Introduction
L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) est un grave problème de santé qui touche plus de 170 millions de personnes dans le monde1–3 et peut provoquer une cirrhose du foie et un carcinome hépatocellulaire. La prévalence du VHC chez les patients hémodialysés est encore plus élevée. Les données de l’Étude sur les résultats de la dialyse et les modèles de pratique (DOPPS) montrent une très large gamme de prévalence entre les différents pays étudiés, qui dans certains pays comme l’Espagne atteint jusqu’à 8,9%.4 De plus, la survie des patients infectés diminue par rapport à ceux qui ne sont pas infectés.5-7
Au début de ce siècle, la combinaison d’interféron pégylé et de ribavirine est devenue la norme pour le traitement de l’infection par le VHC.8-10 Cependant, les effets indésirables du traitement par interféron chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC), potentialisés par le traitement à la ribavirine et leur mauvaise réponse,10 se sont avérés une limitation majeure de leur utilisation généralisée. Le développement récent d’agents antiviraux agissant directement sur la réplication virale (antiviraux à action directe) a complètement modifié le pronostic de l’infection, atteignant une réponse virale soutenue (RVS) de plus de 90% dans la population générale.11-15 L’expérience avec les AAD chez les patients hémodialysés positifs au VHC est faible et est liée à de petites séries de patients. Néanmoins, les résultats sont très prometteurs, atteignant une RVS chez la grande majorité des patients.16-20
Le but de notre étude est d’analyser la prévalence actuelle de l’infection par le VHC dans les unités d’hémodialyse de deux hôpitaux et de leurs sites affiliés, et d’évaluer la réponse au traitement avec différents régimes d’AAD.
Matériaux et méthodes
Une étude observationnelle rétrospective multicentrique, dans laquelle nous avons analysé tous les patients hémodialysés répandus appartenant à deux zones hospitalières de Madrid (Espagne). Les patients atteints d’anticorps anti-VHC ont été identifiés et ceux traités par des AAD ont été séparés de ceux qui n’avaient reçu aucun traitement spécifique. La détection des anticorps du VHC a été réalisée à l’aide d’un immunoessai par microparticules chimiluminescentes sur un autoanalyseur Architect i4000 sr (Abbott, Chicago, IL, USA).
Tous les patients traités avaient déjà subi une élastographie impulsionnelle (FibroScan), avec des résultats exprimés en kilopascals (kPa) lorsque l’ARN-VHC (réaction en chaîne par polymérase (PCR) et le génotype du VHC ont été déterminés. La charge virale, ARN-VHC (PCR), a été déterminée à l’aide d’un dosage quantitatif (Cobas Ampliprep / Cobas Taqman HCV) et exprimée en UI / mL (plage de quantification comprise entre 15 et 7×107 UI/mL). Le génotype du VHC a été déterminé avec le test GT CTLS du VHC sur le système Cobas 4800 (Roche).
Les éléments suivants ont été initialement enregistrés dans tous les cas: données personnelles, antécédents de comorbidités, durée du traitement de remplacement rénal par dialyse ou greffe et tests de laboratoire (hémoglobine, hématocrite, plaquettes, INR, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-glutamyl transférase et bilirubine). Les résultats de laboratoire post-traitement, la prise en charge de l’anémie pendant le suivi et les effets indésirables liés au traitement ont été enregistrés chez les patients traités par DaaS. Les doses d’époétine et de darbépoétine ont été enregistrées en UI/ semaine. Un facteur de conversion de 1:200 a été appliqué pour comparer la dose d’époétine (UI) avec la dose de darbepoétine (mcg) comme indiqué dans le Résumé des caractéristiques du produit du médicament, de sorte que la dose de darbepoétine exprimée en mcg a été multipliée par 200.
