibilité Multi-Organes: Une réaction médicamenteuse avec Éosinophilie et Symptômes systémiques (DRESS), également connue sous le nom de réactions d’hypersensibilité multi-organes, a été rarement rapportée en association temporelle étroite après l’initiation du traitement par le valproate chez les patients adultes et pédiatriques (délai médian de détection de 21 jours; intervalle de 1 à 40). Bien qu’un nombre limité de cas aient été signalés, bon nombre de ces cas ont entraîné une hospitalisation et au moins un décès a été signalé.
Les signes et les symptômes de ce trouble étaient divers; cependant, les patients présentaient généralement, bien que non exclusivement, de la fièvre et des éruptions cutanées associées à une atteinte d’autres organes. D’autres manifestations associées peuvent inclure une adénopathie, une hépatite, des anomalies des tests de la fonction hépatique, des anomalies hématologiques (par exemple, éosinophilie, thrombocytopénie, neutropénie), un prurit, une néphrite, une oligurie, un syndrome hépato-rénal, une arthralgie et une asthénie. Parce que le trouble est variable dans son expression, d’autres symptômes et signes du système d’organes non notés ici peuvent survenir. Si cette réaction est suspectée, le valproate doit être arrêté et un traitement alternatif doit être instauré. Bien que l’existence d’une sensibilité croisée avec d’autres médicaments qui produisent ce syndrome ne soit pas claire, l’expérience parmi les médicaments associés à une hypersensibilité multiorganique indiquerait qu’il s’agit d’une possibilité.
Convulsions aggravées: Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent présenter, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la gravité des convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou l’apparition de nouveaux types de convulsions avec le valproate. En cas de convulsions aggravées, il est conseillé aux patients de consulter immédiatement leur médecin.
Informations relatives aux excipients : Ce médicament contient 3,5 mmol (141 mg) d’hydroxyde de sodium par dose. À prendre en considération par les patients suivant un régime alimentaire contrôlé en sodium.
Effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines: Étant donné que l’acide valproïque peut produire une dépression du SNC, en particulier lorsqu’il est associé à un autre dépresseur du SNC (par ex., alcool), les patients doivent être invités à ne pas se livrer à des activités dangereuses, telles que la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machines dangereuses, jusqu’à ce qu’on sache qu’ils ne deviennent pas somnolents à cause du médicament.
Information pour les patientes: Étant donné que l’acide valproïque a été associé à certains types de malformations congénitales et de risques de développement, les patientes en âge de procréer qui envisagent d’utiliser de l’acide valproïque doivent être informées des risques associés à l’utilisation de l’acide valproïque pendant la grossesse.
Enfants de sexe féminin / adolescentes / Femmes en âge de procréer / Grossesse: L’acide valproïque a un potentiel tératogène élevé et les enfants exposés in utero à l’acide Valproïque présentent un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux (voir Utilisation pendant la grossesse & Lactation).
L’acide valproïque est contre-indiqué dans les situations suivantes: Traitement de l’épilepsie: pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait pas de traitement alternatif approprié (voir Utilisation pendant la grossesse &Lactation); chez les femmes en âge de procréer, sauf si les mesures de prévention de la grossesse mentionnées ci-dessous et dans les contre-indications et l’utilisation pendant la grossesse & Lactation sont respectées.
Traitement de la manie et prophylaxie des crises de migraine: pendant la grossesse (voir Utilisation pendant la grossesse & Lactation); chez les femmes en âge de procréer, à moins que les mesures de prévention de la grossesse mentionnées ci-dessous et dans les contre-indications et Utilisation pendant la grossesse & Lactation ne soient respectées.
Le médecin traitant doit s’assurer que: Les circonstances individuelles doivent être évaluées dans chaque cas, en impliquant la patiente dans la discussion, afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle comprend les risques et les mesures nécessaires pour minimiser les risques.
Le potentiel de grossesse est évalué pour toutes les patientes.
Le patient a compris et reconnu les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés à l’acide Valproïque in utero.
La patiente comprend la nécessité de subir un test de grossesse avant l’initiation du traitement et pendant le traitement, au besoin.
