Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Le cetuximab se lie à l’EGFR avec une affinité environ 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes. Le cetuximab bloque la liaison des ligands EGFR endogènes, ce qui entraîne une inhibition de la fonction du récepteur. Il induit en outre l’internalisation du RFGE, ce qui peut conduire à une régulation à la baisse du RFGE. Le Cetuximab cible également les cellules effectrices immunitaires cytotoxiques vers les cellules tumorales exprimant l’EGFR (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, ADCC).

Le cetuximab ne se lie pas à d’autres récepteurs appartenant à la famille HER.

Le produit protéique du RAS proto-oncogène (sarcome de rat) est un transducteur de signal descendant central de l’EGFR. Dans les tumeurs, l’activation du SRA par l’EGFR contribue à l’augmentation de la prolifération, de la survie et de la production de facteurs pro-angiogéniques médiés par l’EGFR.

RAS est l’une des familles d’oncogènes les plus fréquemment activées dans les cancers humains. Les mutations des gènes RAS à certains points chauds sur les exons 2, 3 et 4 entraînent une activation constitutive des protéines RAS indépendamment de la signalisation EGFR.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais in vitro et in vivo, le cetuximab inhibe la prolifération et induit l’apoptose des cellules tumorales humaines qui expriment l’EGFR. Le cétuximab in vitro inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cetuximab inhibe l’expression des facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et entraîne une réduction de la néo-vascularisation tumorale et des métastases.

Immunogénicité

Le développement d’anticorps anti-chimériques humains (HACA) est un effet de classe des anticorps chimériques monoclonaux. Les données actuelles sur le développement des HACAs sont limitées. Globalement, des titres HACA mesurables ont été notés chez 3,4% des patients étudiés, avec des incidences allant de 0% à 9,6% dans les études d’indication cible. Aucune donnée concluante sur l’effet neutralisant des HACAs sur le cetuximab n’est disponible à ce jour. L’apparition de HACA n’a pas été corrélée avec l’apparition de réactions d’hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable au cetuximab.

Cancer colorectal

Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l’expression de l’EGFR dans le matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme exprimant l’EGFR, si une cellule tachée pouvait être identifiée. Environ 75% des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique dépistés pour les études cliniques présentaient une tumeur exprimant l’EGFR et étaient donc considérés comme éligibles au traitement par cetuximab. L’efficacité et l’innocuité du cetuximab n’ont pas été documentées chez les patients atteints de tumeurs où l’EGFR n’a pas été détecté.

Les données de l’étude démontrent qu’il est très peu probable que les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et de mutations activatrices du SRA bénéficient d’un traitement par le cetuximab ou une combinaison de cetuximab et de chimiothérapie et qu’en complément de FOLFOX4, un effet négatif significatif sur le temps de survie sans progression (SSP) a été montré.

Le cetuximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études complémentaires. Les 5 études randomisées ont porté sur un total de 3734 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, chez lesquels l’expression de l’EGFR était détectable et dont la performance ECOG était ≤ 2. La majorité des patients inclus avaient une performance ECOG ≤ 1. Dans toutes les études, le cetuximab a été administré comme décrit à la rubrique 4.2.

Le statut de l’exon 2 de KRAS a été reconnu comme facteur prédictif du traitement par le cetuximab dans 4 des études contrôlées randomisées (DME 62 202-013, DME 62 202-047, CA225006 et CA225025). Le statut mutationnel de KRAS était disponible pour 2072 patients. D’autres analyses post-hoc ont été effectuées pour les études EMR 62 202-013 et EMR 62 202-047, où des mutations sur des gènes RAS (NRA et KRAS) autres que l’exon KRAS 2 ont également été déterminées. Ce n’est que dans l’étude EMR 62 202-007 qu’une analyse post-hoc n’a pas été possible.

En outre, le cetuximab a été étudié en association avec une chimiothérapie dans une étude randomisée contrôlée de phase III initiée par l’investigateur (COIN, chimiothérapie continue plus cetuximab ou chimiothérapie intermittente). Dans cette étude, l’expression de l’EGFR n’était pas un critère d’inclusion. Des échantillons tumoraux d’environ 81 % des patients ont été analysés rétrospectivement pour l’expression de KRAS.

FIRE-3, une étude clinique de phase III parrainée par l’investigateur, a comparé le traitement de FOLFIRI en association avec le cetuximab ou le bevacizumab dans le traitement de première intention de patients atteints de cRCM de type sauvage à l’exon 2 de KRAS. D’autres analyses post-hoc sur des mutations sur des gènes RAS autres que l’exon KRAS 2 ont été évaluées.