Les schémas thérapeutiques étaient basés sur les recommandations de l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) lorsque le patient était référé à la clinique d’hépatologie. La collecte des données a commencé en février 2015. Le schéma thérapeutique pour les patients de génotype 4 comprenait l’association paritaprévir (150 mg) / ritonavir (100 mg) et ombitasvir (25 mg) en une seule dose quotidienne (COMBO 2D), avec la ribavirine (200 mg / jour); pour les patients de génotype 1b, COMBO 2D a été associé au dasabuvir (250 mg) deux fois par jour (COMBO 3D); les patients de génotype 1a ont été traités avec le schéma thérapeutique COMBO 3D combiné avec ribavirine; un patient a été traité avec un schéma thérapeutique sofosbuvir (400 mg) et lédipasvir (90 mg) (Harvoni®); un autre avec l’association de sofosbuvir (400 mg) et de siméprévir (150 mg); et un autre avec la combinaison de siméprévir et de daclatasvir (60 mg). Un total de 15 cas ont reçu de la ribavirine à une dose de 200 mg / jour. Le traitement a été maintenu pendant 12 ou 24 semaines pour tous les régimes, selon les recommandations du service d’hépatologie, basées sur les directives de l’AASLD. Le patient a été considéré comme ayant une RVS lorsque l’ARN-VHC (PCR) était négatif 24 semaines après la fin du traitement.
Les raisons de décider du non-traitement étaient: espérance de vie courte, âge supérieur à 80 ans, ARN-VHC indétectable (PCR), génotype 3 et stabilité clinique sans modification des tests de laboratoire ni anomalies sur le FibroScan.
Analyse statistique
Les variables quantitatives sont exprimées sous forme de moyenne et d’écart-type, et comparées à l’aide du test t de Student. Les variables qualitatives sont exprimées en pourcentage et comparées à l’aide du test du Chi carré. Les différences ont été considérées comme significatives lorsque p
0,05. La version 17 de SPSS (Chicago, IL, USA) a été utilisée pour tous les calculs.Résultats
Des anticorps anti-VHC ont été analysés chez 465 patients hémodialysés de deux hôpitaux et 54 (11,6 %) se sont révélés positifs. Parmi ceux-ci, 29 (53,7%) ont été traités avec différents régimes d’AAD. Le tableau 1 montre les caractéristiques des patients traités et non traités. Seule la différence d’âge était significative entre les groupes. Dans le groupe de patients non traités, les raisons de non-traitement comprenaient une comorbidité élevée avec une espérance de vie courte dans 5 cas, un âge supérieur à 80 ans dans 4 cas, une stabilité clinique sans modification des tests de laboratoire ou des anomalies sur le FibroScan dans 5 cas, un génotype 3 dans 2 cas et une charge virale indétectable chez 9 patients (6 spontanément et 3 en raison d’un traitement antérieur par interféron et ribavirine).
La charge virale des patients avant le traitement par AAD était de 1 283 288 ± 2 165 432 UI / mL. Après le traitement, quel que soit le régime prescrit, tous les patients avaient une charge virale négative et une RVS à 24 semaines. Le tableau 2 montre les changements des valeurs de laboratoire avant et après le traitement, où une diminution significative des niveaux de GGT seul peut être observée.
Le tableau 3 montre les effets indésirables liés au traitement. L’asthénie et les crampes /douleurs musculaires étaient les plus fréquentes. Il n’y avait aucune différence entre les différents régimes. Le taux d’hémoglobine sérique n’a pas changé de manière significative (tableau 2), mais il faut tenir compte du fait que les doses d’agents stimulant l’érythropoïèse (ESA) ont augmenté, bien que les changements n’aient pas atteint une signification statistique (4894 ±4689 vs 7789 ±6721IU / semaine). La transfusion de globules rouges emballés ou l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables n’étaient en aucun cas nécessaires.
Effets indésirables liés au traitement.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g / dL, bien qu’ayant augmenté la dose moyenne d’AES (5300 ± 6864IU / semaine), alors que chez ceux qui n’avaient pas reçu de ribavirine, la dose d’AES a été augmentée d’une quantité plus faible (1750 ±3412IU / semaine), avec une légère augmentation du taux d’hémoglobine (0,16 ±1,3 g / dL).