La patiente est conseillée concernant la contraception, et que la patiente est capable de satisfaire à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, veuillez vous référer à la contraception comme suit), sans interruption pendant toute la durée du traitement par l’acide Valproïque.
Le patient comprend la nécessité d’un examen régulier (au moins annuel) du traitement par le médecin traitant, de préférence par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie, de la manie ou de la prophylaxie de la migraine.
La patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle planifie une grossesse pour s’assurer d’une discussion rapide et de passer à d’autres options de traitement avant la conception et avant l’arrêt de la contraception.
La patiente comprend les dangers et les précautions nécessaires associés à l’utilisation d’acide Valproïque et la nécessité de consulter d’urgence son médecin en cas de grossesse.
Le patient a reçu le guide du patient.
Ces affections concernent également les femmes qui ne sont actuellement pas sexuellement actives, sauf si le médecin traitant considère qu’il existe des raisons impérieuses d’indiquer qu’il n’y a pas de risque de grossesse.
Enfants de sexe féminin: Le médecin traitant doit s’assurer que les parents / soignants des enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le spécialiste une fois que l’enfant de sexe féminin utilisant de l’acide Valproïque subit une ménarche.
Le médecin traitant doit s’assurer que les parents / soignants d’enfants de sexe féminin ayant subi une ménarche reçoivent des informations complètes sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés à l’acide Valproïque in utero.
Chez les patients ayant subi une ménarche, le spécialiste prescripteur doit réévaluer chaque année la nécessité d’un traitement à l’acide valproïque et envisager d’autres options de traitement. Si l’acide Valproïque est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres mesures décrites dans Contre-indications, Précautions et Utilisation pendant la grossesse & Lactation doit être discutée. Le spécialiste doit tout mettre en œuvre pour que les fillettes bénéficient d’un traitement alternatif avant qu’elles n’atteignent leur potentiel de procréation.
La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par l’acide Valproïque.
Contraception: Les femmes en âge de procréer auxquelles on prescrit de l’acide Valproïque doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption pendant toute la durée du traitement par l’acide Valproïque. Ces patientes doivent recevoir des informations complètes sur la prévention de la grossesse et doivent être orientées vers des conseils contraceptifs si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une forme indépendante de l’utilisateur telle qu’un dispositif ou un implant intra-utérin) ou deux formes de contraception complémentaires comprenant une méthode de barrière doivent être utilisées. Les circonstances individuelles doivent être évaluées dans chaque cas, lors du choix de la méthode de contraception impliquant la patiente dans la discussion, pour garantir son engagement et son respect des mesures choisies. Même si elle souffre d’aménorrhée, elle doit suivre tous les conseils sur une contraception efficace.
Examens annuels du traitement de préférence par un spécialiste: Le médecin traitant doit examiner au moins une fois par an si l’acide valproïque est le traitement le plus approprié pour le patient.
Le médecin traitant doit s’assurer que le patient a compris et reconnu les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés à l’acide Valproïque in utero.
Planification de la grossesse: Pour l’indication épilepsie, si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement à l’acide Valproïque et envisager d’autres options de traitement. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir Utilisation pendant la grossesse & Lactation). Si le changement n’est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques d’acide valproïque pour l’enfant à naître afin de l’aider à prendre des décisions éclairées en matière de planification familiale.
Pour les indications manie et prophylaxie de la migraine, si une femme envisage de tomber enceinte, un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de la manie et de la prophylaxie de la migraine doit être consulté et le traitement par l’acide Valproïque doit être interrompu et, si nécessaire, passer à un traitement alternatif avant la conception et avant l’arrêt de la contraception.
En cas de grossesse: En cas de grossesse, la patiente doit immédiatement contacter un spécialiste / médecin pour réévaluer le traitement et envisager d’autres options.
Le pharmacien doit s’assurer que: il est conseillé aux patientes de ne pas arrêter les médicaments à base d’acide Valproïque et de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse planifiée ou suspectée.