Cetuximab en association avec une chimiothérapie

* DME 62 202-013: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique a comparé l’association cetuximab et irinotécan avec 5-fluorouracile/acide folinique perfusionnel (FOLFIRI) (599 patients) à la même chimiothérapie seule (599 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs sauvages de type KRAS parmi la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 63%. Pour l’évaluation du statut RAS, des mutations autres que celles de l’exon 2 du gène KRAS ont été déterminées à partir de tous les échantillons tumoraux évaluables au sein de la population sauvage de l’exon 2 de KRAS (65 %). La population mutante de RAS est composée de patients présentant des mutations connues de l’exon 2 de KRAS ainsi que des mutations de RAS identifiées en plus.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique a comparé l’association cetuximab et oxaliplatine avec 5-fluorouracile/acide folinique à perfusion continue (FOLFOX4) (169 patients) à la même chimiothérapie seule (168 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs sauvages de type KRAS parmi la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 57%. Pour l’évaluation du statut RAS, des mutations autres que celles de l’exon 2 du gène KRAS ont été déterminées à partir de tous les échantillons tumoraux évaluables au sein de la population sauvage de l’exon 2 de KRAS. La population mutante de RAS est composée de patients présentant des mutations connues de l’exon 2 de KRAS ainsi que des mutations de RAS identifiées en plus.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Il s’agissait d’une étude randomisée ouverte sur 3 bras menée chez 2445 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ou locorégional inopérable qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique et qui ont comparé l’oxaliplatine et les fluoropyrimidines (5-fluorouracile/ acide folinique perfusionnel ou capécitabine) en association avec le cetuximab au même schéma de chimiothérapie seul. Le troisième bras expérimental a utilisé un régime intermittent d’OxMdG ou de XELOX sans cetuximab. Les données pour le régime XELOX et le troisième bras expérimental ne sont pas présentées.

Des échantillons tumoraux d’environ 81 % des patients ont été analysés rétrospectivement pour l’expression de KRAS, dont 55 % étaient de type sauvage KRAS. Parmi ceux-ci, 362 patients ont reçu du cetuximab et de l’oxaliplatine plus des fluoropyrimidines (117 patients OxMdG et 245 patients XELOX) et 367 patients ont reçu de l’oxaliplatine plus des fluoropyrimidines seules (127 patients OxMdG et 240 patients XELOX). Parmi la population mutante de KRAS, 297 patients ont reçu du cetuximab et de l’oxaliplatine plus des fluoropyrimidines (101 patients OxMdG et 196 patients XELOX) et 268 patients ont reçu de l’oxaliplatine plus des fluoropyrimidines seules (78 patients OxMdG et 190 patients XELOX).

Les données d’efficacité sur le régime OxMdG générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

Il y a eu des réductions de dose et des retards significatifs de l’administration de capécitabine ou d’oxaliplatine principalement dus à une fréquence plus élevée de diarrhées dans le bras contenant du cetuximab. En outre, beaucoup moins de patients traités par cetuximab ont reçu un traitement de deuxième intention.

FIRE-3 (Association de première intention du cetuximab et du FOLFIRI) : L’étude FIRE-3 était une étude randomisée multicentrique de phase III portant sur le 5-FU, l’acide folinique et l’irinotécan (FOLFIRI) en association avec le cetuximab ou le bevacizumab chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique de type sauvage à l’exon 2 de KRAS (mCRC). Le statut RAS a été évalué dans des échantillons tumoraux de 407 patients de type sauvage à l’exon 2 de KRAS, représentant 69 % de la population totale de patients de type sauvage à l’exon 2 de KRAS (592 patients). Parmi ceux-ci, 342 patients présentaient des tumeurs de type sauvage RAS tandis que des mutations RAS ont été identifiées chez 65 patients. La population de mutants RAS comprend ces 65 patients ainsi que 113 patients atteints de tumeurs mutantes à l’exon 2 de KRAS traitées avant que l’inscription à l’étude ne soit limitée aux patients atteints de cRCM de type sauvage à l’exon 2 de KRAS.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

CI= intervalle de confiance, FOLFIRI= irinotécan plus 5-FU/FA infusé, ORR = taux de réponse objectif (patients ayant une réponse complète ou partielle), OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression

Dans la population de type sauvage KRAS du CALGB/SWOG 80405 étude (n = 1137), la supériorité du cetuximab plus chimiothérapie par rapport au bevacizumab plus chimiothérapie n’a pas été démontrée sur la base d’une analyse intermédiaire. Des analyses sur la population sauvage de type RAS sont nécessaires pour évaluer correctement ces données

•*CA225006: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant reçu un traitement initial en association avec l’oxaliplatine et la fluoropyrimidine pour une maladie métastatique a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotécan (648 patients) avec l’irinotécan seul (650 patients). Suite à la progression de la maladie, un traitement par des agents ciblant l’EGFR a été initié chez 50% des patients du bras irinotécan seul.