Discussion
Notre étude montre que le traitement des patients hémodialysés positifs au VHC avec différents régimes d’AAD est sûr et efficace: une RVV a été obtenue dans tous les cas, avec peu d’effets indésirables. Très peu d’études ont été publiées à ce jour sur le traitement des patients hémodialysés, et la grande majorité correspondent à des séries avec un petit nombre de patients; nos résultats sont cohérents avec les séries décrites.17-21 Des études récentes montrent que la réponse des patients hémodialysés aux AAD est meilleure que celle obtenue chez les patients sans insuffisance rénale.22 Nos résultats confirment la nécessité de traiter tous les patients hémodialysés atteints de cette infection, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indications. Cette recommandation est particulièrement importante chez les patients en attente de greffe rénale, car l’infection par le VHC s’accompagne d’un risque accru de rejet, de protéinurie, d’infections et de développement du diabète, de glomérulopathie associée au VHC et de complications hépatiques post-greffe.23,24
Dans notre série, la prévalence de l’infection par le VHC était de 11,6%, un peu plus élevée que celle rapportée dans l’étude DOPPS V pour l’Espagne en 2015, qui était de 8,9%4; il se peut que la transmission nosocomiale diminue en raison des mesures d’isolement et de la diminution du nombre de transfusions.25
L’AASLD et l’Infectious Diseases Society of America (IDSA), 26 dans leurs directives du 24/02/2016, recommandent un traitement quotidien par l’elbasvir (50 mg) et le grazoprevir (100 mg) pendant 12 semaines chez les patients atteints d’une IRC avancée ou en dialyse avec des génotypes 1a, 1b ou 4, sur la base des résultats de l’étude C-SURFER récemment publiée.16 Cependant, aucun de ces médicaments n’a encore été approuvé en Espagne. Parmi les médicaments disponibles en Espagne, pour notre population hémodialysée, chez les patients de génotype 1b, un traitement par l’association paritaprévir (150 mg) / ritonavir (100 mg) et ombitasvir (25 mg) est recommandé en une seule dose quotidienne, avec le dasabuvir (250 mg) deux fois par jour pendant 12 semaines; en cas d’infection par le génotype 1a, qui est plus résistant aux AAD que le génotype 1b, des doses ajustées de ribavirine doivent être ajoutées ( 200mg/3 fois par semaine ou même quotidiennement). Le traitement doit être arrêté si le taux d’ hémoglobine chute de plus de 2 g/dL malgré l’ utilisation d’ AES.19 Chez les patients infectés par les génotypes 2, 3, 5 ou 6, l’interféron pégylé et des doses ajustées de ribavirine (200 mg / jour) sont recommandés.26
Il n’y a pas d’accord concernant le meilleur schéma thérapeutique d’AAD pour traiter l’infection par le VHC chez les patients hémodialysés. De nombreuses combinaisons ont été décrites, qui semblent être liées aux antiviraux approuvés dans les différents pays concernés. Les preuves suggèrent que le siméprévir, le lédipasvir, le paritaprévir / ritonavir, l’ombitasvir, le dasabuvir, l’asunaprévir et le daclatasvir sont sans danger chez les patients dialysés.22 Dans notre cas, le schéma thérapeutique le plus couramment utilisé était l’association paritaprévir / ritonavir, ombitasvir et dasabuvir, bien que d’autres schémas thérapeutiques avec différentes combinaisons d’AAD, y compris le sofosbuvir, le siméprévir, le ledipasvir et le daclatasvir, aient été utilisés dans une moindre mesure. Dans tous les cas, un SVR était la norme dans tous les cas, quelle que soit la combinaison DAA reçue.
Le sofosbuvir est le premier AAD pan-génotypique, mais n’est pas recommandé en cas d’IRC avancée (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min) en raison du risque de détérioration de la fonction rénale.17,20,27 Cet effet indésirable n’est pas pertinent chez les patients hémodialysés, car les patients sont anuriques dans la plupart des cas. Néanmoins, l’expérience avec ce médicament dans ces cas est rare et sa sécurité est en attente de confirmation. Deux de nos patients ont été traités par le sofosbuvir en association avec le lédipasvir ou le siméprévir, présentant des résultats équivalents aux schémas thérapeutiques les plus couramment utilisés ainsi qu’une bonne tolérance. Ces résultats corroborent ceux rapportés par d’autres auteurs dans de courtes séries de patients, 18, 28, 29, mais des études plus vastes sont nécessaires pour que des conclusions puissent être tirées. D’autres associations d’AAD en attente d’incorporation dans l’arsenal thérapeutique, telles que le grazoprevir/elbasvir et le daclatasvir/asunaprévir/ béclavubir, pourraient ouvrir de nouvelles options pour ces types de patients.16
Parmi les différents génotypes du VHC, les sous-types 1a et 1b sont les plus courants dans la population générale et dans notre population dialysée, suivis des génotypes 3, 2 et 4. La réponse au traitement avec les différents régimes d’AAD utilisés a été la RVS dans près de 100% des cas, chez les patients avec et sans cirrhose. En revanche, pour les génotypes 2, 3, 5 et 6, la recommandation reste le traitement traditionnel par interféron et ribavirine à des doses ajustées.26 Cependant, compte tenu de la faible tolérance à l’interféron chez les patients hémodialysés, ce qui est encore pire lorsqu’ils sont associés à la ribavirine,10,30, 31 les quelques cas de notre série avec ces génotypes restent encore non traités, dans l’attente de l’approbation de nouveaux AAD.