Matériel éducatif: Afin d’aider les professionnels de la santé et les patientes à éviter l’exposition à l’acide Valproïque pendant la grossesse, le Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché a fourni du matériel éducatif comme un guide du médecin pour renforcer les avertissements et fournir des conseils concernant l’utilisation de l’acide Valproïque chez les femmes en âge de procréer et les détails du programme de prévention de la grossesse. Un guide du patient doit être fourni à toutes les femmes en âge de procréer utilisant de l’acide Valproïque.
Utilisation chez l’enfant: L’expérience avec le valproate oral a montré que les enfants de moins de deux ans courent un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux présentant les conditions susmentionnées (voir Hépatotoxicité précédemment). Lorsque l’injection d’acide valproïque est utilisée dans ce groupe de patients, elle doit être utilisée avec une extrême prudence et en tant qu’agent unique. Les avantages du traitement doivent être mis en balance avec les risques. Au-delà de l’âge de 2 ans, l’expérience de l’épilepsie a indiqué que l’incidence de l’hépatotoxicité fatale diminue considérablement chez les groupes de patients progressivement plus âgés.
Les enfants plus jeunes, en particulier ceux recevant des médicaments inducteurs enzymatiques, auront besoin de doses d’entretien plus importantes pour atteindre des concentrations ciblées d’acide valproïque total et non lié.
La variabilité de la fraction libre limite l’utilité clinique de la surveillance des concentrations sériques totales d’acide valproïque. L’interprétation des concentrations d’acide valproïque chez les enfants devrait inclure la prise en compte des facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la liaison aux protéines.
Chez les patients de plus de deux ans cliniquement suspectés d’avoir une maladie mitochondriale héréditaire, l’acide valproïque ne doit être utilisé qu’après l’échec des autres anticonvulsivants. Ce groupe de patients âgés doit être étroitement surveillé pendant le traitement par l’acide valproïque pour le développement d’une lésion hépatique aiguë avec des évaluations cliniques régulières et une surveillance des tests de la fonction hépatique.
La toxicologie de base et les manifestations pathologiques du valproate sodique chez les rats néonatals (âgés de 4 jours) et juvéniles (âgés de 14 jours) sont similaires à celles observées chez les rats jeunes adultes. Cependant, des résultats supplémentaires, y compris des altérations rénales chez les rats juvéniles et des altérations rénales et une dysplasie rétinienne chez les rats néonatals, ont été rapportés. Ces résultats se sont produits à 240 mg/kg/jour, une dose approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme en mg/m2. Ils n’ont pas été observés à 90 mg/kg, soit 40 % de la dose quotidienne maximale humaine en mg/m2.
La sécurité de l’injection de valproate de sodium n’a pas été étudiée chez les personnes de moins de deux ans.
Utilisation chez les personnes âgées: Aucun patient de plus de 65 ans n’a été inscrit à des essais cliniques prospectifs en double aveugle de manie associée à une maladie bipolaire. Dans une étude d’examen de cas portant sur 583 patients, 72 patients (12%) avaient plus de 65 ans. Un pourcentage plus élevé de patients de plus de 65 ans ont déclaré des blessures accidentelles, une infection, une douleur, une somnolence et des tremblements. L’arrêt du valproate a parfois été associé à ces deux derniers événements. Il n’est pas clair si ces événements indiquent un risque supplémentaire ou s’ils résultent d’une maladie médicale préexistante et d’une utilisation concomitante de médicaments chez ces patients.
Somnolence chez les personnes âgées: Une étude sur des patients âgés atteints de démence a révélé une somnolence liée au médicament et un arrêt de la somnolence. La dose initiale doit être réduite chez ces patients, et des réductions posologiques ou un arrêt du traitement doivent être envisagés chez les patients présentant une somnolence excessive (voir Posologie & Administration). Chez les patients âgés, la posologie doit être augmentée plus lentement et avec une surveillance régulière de l’apport hydrique et nutritionnel, de la déshydratation, de la somnolence et d’autres événements indésirables. Des réductions de dose ou l’arrêt du valproate doivent être envisagés chez les patients présentant une diminution de l’apport alimentaire ou liquidien et chez les patients présentant une somnolence excessive (voir Posologie & Administration).
Aucun problème d’innocuité unique n’a été identifié chez les 19 patients > âgés de 65 ans recevant du valproate sodique au cours des essais cliniques.