Dans l’ensemble de la population, quel que soit le statut KRAS, les résultats rapportés pour le cetuximab associé à l’irinotécan (648 patients) par rapport à l’irinotécan seul (650 patients) étaient les suivants: temps de survie global médian (OS) 10,71 vs 9,99 mois (HR 0,98), temps de survie sans progression médian (SSP) 4,0 vs 2,6 mois (HR 0,69) et taux de réponse objectif (ROR) 16,4% vs 4,2%.

En ce qui concerne le statut KRAS, des échantillons tumoraux n’étaient disponibles que chez 23% des patients (300 sur 1298). Parmi la population évaluée par KRAS, 64% des patients (192) présentaient des tumeurs de type sauvage KRAS et 108 patients des mutations KRAS. Sur la base de ces données et puisqu’aucun examen indépendant des données d’imagerie n’a été effectué, les résultats relatifs à l’état de mutation sont considérés comme non interprétables.

• DME 62 202-007: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique après échec du traitement à base d’irinotécan pour la maladie métastatique en tant que dernier traitement avant l’entrée dans l’étude a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

L’association du cetuximab à l’irinotécan par rapport au cetuximab seul a réduit le risque global de progression de la maladie de 46% et augmenté de manière significative le taux de réponse objective. Dans l’essai randomisé, l’amélioration du temps de survie global n’a pas atteint de signification statistique; cependant, dans le traitement de suivi, près de 50% des patients du bras cetuximab seul ont reçu une combinaison de cetuximab et d’irinotécan après la progression de la maladie, ce qui peut avoir influencé le temps de survie global.

Cetuximab en monothérapie

•CA225025: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant déjà reçu un traitement à base d’oxaliplatine, d’irinotécan et de fluoropyrimidine pour une maladie métastatique a comparé l’ajout de cetuximab en tant qu’agent unique aux meilleurs soins de soutien (CSB) (287 patients) avec les meilleurs soins de soutien (285 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs sauvages de type KRAS parmi la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 58%.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

BSC= meilleurs soins de soutien, IC= intervalle de confiance, ORR = taux de réponse objectif (patients ayant une réponse complète ou partielle), OS = temps de survie global, SSP= temps de survie sans progression

Cancer épidermoïde

La détection immunohistochimique de l’expression de l’EGFR n’a pas été réalisée car plus de 90 % des patients atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l’EGFR.

Cetuximab en association avec la radiothérapie pour une maladie localement avancée

• DME 62 202-006:Cette étude randomisée a comparé l’association du cetuximab et de la radiothérapie (211 patients) avec la radiothérapie seule (213 patients) chez des patients atteints d’un cancer épidermoïde localement avancé de la tête et du cou. Le cetuximab a commencé une semaine avant la radiothérapie et a été administré aux doses décrites à la rubrique 4.2 jusqu’à la fin de la période de radiothérapie.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

CI= intervalle de confiance, OS = temps de survie global, un ‘+’ indique que la limite supérieure n’a pas été atteinte à la limite

Les patients présentant un bon pronostic, comme indiqué par le stade tumoral, l’état de performance de Karnofsky (KPS) et l’âge, ont eu un bénéfice plus prononcé, lorsque le cetuximab a été ajouté à la radiothérapie. Aucun bénéfice clinique n’a pu être démontré chez les patients présentant une SPK ≤ 80 âgés de 65 ans ou plus.

Jusqu’à présent, l’utilisation du cetuximab en association avec la chimio-radiothérapie n’a pas été suffisamment étudiée. Ainsi, un rapport bénéfice-risque pour cette combinaison n’a pas encore été établi.

Cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de platine dans une maladie récurrente et/ou métastatique

• DME 62 202-002:Cette étude randomisée menée chez des patients atteints d’un cancer épidermoïde récurrent et/ou métastatique de la tête et du cou qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette maladie a comparé l’association du cetuximab et du cisplatine ou du carboplatine plus 5-fluorouracile infusé (222 patients) à la même chimiothérapie seule (220 patients). Le traitement dans le bras cetuximab a consisté en jusqu’à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine en association avec le cetuximab suivis du cetuximab comme traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

CI= intervalle de confiance, CTX= platine –

Les patients présentant un bon pronostic selon le stade tumoral, l’état de performance de Karnofsky (KPS) et l’âge ont présenté un bénéfice plus prononcé lorsque le cetuximab a été ajouté à une chimiothérapie à base de platine. Contrairement au temps de survie sans progression, aucun bénéfice sur le temps de survie global n’a pu être démontré chez les patients présentant un KPS ≤ 80 âgés de 65 ans ou plus.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec le cetuximab dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans les indications adénocarcinome du côlon et du rectum et carcinome épithélial oropharyngé, laryngé ou nasal (à l’exclusion du carcinome nasopharyngé ou du lymphoépithéliome, voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).