La ribavirine a été utilisée chez certains de nos patients avec un ajustement posologique. Il a été généralement bien toléré, bien que la diminution du taux d’hémoglobine ait été plus marquée que chez les patients non traités par ce médicament, comme décrit dans d’autres séries.32 En principe, il semble raisonnable de permettre l’association de cet agent avec les autres AAD dans les cas plus graves, ceux atteints de co-infection par le VIH, de génotype 1a et en cas de cirrhose.26 De plus, compte tenu de la tendance fréquente à l’anémie,32,33 il semble raisonnable d’augmenter la dose d’ESA à titre préventif, avant que le taux d’hémoglobine ne baisse, afin d’éviter d’éventuelles transfusions et la nécessité d’arrêter le médicament.
Tous les patients traités ont présenté une RVS au bout de 24 semaines. Bien que l’on puisse penser que cela se maintiendra sur une longue période, il serait conseillé de déterminer la charge virale tous les 3-4 mois pour commencer et chaque année par la suite jusqu’à ce qu’une plus grande expérience des résultats à long terme soit disponible.
En raison du risque de transmission nosocomiale du VHC dans les unités d’hémodialyse,34 de nombreux patients positifs au VHC sont dialysés dans des unités séparées ou avec des quarts de travail ou un isolement de surveillance. Les résultats obtenus avec les AAD suggèrent que ces mesures doivent être reconsidérées. Il semble raisonnable de suggérer, sur la base de notre expérience, que les patients atteints d’anticorps anti-VHC et d’un RVS devraient continuer à être dialysés dans l’unité générale avec des patients négatifs en anticorps anti-VHC, étant donné que les risques de les laisser avec d’autres patients non traités et des patients avec d’autres génotypes peuvent être plus importants et compliquer leur pronostic. À mesure que de plus en plus de patients positifs au VHC sont traités, les salles d’isolement pour les patients atteints du VHC peuvent avoir tendance à disparaître. Dans tous les cas, le développement d’un vaccin efficace contre le VHC devrait être l’objectif ultime.35-37
L’une des principales limites du traitement par AAD est son coût. Les données du ministère espagnol des Finances et de l’Administration publique montrent que les dépenses annuelles nettes liées à ces types de traitements hospitaliers pour 2015 ont augmenté de 25,8% en Espagne.38 Cependant, le rapport coût–bénéfice à plus long terme doit être évalué, en tenant compte des admissions, des décompensations ascitiques, des traitements complémentaires et de l’effet potentiel sur le développement de la cirrhose et de la mortalité. De plus, vraisemblablement pendant cette période, nous avons connu un stade de pointe avec le traitement de masse des patients, qui devrait être suivi d’un creux, en raison d’une diminution du nombre de patients. En tant que tel, les coûts devraient logiquement baisser.
Notre étude présente certaines limites, telles que le petit nombre de patients inclus, le suivi court et le manque d’uniformité des schémas thérapeutiques, mais elle présente les atouts d’être la première série de patients hémodialysés traités par DaaS en Espagne, et nous permet de conclure que le résultat obtenu dans le temps de suivi est excellent.
En résumé, nous pouvons conclure que l’utilisation de nouveaux AAD dans le traitement du VHC chez les patients hémodialysés apporte une grande efficacité, avec des effets secondaires minimes, et constitue une avancée majeure dans le traitement de ces patients.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant le contenu de ce manuscrit.